肿瘤学课件：原发性肝癌

1、原原 发发 性性 肝肝 癌癌 Primary Liver Cancer Cancer KingLion King 原发性肝癌原发性肝癌 l流行病学流行病学 l病因学病因学 l临床表现临床表现 l诊断诊断 l病理学病理学 l转移途径和特点转移途径和特点 l治疗治疗 全球第全球第5位肿瘤位肿瘤 626,000 新发病例新发病例/ 2002年年 发病率逐年上升发病率逐年上升 CA Cancer J Clin 2005 “热点热点” 150 /100 000 美国美国, 澳大利亚澳大利亚 : 2 / 100 000 肝癌的流行病学肝癌的流行病学 肝癌的流行病学肝癌的流行病学 肝癌的流行病学肝癌的流行病

2、学 l每年每年306,000 新发病例新发病例 l每年每年300,000人人 死于肝癌死于肝癌 全国癌症死亡全国癌症死亡第第 2 位位 广东省癌症死亡广东省癌症死亡第第 1 位位 流行病学特点流行病学特点 1、明显的地区性分布、明显的地区性分布 肝癌高发区肝癌高发区（发病率高于（发病率高于20/10万）东南亚、非洲东南部万）东南亚、非洲东南部 中发区中发区（520/10万）南欧意大利、希腊万）南欧意大利、希腊 低发区低发区（小于（小于5/10万）英国、美国万）英国、美国 我国多见于东南沿海地区我国多见于东南沿海地区 上海、江苏、福建、广东和广西上海、江苏、福建、广东和广西 2、年龄性别分布、年

3、龄性别分布 l年龄：年龄： 高发区多发于青壮年高发区多发于青壮年 低发区多见于中老年人低发区多见于中老年人 l 性别：性别： 高发区男性多于女性高发区男性多于女性 67 : 1 低发区男女比例则为低发区男女比例则为 12 : 1 流行病学特点流行病学特点 肝癌的病因学肝癌的病因学 l 多阶段多阶段 l 多因素多因素 l 多步骤多步骤 病因学病因学 1、肝炎病毒、肝炎病毒 我国我国 乙型肝炎病毒（乙型肝炎病毒（HBV） HBsAg阳性率阳性率 全国全国 87.4 我院我院 90 HBV携带者携带者 患肝癌的危险性患肝癌的危险性 100倍倍 于正常人群于正常人群 80% HCC发病与肝炎病毒感染有

4、关发病与肝炎病毒感染有关 HBV=Hepatitis B virus. HCV=Hepatitis C virus. 1. Anzola M. J Viral Hepat. 2004;11:383-393. 2. Wang XW et al. Toxicology. 2002;181-182:43-47. 3. Pons-Renedo F, Llovet JM. Med Gen Med. 2003;5:11. 慢性肝损伤慢性肝损伤 肝硬化肝硬化 HCC 基因改变基因改变 10% 20% HBV感染患感染患 者在大约者在大约1530年内发展年内发展 为为HCC HBV HCV感染是欧美及日本的感

5、染是欧美及日本的 主要致肝硬化因素主要致肝硬化因素 HCV 肝炎肝炎 肝硬化肝硬化 肝癌肝癌 病因学病因学 2、黄曲霉毒素（、黄曲霉毒素（Aflatoxins，AFT） 与与HBV有协同致癌作用有协同致癌作用 3、饮用水污染、饮用水污染 藻类毒素藻类毒素 4、其它、其它 营养不良、农药、肝吸虫、微量元素缺乏、嗜酒等营养不良、农药、肝吸虫、微量元素缺乏、嗜酒等 多因素的协同作用多因素的协同作用 慢性肝损伤慢性肝损伤 肝硬化肝硬化 环境毒素环境毒素 （黄曲霉素）（黄曲霉素） 代谢改变代谢改变 生长因子生长因子 活化活化 HBV 肝细胞再生肝细胞再生 HCC 基因改变基因改变 HCV 癌前增生癌前增

6、生 1. Anzola M. J Viral Hepat. 2004;11:383-393. 2. Thorgeirsson S, Grisham JW. Nat Genet. 2002;31:339-346. 3. Feitelson MA et al. Surg Clin N Am. 2004;84:339-354. 4. Fong Y et al. In: Cancer: Principles 2001:1162-1203. 病因学病因学 5、肝癌的家族聚集性、肝癌的家族聚集性 典型病例典型病例 黄*，女，肝炎史20年，30岁患肝癌，伴严重肝硬化 父：父：70岁死于肝硬化岁死于肝硬化 母

7、亲母亲 姑：乙肝姑：乙肝 弟：弟：26岁死于岁死于肝癌 四舅：四舅：70岁死于岁死于肝癌 二舅：二舅：43岁死于岁死于肝癌肝癌 大舅：大舅：43岁死于岁死于肝癌 儿子：乙肝儿子：乙肝 儿子：儿子：42岁死于岁死于肝癌 叔：叔：42岁死于岁死于肝癌 肝癌的高危人群肝癌的高危人群 l肝癌高发区的自然人群肝癌高发区的自然人群 l有肝炎病史或有肝炎病史或HBsAg()者者 l有肝癌家族史者有肝癌家族史者 l原发性肝癌切除术后患者原发性肝癌切除术后患者 刘刘，男，男，38岁，体检发岁，体检发 现乙肝小三阳现乙肝小三阳8年，祖父死于肝年，祖父死于肝 癌，您的建议？癌，您的建议？ 5年生存率年生存率 50%

8、 l早期肝癌早期肝癌（亚临床期肝癌）（亚临床期肝癌） 没有出现明显症状和体征的肝癌。没有出现明显症状和体征的肝癌。 肝癌的临床表现肝癌的临床表现 临床期肝癌临床期肝癌 上腹部不适、疼痛上腹部不适、疼痛 腹部胀满，食欲减退腹部胀满，食欲减退 乏力，消瘦发热乏力，消瘦发热 腹部肿块腹部肿块 黄疸，腹水黄疸，腹水 其它其它 5年生存率年生存率 15% 肝癌的诊断肝癌的诊断 l病史病史 肝炎病史肝炎病史 肝癌家族史肝癌家族史 l症状体征症状体征 l辅助检查辅助检查 血清学血清学 影像学影像学 病理学病理学 血清学诊断血清学诊断 l 甲胎蛋白甲胎蛋白 （alpha feto-protein，AFP） 特

9、异性最强的肿瘤标记物特异性最强的肿瘤标记物 手术手术 CT发现病灶发现病灶 单位体检单位体检 肝动脉造影肝动脉造影 射频治疗射频治疗 随访随访 普查普查 诊断诊断 评价疗效评价疗效 监测监测 血清学诊断血清学诊断 l 肝炎抗原抗体系统肝炎抗原抗体系统 90以上以上的肝癌患者伴有肝炎、肝硬化等肝病背景。的肝癌患者伴有肝炎、肝硬化等肝病背景。 乙肝两对半乙肝两对半 乙肝乙肝“大三阳大三阳” 乙肝乙肝“小三阳小三阳” HBsAg 抗抗HBs HBeAg 抗抗HBe 抗抗HBc 血清学诊断血清学诊断 l其它血清学检查其它血清学检查 特异性不强特异性不强 肝癌的影像学诊肝癌的影像学诊 超声显象超声显象

10、肝内有无占位性病变？肝内有无占位性病变？ 肿瘤与肝内血管的关系肿瘤与肝内血管的关系 新：新： 术中术中B超超确定深部肿瘤的位置及周围管道关系确定深部肿瘤的位置及周围管道关系 超声造影超声造影鉴别肿瘤的性质鉴别肿瘤的性质 肝癌的影像学诊断肝癌的影像学诊断 电子计算机断层扫描（电子计算机断层扫描（CT） 分辨率高分辨率高 定性诊断定性诊断 定位准确定位准确 肝癌的影像学诊断肝癌的影像学诊断 磁共振成像（磁共振成像（MRI） 肝癌的影像学诊断肝癌的影像学诊断 肝动脉造影肝动脉造影 诊断率高，可发现诊断率高，可发现1cm的病灶的病灶 肝癌的影像学诊断肝癌的影像学诊断 正电子发射断层扫描正电子发射断层扫

11、描 (Positron Emission Tomography，PET）与CTPET 肝癌的影像学诊断肝癌的影像学诊断 超声超声 普及、价廉、无创普及、价廉、无创 盲区、人为因素影响盲区、人为因素影响 CT 图像清晰稳定、结构清楚图像清晰稳定、结构清楚 射线、造影剂射线、造影剂 MRI 鉴别血管瘤、显示管道鉴别血管瘤、显示管道 有伪影、欠稳定有伪影、欠稳定 肝动脉造影肝动脉造影 精确、早期发现精确、早期发现 侵入性、射线侵入性、射线 PET 探查全身情况（远处转移）探查全身情况（远处转移） 昂贵、假阴性昂贵、假阴性/假阳性假阳性 诊断原则诊断原则 l定性诊断：定性诊断：判断是不是肝癌判断是不是

12、肝癌 l定位诊断：定位诊断：肿瘤的位置，指导治疗方案的选择肿瘤的位置，指导治疗方案的选择 l循序检查：循序检查：无创性检查无创性检查 创伤性检查创伤性检查 随访随访 手术探查手术探查 早期诊断早期诊断 早期诊断早期诊断 l高危人群的监测高危人群的监测 每每3 - 6个月复查个月复查AFP、B超超 l健康体检健康体检 l人群普查人群普查 肝癌的临床诊断标准肝癌的临床诊断标准 lAFP400g/L，能触及肝脏肿块或影像学检查符合肝癌特征；，能触及肝脏肿块或影像学检查符合肝癌特征； lAFP400g/L，并有两种影像学检查符合肝癌特征；，并有两种影像学检查符合肝癌特征； l有肝癌临床表现及肯定的肝外

13、转移灶，并排除转移性肝癌者。有肝癌临床表现及肯定的肝外转移灶，并排除转移性肝癌者。 肝癌的鉴别诊断 lAFP阳性：阳性：妊娠、生殖腺胚胎性肿瘤、胃癌、胰腺癌、妊娠、生殖腺胚胎性肿瘤、胃癌、胰腺癌、 肝炎、肝硬化等肝炎、肝硬化等 lAFP阴性：阴性：肝血管瘤、肝转移瘤、肝脓肿、肝包虫病、肝血管瘤、肝转移瘤、肝脓肿、肝包虫病、 肝囊肿、肝腺瘤、局灶性结节增生等肝囊肿、肝腺瘤、局灶性结节增生等 肝血管瘤肝血管瘤 肝转移瘤 肝局灶性结节性增生肝局灶性结节性增生 （Focal Nodular Hyperplasia, FNH ） 肝癌的病理学肝癌的病理学 l大体分型：大体分型：巨块型（块状型）巨块型（块

14、状型） 结节型结节型 弥漫型弥漫型 直径在厘米直径在厘米 以上的单个肿瘤或以上的单个肿瘤或 多个癌结节融合而多个癌结节融合而 成的块状肿瘤成的块状肿瘤。 块状型块状型 单个癌结节单个癌结节 的直径在的直径在- 厘米，或直径厘米，或直径 在在厘米以下厘米以下 的多个大小不的多个大小不 等的癌结节。等的癌结节。 结节结节型型 癌结节较癌结节较 小，弥漫分小，弥漫分 布，边界不布，边界不 清清 弥漫弥漫型型 原发性肝癌的组织学类型原发性肝癌的组织学类型 l肝细胞癌肝细胞癌 Hepatocellular Carcinoma HCC l胆管细胞癌胆管细胞癌 Cholangiocellular Carci

15、noma CCC l混合细胞癌混合细胞癌 CCC HCC CCC 肝癌的转移途径肝癌的转移途径 l肝内转移：肝内转移：卫星灶、侵犯门静脉卫星灶、侵犯门静脉 l远处转移：远处转移：以肺转移多见以肺转移多见 l淋巴转移：淋巴转移：胆管细胞癌多见胆管细胞癌多见 l直接侵犯：直接侵犯：膈肌、胃、结肠等膈肌、胃、结肠等 l种植：种植：肝癌破裂出血者多见肝癌破裂出血者多见 门静脉癌栓门静脉癌栓 卫星灶卫星灶 肝肝 内内 转转 移移 多多 发发 肺肺 转转 移移 淋淋 巴巴 结结 转转 移移 腹腹 膜膜 种种 植植 转移特点转移特点 l早期易出现转移早期易出现转移 l以肝内转移多见以肝内转移多见 l淋巴转移

16、较少见淋巴转移较少见 肝癌的治疗肝癌的治疗 l外科手术外科手术 l介入治疗介入治疗 l局部治疗局部治疗 l放射治疗放射治疗 l化学治疗化学治疗 l生物治疗生物治疗 l中医中药中医中药 l靶向治疗靶向治疗 new 外科手术外科手术 l肝切除肝切除 l肝移植肝移植 手术切口与暴露手术切口与暴露 解剖性肝切除解剖性肝切除 右半肝切除右半肝切除 解剖性肝切除解剖性肝切除 左半肝切除左半肝切除 非解剖性肝切除非解剖性肝切除 影像学重建肝体积测定及虚拟肝切除影像学重建肝体积测定及虚拟肝切除 a:3维CT影像重建显示虚拟手术切面（肿瘤位于左外叶） b:分别计算切除前肝脏体积（PLV）及残肝体积（RLV） 3

17、 3维维CTCT模拟系统模拟系统 指导下的肝指导下的肝 段肝癌切除段肝癌切除 A: A: 常规常规CTCT动脉期动脉期 B B：3D CT3D CT重建的肝内管重建的肝内管 道，紫色为供应肿道，紫色为供应肿 瘤的门静脉分支瘤的门静脉分支 C C：拟切除的肝：拟切除的肝段段 （橙色）（橙色） D D：拟达到的手术切缘：拟达到的手术切缘 （绿色短线）（绿色短线） E E：实际达到的手术切：实际达到的手术切 缘（绿色短线）缘（绿色短线） F F：白色箭头为供应肿：白色箭头为供应肿 瘤的门静脉分支残瘤的门静脉分支残 端端 原位肝移植原位肝移植 介入治疗介入治疗 Transcatheter hepati

18、c Arterial ChemoEmbolization TACE l大多数不可手术肝癌患者的姑息性治疗选择大多数不可手术肝癌患者的姑息性治疗选择 原理：原理： 正常肝脏的血供，入肝血液正常肝脏的血供，入肝血液20202525 来自肝动脉，来自肝动脉，75758080来自门静脉；来自门静脉； 正常肝的肝动脉和门静脉氧之比为正常肝的肝动脉和门静脉氧之比为5050 ：5050，肝硬化时变为肝硬化时变为7575：2525； 肝癌的血液绝大部分由靠肝动脉供给，肝癌的血液绝大部分由靠肝动脉供给， 仅边缘的血液来自门静脉。仅边缘的血液来自门静脉。 研究表明，在肝癌发生发展过程中，病灶的血供经历由门静研究表

19、明，在肝癌发生发展过程中，病灶的血供经历由门静 脉脉肝动脉肝动脉异常肝动脉的变化。异常肝动脉的变化。 Matsui O, et al. Abdom Imaging. 2011 Jun;36(3):264-72. 相应的，相应的，病灶血液回流经历由肝静脉病灶血液回流经历由肝静脉肝血窦肝血窦门静脉的变门静脉的变 化，使得不同性质的病灶表现出不同的影像学特点化，使得不同性质的病灶表现出不同的影像学特点。 TACE治疗肝癌技术基础治疗肝癌技术基础-DSA（数字减（数字减 影血管造影）影血管造影） l利用计算机数字成像，将利用计算机数字成像，将 造影前后的图像相应部分造影前后的图像相应部分 的灰度相减，

20、处理后的图的灰度相减，处理后的图 像只剩下造影的血管，其像只剩下造影的血管，其 余组织（骨骼、肌肉等）余组织（骨骼、肌肉等） 的影像将被全部消除的影像将被全部消除 活体内所见活体内所见 DSA所见所见 TACE治疗肝癌技术基础治疗肝癌技术基础-动脉插管动脉插管 l动脉切开插管动脉切开插管 优点：直视下置管，优点：直视下置管， 成功率高成功率高 缺点：有创，部分深在的动脉缺点：有创，部分深在的动脉 难以显露难以显露 1953年，瑞典放射学家年，瑞典放射学家 Seldinger SI (1921-1999)开开 创经皮穿刺股动脉插管进行创经皮穿刺股动脉插管进行 血管造影血管造影 Catheter

21、replacement of the needle in percutaneous arteriography; a new technique. Acta radiol. 1953 May;39(5):368-76. Seldinger Technique 栓塞剂：栓塞剂：碘化油碘化油、明胶海绵、药物微球、或不、明胶海绵、药物微球、或不 锈钢圈等锈钢圈等 化疗药物：阿霉素类、铂类、氟脲嘧啶、丝裂化疗药物：阿霉素类、铂类、氟脲嘧啶、丝裂 霉素等霉素等 最常用是碘化油最常用是碘化油（LipiodolLipiodol）与化疗药配成混与化疗药配成混 悬液，利用悬液，利用LipiodolLipiodo

22、l对肿瘤的亲和作用，作为对肿瘤的亲和作用，作为 化疗药物的载体，将化疗药物导入癌组织内，化疗药物的载体，将化疗药物导入癌组织内， 发挥持久的栓塞化疗作用发挥持久的栓塞化疗作用 碘化油碘化油 Lipiodol l 含碘含碘4050%的植物油，具粘稠性，对肿瘤有的植物油，具粘稠性，对肿瘤有 特殊亲和力，可栓塞肿瘤末梢小动脉和毛细特殊亲和力，可栓塞肿瘤末梢小动脉和毛细 血管，正常肝组织血管，正常肝组织12周排空，在肿瘤组织内周排空，在肿瘤组织内 可长期存留，持久发挥栓塞作用。可长期存留，持久发挥栓塞作用。 明胶海绵明胶海绵 Gelfoam l白色或微黄色、质轻软而多孔的海绵状物，吸水后体积白色或微黄

23、色、质轻软而多孔的海绵状物，吸水后体积 迅速膨胀迅速膨胀 ，栓塞作用强大而完全，主要栓塞肝癌近端供，栓塞作用强大而完全，主要栓塞肝癌近端供 血动脉，常用于血动脉，常用于TACE的明胶海绵直径约的明胶海绵直径约5001000um， 但风险大于碘化油，使用时必须严密监视流向，避免异但风险大于碘化油，使用时必须严密监视流向，避免异 位栓塞位栓塞。 TACE治疗前治疗前 TACE治疗中治疗中 TACE治疗后治疗后 残存肿瘤残存肿瘤 TACE治疗后二期切除治疗后二期切除 局部治疗局部治疗 l不宜手术的小肝癌首选不宜手术的小肝癌首选 治疗效果可达到与手术相似治疗效果可达到与手术相似 l肝转移癌的姑息治疗肝

24、转移癌的姑息治疗 方法：方法：瘤内药物注射术、瘤内药物注射术、射频消融射频消融、微波、微波、 冷冻冷冻(氩氦刀氩氦刀)、激光、高聚焦超声等、激光、高聚焦超声等 影像学介导：影像学介导：B超、超、DSA、CT、MRI 药物：药物：无水酒精无水酒精、碘油、碘油、1550冰醋酸、热盐水冰醋酸、热盐水 无水酒精无水酒精 碘油碘油 5 ： 1 瘤内无水酒精注射术瘤内无水酒精注射术 射频消融射频消融 RFA RadioFrenqucy Ablation 射频设备射频设备 射频治疗前射频治疗前 射频治疗中射频治疗中 射频治疗后射频治疗后 放射治疗放射治疗 近年发展很快，出现了调强、适形，近年发展很快，出现了

25、调强、适形， CT立体定位立体定位 等新方法，但难以解决肝脏受呼吸的影响上下移动以等新方法，但难以解决肝脏受呼吸的影响上下移动以 及肝癌细胞敏感性等问题。及肝癌细胞敏感性等问题。 化学治疗化学治疗 现有方案有效率仅现有方案有效率仅20%20%左右左右 l全身化疗全身化疗 l肝动脉插管化疗肝动脉插管化疗 l门静脉化疗门静脉化疗 l腹腔化疗腹腔化疗 生物免疫治疗生物免疫治疗 探索阶段 l干扰素（干扰素（IFN） l白细胞介素（白细胞介素（IL-2） l肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（TNF） lLAK和肿瘤浸润性淋巴细胞（和肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL） l细胞因子诱导杀伤细胞（细胞因子诱导杀伤细胞（C

26、IK） lP53基因基因 中医中药治疗中医中药治疗 l手术、介入、化疗后的辅助治疗手术、介入、化疗后的辅助治疗 l提高生活质量提高生活质量 护肝、支持与对症治疗护肝、支持与对症治疗 靶向治疗靶向治疗新的策略和希望 复杂的分子发病机理提示肝细胞癌的多个潜复杂的分子发病机理提示肝细胞癌的多个潜 在治疗靶点在治疗靶点: Raf/MEK/ERK路径的组成成分路径的组成成分 EGF/EGF 受体（受体（EGFR） VEGF/VEGF受体受体 PDGF受体受体 多种细胞信号路径同多种细胞信号路径同HCC的发生相关的发生相关 受体受体 细胞膜细胞膜 Wnt 受体受体 存活存活 转录转录/翻译翻译 HBx乙肝

27、病毒蛋白乙肝病毒蛋白X 肝癌的靶向治疗药物肝癌的靶向治疗药物 总生存（总生存（OS） 索拉非尼索拉非尼 中位生存中位生存: 6.5 月月 (95% CI: 5.6-7.6) 安慰剂安慰剂 中位生存中位生存: 4.2 月月 (95% CI: 3.7-5.5) 风险风险比比 (S/P): 0.68 95% CI: 0.50-0.93 P=0.014 0.25 0.50 0.75 1.00 0 0 月月 248101214162022 150134103785332211513410 766241262315954100 Sorafenib Patients at Risk Placebo 618 Adapted from Cheng A et al. Presented at ASCO Annual M