抗肿瘤药物的靶向制剂进展

1、抗肿瘤药物的靶向制剂进展 脂质体 （LIPOSOME） 传统脂质体：Dau no Xome系柔红霉素脂质体制剂，由二 硬脂酰（DSPC）与胆固酸组成靶向药物传递系统（SUVS）,临床研究 证明，脂质体与游离柔红霉素相比，疗效明显增加且毒性降低。 Caelyx :系盐酸多柔比星的立体稳定型脂质体，表面含亲水性 的甲氧基聚乙二醇 （MPEG，） 包封层可延长脂质体在血液中停留时 间，在人体中的半衰期为 55 小时，而游离药物可在几分钟内分 布至各组织，并在 24 小时内从体循环中完全清除。脂质体骨架 和内在的缓冲体系使多柔比星完全被包封而使药物不能游离， 不 良反应低。Onco Tcs即长春新碱脂

2、质体：以载体系统（TCS）传 递，将药物传递至病灶，并以高浓度进入疾病细胞，其作用时间 较长，能使对原先化疗无效的晚期非霍奇金淋巴瘤 （NH）病人的肿 瘤明显缩小，期临床研究结果表明，使用本品治疗评估的NH 病人总有效率为 45%。 他莫昔芬传递体： 是指具有高度变形能力， 并能以皮肤水化 压力动力， 高效穿透比自身小数倍孔道的类脂聚集体。 将他莫昔 芬制成传递体后， 药物主要蓄积于皮肤， 对皮肤的穿透率大于普 通脂质体，取得了令人满意的结果。 基因药物脂质体： 基因脂质体制剂能够将治疗基因导向作用 部位，保护DNA或 RNA免于灭活或降解，在体内有较高的转染率， 与细胞融合后，即被降解，不良

3、反应小。将DNA脂质体复合物 引入皮下肿瘤中， 转移的基因表达并定位在注射部位， 未见明显 的毒性或抗DNA抗体。 自 1978 年 Zamecnik 等首次证明，特异互补的寡核苷酸在 体外能有效抑制Rous肉瘤病毒（RSL）的增殖以来，反义寡核苷酸 引起人们的广泛兴趣。随着快速基因克隆及自动 DNA合成技术的 出现，反义核苷酸的研究有了迅猛发展：作用于 PKC-a基因的 反义化合物ISIS-3521正处于H期临床试验阶段，其作用靶点是 c-raf 激酶，可用于治疗前列腺癌、卵巢癌等。用于治疗晚期黑 色素瘤的靶向c-raf基因和靶向bcl- a基因正处于临床研究阶 段。但反义核苷酸易受酶的攻击

4、而降解，因此对核酸酶不稳定； 另外其摄取率及转运特异性亟待解决， 因此抗体导向的反义寡核 苷酸的靶向转运成为另一研究方向 1 。 毫微粒和毫微囊 长循环毫微粒： 长循环毫微粒即静脉注射给药后， 能够躲避 网状内皮系统（MPS）的摄取，而在血液循环系统中长时间滞留的 毫微粒。 作为抗肿瘤制剂， 它的最大特点就是具有克服多向性药 物耐受性的能力。而且 Grislain 等通过实验证明了，聚氰丙烯 异丁脂毫微粒具有对肺肿瘤组织的通过性， 并认为经过修饰， 可 降低由于普通毫微粒（NP）在MPS系统的蓄积而造成的抗肿瘤药 物对NPS的毒性，但这种应用尚存疑问。宋存先等证明载药的 NP制剂能作为血管内靶

5、向定位2。 固体脂质纳米粒 (SLN) ：固体脂质纳米粒是将固态的天然或 合成的类脂药物包封于类脂核中制成的， 具有控制药物释放， 避 免药物降解或泄露，以及良好的靶向性等特点。喜树碱 (CA) 的 SLN 口服给药后，与CA溶液剂相比，在观察的各器官中，CA的 AUC和MTF均有显著提高，其中脑中AUC提高尤其明显，说明SLN 作为缓释靶向制剂具有广阔的应用前景。 其他抗肿瘤药物NP制剂：阿霉素A的聚氰基丙烯酸异丁酯 NP的体外抗肝细胞瘤效果均明显优于游离的阿霉素Ao另外，吸 附于聚氰基烯酸烷基酯纳米粒子上的寡核苷酸， 已被证实提高了 其对核酸酶的稳定性，并形成了更理想的细胞定位。 体内和体

6、外 实验均证明，把亲脂性免疫调节剂制成NP其抗转移瘤比游离 态制剂更有效， 中药提取物紫杉醇毫微球作为热点之一正在研究 阶段。 磁性药物制剂 磁性药物制剂是近年来国内外大力研究的一种新的靶向制 剂，其中抗肿瘤药物微球研究得最多。 这种磁性微球在体外磁场 的作用下， 在肿瘤部位滞留， 定向释放药物， 可以减少用药剂量， 提高靶区药物浓度，减少血液循环中药物分布，对肝、脾、肾等 器官损害较小。 王氏 3 等用含平阳霉素、甲氨喋呤、阿霉素、丝裂霉素的 磁性微球，对 58例不同类型的食管癌、口腔癌、直肠癌、舌癌 的患者进行了治疗，结果完全缓解 22.4%，部分缓解 67.2%，总 有效率为 89.7%

7、。 现已制备的抗肿瘤磁性微球还有：丝裂霉素C、两性霉素B、 氟尿嘧啶、肝素、博来霉素等。阿霉素磁性微球是目前研究得最 多的抗肿瘤制剂， 动物实验证明， 该制剂有非常好的靶向性及对 肿瘤细胞的杀伤性，但同时也使实验动物体重降低，出现肝、肾 组织坏死等症状。 虽然磁性微球的剂型仅限于水溶性制剂且存在 许多如肝、 肾组织毒性等问题尚待解决， 但其在离表皮较近的如 乳腺癌、膀胱癌、食道癌、皮肤癌等的治疗方面已显出优越性。 微球 微球作为抗肿瘤药物靶向载体的研究非常引人注目， 其中用 于肝动脉栓塞的研究较为成熟， 已进入临床治疗阶段。 白蛋白最 主要的应用是将其作为抗肿瘤药物载体， 使其疗效提高， 不良

8、反 应减小。它是以白蛋白为载体，包封或吸附药物，以过固化分离 而形成的实心球体， 与脂质体和乳剂相比， 具有在体内贮存时稳 定性好的优点。 用白蛋白包封研究的抗癌药已有阿霉素、5- 氟尿 嘧啶、巯基嘌呤、 博来霉素、 甲氨蝶呤、 长春花碱酰胺硫酸盐等。 抗体靶向酶 - 前药制剂 该类制剂系指将特异性抗体 - 酶交联物注入体内，使其与肿 瘤细胞表面抗原特异性结合， 然后再注入毒性较低的前药， 此时 结合在肿瘤细胞上的酶特异性地将前药转化成活性药物， 作用于 肿瘤细胞。该制剂选择性高、局部药物浓度大，毒性相对较低。 利用基因工程技术制备的人源化抗体， 保存了靶向性的同时又较 传统方法制备的鼠源性单

9、抗引起的人抗鼠抗体反应轻，疗效好。 常用的活性前药有苯甲酸氮芥、苯酚氮芥、甲氨蝶呤、阿霉素、 美德伦、沙海葵素、苯胺氮芥、长春花碱、紫杉醇、柔红霉素、 5-FU、表柔比星、足叶乙苷丝裂霉素 C、丝裂霉素、氰化物、羟 基衍生物等。虽然抗体靶向酶 - 前药制剂疗效较好，但也存在免 疫学和药理学方面的一些缺陷， 目前正处于临床前或临床研究阶 段。 抗体制剂 首个上市治疗肿瘤的单克隆抗体是1997年经FDAB准的 Rituximab(商品名Rituxan)，它是一种靶向 B细胞CD20的小鼠 人嵌合抗体， 用于治疗复发或难治性低度或滤泡型非霍奇金氏淋 巴瘤(NHL);另外，Bexxar和Zexxar也是治疗该瘤的单抗。首 个新抗体靶向化疗药 Mylotarg 是一种靶向细胞表面蛋白 CD33 抗体，用于治疗首次复发的急性髓细胞性白血病 (AML)。 1999年 批准上市的 Ontak 用于治疗肢体软组织瘤。 治疗癌症疫苗 肿瘤相关抗原能激发特异性的肿瘤应答， 并作为癌症疫苗的 靶点。全球第一个黑色素治疗疫苗已在加拿大批准上市， M-Vax 也成为 2000