Ghrelin与生殖

1、文档收集于互联网，已重新整理排版.word版本可编借，有帮助欢迎下载支持. Ghrel in与生殖 【摘要】Ghrelin对生殖激素(黄体生成素、泌乳素)具有一定的 调节作用。Ghrelin及其受体系统广泛存在于生殖系统及其肿瘤中, 提示Ghrelin可能对生殖系统具有重要的调节作用。本文就近年 Ghrelin在鼠、灵长类、人类性腺及其肿瘤的表达和调节作用方而作 一综述。 【关键词】Ghrelin生殖 卵巢多囊卵巢综合征 睾丸 Ghrelin是新近发现的一种含有28个氨基酸残基的多肽，是 生长激素促分泌素受体(Growth hormone secretagogue receptor, GHS_

2、R)的天然配体,具有一系列内分泌和非内分泌功能。参与GH分泌、 食物摄取和能量平衡的调节。研究显示能量稳态与生育力、生殖功能 有关，Ghrelin调节生殖功能的研究逐渐引起关注。 1 Ghrelin对生殖内分泌的调节 Vulliemoz等1在卵巢切除无雌激素替代治疗的恒河猴身 上连续5h注射Ghrelin,使循环中Ghrelin水平逐渐达到基础值的2. 9 倍后显示：Ghrelin显著降低了黄体生成素(Luteinizing hormone, LH)释放的脉冲频率，但不影响其脉冲幅度，对瘦素、促卵泡激素 (Follicle stimulating hormone, FSH)水平也无影响。Mar

3、tini 等2 给青春期和成熟的雄性大鼠反复多次注射Ghrelin,可持续抑制LH分 泌，并推迟青春期出现，表明高水平Ghrelin可抑制生殖腺轴的激活。 体外实验也证实Ghrelin可显著抑制LH对促性腺激素释放激素 (Gonadotropin_re 1 easing hormone, GnRH)的反应性，并增强 FSH 对 GnRH的反应性。另外，人体内实验也证实Ghrelin可延迟LH的释放 并降低其脉冲幅度3。Ghrelin促进摄食作用是由下丘脑弓状核神 经肽 Y(Neuropeptide Y, NPY)、刺鼠相关肽(Agouti_related peptide, AGRP)神经元介导

4、的，外周Ghrelin如何影响中枢GnRH神经元尚不清 楚。限制食物摄入能抑制人类和其它物种LH脉冲式释放，同时AGRP 和XPY的表达显著上调；给卵巢切除的恒河猴第三脑室注射AGRP或 XPY均可抑制LH的脉冲式释放4,表明Ghrelin抑制LH释放可能 是通过AGRP和XPY途径介导的。 由同一基因产生的第二种GHS_R内源性配基去辛酰化 Ghrelin(Un_acylated ghrelin, UAG)曾被认为在组织中含量少，无 生物活性或在糖等代谢中UAG对Ghrelin效应起拮抗作用5oMartini 等研究发现用UAG完全模拟Ghrelin抑制青春期前大鼠LH分泌和推迟 青春期；持

5、续抑制成熟雄性大鼠的LH分泌；并且对清醒大鼠快速联合 注射辛酰化Ghrelin和UAG,与分别单次注射结果比较，显示UAG对 Ghrelin抑制LH释放作用无明显拮抗作用。另有研究却显示转基因小 鼠过度表达的UAG未能改变体内LH和FSH水平6。UAG对Ghrelin 调节LH释放的趋同作用可能是独立于GHS_Rla (Ghrelin的受体形式之 一)的途径。 Ghrelin促进人体泌乳素(Prolactin, PRL)的分泌作用较弱 7。Tena_Sempere等8给大鼠腹腔或脑室注射Ghrelin则抑制 PRL分泌，且无性别差异；Ghrelin还抑制患有高泌乳素血症雌性大鼠 的PRL分泌;

6、而体外实验显示下丘脑注射Ghrelin不能抑制PRL分泌, 表明Ghrelin抑制PRL分泌可能是通过垂体外途径、独立于其它影响 PRL分泌的因子（如5_疑色胺、氧化亚氮、多巴胺系统等）的介导。 2 Ghrelin在卵巢组织中的作用 大鼠的整个性周期中，卵巢（主要是黄体）持续表达Ghrelin, 其表达水平呈动态变化：动情前期、晚孕期水平最低，动情间期（黄体 期）、早孕期水平最高。周期性的表达模式恰好与黄体功能相称，提示 Ghrelin的表达与黄体功能密切相关。给了绒毛膜促性腺激素或GnRH 拮抗剂诱导排卵时，卵巢Ghrelin的表达受抑制；同时卵巢表达的 Ghrelin具有组织特异性，因为在

7、整个性周期内，血液中Ghrelin水平 无明显变化9。 人卵巢有Ghrelin及GHS_Rla表达，并有明确的细胞定位。 Ghrelin主要在卵巢间质细胞、成熟黄体表达，而各阶段卵泡、新形 成和退化的黄体不表达。人卵巢组织广泛表达GHS.Rla,整个卵巢表 面上皮、输卵管上皮纤毛细胞和来源于表面上皮的包涵囊肿可见 GHS_Rla均匀的表达；且GHS.Rla的表达与滤泡的发育相平行；而其 它体腔上皮来源细胞，如子宫内膜和子宫颈内膜无GHS_Rla表达10。 只有与输卵管上皮组织相似的良性浆液性瘤和高分化浆液性囊腺癌有 GHS.Rla表达。其余新生物如粘液性囊腺瘤、囊腺癌、子宫内膜肿瘤、 透明细胞

8、癌、卵巢纤维上皮瘤未见表达。大部分卵巢肿瘤来源于卵巢 表而上皮。卵巢表面上皮组织及其相关肿瘤可能是全身性或局部 Ghrelin潜在的靶器11。 Ghrelin及GHS_Rla在人卵巢的表达，可能与多囊卵巢综合 征(Polycystic ovary syndrome, PCOS)病理生理有关12。胰岛素 敏感的PCOS患者Ghrelin水平与健康对照组无统计学意义;而胰岛素 抵抗的PCOS患者Ghrelin水平则明显低于健康对照组;胰岛素抵抗的 PCOS患者用二甲双呱治疗后，Ghrelin水平显著增高；Ghrelin水平 与胰岛素敏感性成正相关13。另有研究显示，PCOS患者Ghrelin 水平

9、与正常人相似或升高，与体重指数呈负相关14。有研究表明 PCOS患者血浆Ghrelin水平与雄烯二酮呈显著负相关，与其它雄激素 无明显相关性；用抗雄激素(弗他米特)治疗后，Ghrelin水平明显增 高，雄激素是血浆Ghrelin水平的独立调节因子，Ghrelin和类固醇 的合成和分泌相互作用15。也有研究显示Ghrelin水平与雄激素过 多无相关性13。 3 Ghrelin在睾丸组织中的作用 Tena_Sempere等16报道大鼠出生后的整个发育阶段，睾 丸均有Ghrelin基因表达，婴儿和青春期前Ghrelin的mRXA呈低水平 表达，成熟期在Leydig细胞(睾丸间质细胞为睾丸类固醇生成细

10、胞) 呈选择性高表达。注射细胞毒素(Ethylene dimethane sulfonate,EDS) 复合物选择性去除成熟的Leydig细胞后，睾丸组织中未检测到 Ghrelin mRXA；而Leydig细胞再生后，又可检测到Ghrelin mRXA, Leydig细胞可能是大鼠睾丸Ghrelin的原始来源。 在垂体摘除时间较长的大鼠模型中发现：睾丸Ghrelin mRXA 和蛋白表达显著减少；而用人绒毛膜促性腺素替代治疗后，可部分恢 复睾丸GhrelinmRNA和蛋口表达。给正常大鼠快速注射人绒毛膜促性 腺素，睾丸GhrelinmRNA迅速升高，4h达到最高峰；而快速注入FSH 不能模拟这

11、种Ghrelin mRNA的急性表达反应17。而且绒毛膜促性 腺激素受体在睾丸Leydig细胞呈选择性表达，LH是调节Leydig细胞 分化的主要内分泌因子。Ghrelin选择性定位于大鼠分化成熟的 Leydig细胞，并受垂体激素LH的调节，这种特异性表达可能与青春 期睾丸的生物学功能相适应。Ghrelin在睾丸的表达是由LH直接调节 还是由其诱导的局部因子调节尚需进一步研究。 在大鼠岀生后睾丸整个发育过程GHS_R表达与Ghrelin类似, 随发育阶段不同表达水平波动，成熟期高表达；然而，采用EDS选择 性破坏Leydig细胞后，GHS_R的mRNA仍持续表达，表明GHS_R主要 细胞来源不

12、是Leydig细胞16。另有研究显示，GHS_Rla散在分布 在青春期后大鼠睾丸，具有生精作用的Sertoli细胞和Leydig细胞呈 高表达，并具有阶段特异性和激素调节的特点。体内、外实验均证实: FSH和Ghrelin均增加大鼠睾丸组织GHS_R和特异的GHS_RlamRXA的 表达18。GHS_R基因的精确表达可能是调节Ghrelin在大鼠睾丸组 织生物作用的关键因子。 人类睾丸也检测到Ghrelin和GHS_Rla的mRXA 19oGhrelin 主要在Leydig细胞表达，Sertoli细胞呈少量表达，但精子发生的各 个阶段均未检测到Ghrelin；而睾丸细胞广泛表达GHS_Rla受

13、体，且 生殖细胞也可检测到。有研究显示低分化的Leydig细胞瘤、精原细胞 瘤、胚胎性癌无Ghrelin表达，有GHS_Rla低水平表达。高分化的 Leydig细胞瘤、曲细精管发育不全时Sertoli细胞同时表达Ghrelin 和 GHS_Rlao Ghrelin抑制睾酮释放的机制尚未明确。体外实验表明 Ghrelin可抑制人绒毛膜促性腺素以及环磷腺社诱导的睾酮分泌。人 绒毛膜促性腺素诱导的睾酮分泌中，Ghrelin的抑制作用可能与其抑 制睾酮合成相关酶(如StAR蛋白、P450、HSD、17 3 _HSD III)的表达有 关，并呈剂量依赖性16。另有报道，Ghrelin注射在大鼠睾丸内可

14、显著减少分化中和未成熟Leydig细胞的增殖活性，这种反应伴随干细 胞因子的mRNA水平降低20。 人类与大鼠睾丸中Ghrelin及其功能性受体表达、细胞分布 相似，提示Ghrelin可直接调控哺乳动物睾丸的生物学功能。 4结语 Ghrelin参与生殖内分泌调节，与黄体功能关系密切，可直 接调控哺乳动物睾丸的生物学功能；Ghrelin在PCOS、睾丸肿瘤的发 病中扮演一定角色，卵巢表面上皮组织及其相关肿瘤可能是其全身性 或局部潜在的靶器。对Ghrelin在生殖系统作用的认识，为人类生殖 生理研究和生殖肿瘤防治提供了新的方向。 【参考文献】 1 Vulliemoz NR, Xiao E, Xia

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