压敏胶基质的结构与药物经皮渗透间的构效关系

1、高分子压敏胶结构对药物经皮高分子压敏胶结构对药物经皮 渗透的影响渗透的影响 董岸杰董岸杰 天津大学化工学院天津大学化工学院 Tianjin University 化工学院高分子科学与工程系药用高分子材料及给药系统研究室化工学院高分子科学与工程系药用高分子材料及给药系统研究室 电话：电话 email： 研究方向：药用高分子材料及给药系统研究方向：药用高分子材料及给药系统 1、可降解聚合物纳、可降解聚合物纳 米药物及核酸载体米药物及核酸载体 2、药物控释和组织、药物控释和组织 工程用水凝胶材料工程用水凝胶材料 3、经皮给药系统基、经皮给药系统基 质材料与药物传递质材料与

2、药物传递 开环聚合开环聚合 酸酐缩聚酸酐缩聚 阴离子聚合阴离子聚合 蒸发沉淀聚合蒸发沉淀聚合 ATRP(原子转移自由基聚合原子转移自由基聚合) RAFT(可逆加成断裂链转移聚合可逆加成断裂链转移聚合 化工学院高分子科学与工程系药用高分子材料及给药系统研究室化工学院高分子科学与工程系药用高分子材料及给药系统研究室 电话：电话 email： 功能性聚合物功能性聚合物 结构设计和制备结构设计和制备 高分子压敏胶结构与药物经皮渗透的构效关系高分子压敏胶结构与药物经皮渗透的构效关系 一、压敏胶结构对药物释放及经皮渗透的影响一、压敏胶结构对药物释放及经皮渗透的影响 二、自促透作

3、用的水凝胶压敏胶体系二、自促透作用的水凝胶压敏胶体系 三、改性淀粉压敏胶的研究三、改性淀粉压敏胶的研究 主要内容主要内容 国家自然科学基金（药剂学）：国家自然科学基金（药剂学）： “高分子多层次性结构对经皮给药功能性的调控作用高分子多层次性结构对经皮给药功能性的调控作用”， 30672554，起止年月：，起止年月：2007.12009.12；28万元万元 化工学院高分子科学与工程系药用高分子材料及给药系统研究室化工学院高分子科学与工程系药用高分子材料及给药系统研究室 电话：电话 email： 表皮表皮 真皮真皮 皮下组织皮下组织 一、压敏胶结构对药物释放及经皮渗透的

4、影响一、压敏胶结构对药物释放及经皮渗透的影响 贴剂贴剂 药物药物 皮肤表面皮肤表面 角质层角质层 真皮真皮 毛细血管毛细血管 体循环体循环 毛囊毛囊 皮脂腺皮脂腺 汗腺汗腺 压敏胶压敏胶 影响？影响？ 调控？调控？ 压敏胶结构压敏胶结构 化工学院高分子科学与工程系药用高分子材料及给药系统研究室化工学院高分子科学与工程系药用高分子材料及给药系统研究室 电话：电话 email： （一）压敏胶结构对药物释放及经皮渗透的影响（一）压敏胶结构对药物释放及经皮渗透的影响 压敏胶的结构设计和制备压敏胶的结构设计和制备 RAFT聚合方法聚合方法 软段软段 硬段硬段 亲水段亲水段 模

5、型药物的物理化学性质模型药物的物理化学性质 药物名称药物名称缩写缩写 熔点熔点 () log K Mn g/mol 溶解度溶解度 g/100mL c (J/cm3)1/2 布洛芬布洛芬IBU743.94206.30.0120.91 烟酸甲酯烟酸甲酯MN400.81137.10.118.24 5-氟尿嘧氟尿嘧 啶啶 5-FU283-0.86130.11.562.72 0510152025 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 Time(h) Cumulative amount(ug/cm 2) PBA-MA PBA-St PBA-MA-HEMA 嵌

6、段共聚物压敏胶对布洛芬经膜释放的调控作用嵌段共聚物压敏胶对布洛芬经膜释放的调控作用 ST MA MA-HEMA 软段相同时，聚苯乙烯为硬段软段相同时，聚苯乙烯为硬段 有利于布洛芬释放，加入亲水有利于布洛芬释放，加入亲水 段，布洛芬释放大大下降段，布洛芬释放大大下降 uIBU水中溶解度很水中溶解度很 低（低（0.01 g/100mL） uPST比比PMA有更多有更多 的自由体积的自由体积 u亲水性增强，对亲水性增强，对 IBU在压敏胶中的溶在压敏胶中的溶 解、扩散阻力增大解、扩散阻力增大 0510152025 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800

7、Time(h) Cumulative amount(ug/cm 2) PBA-MA PBA-St PEHA-MA PEHA-St 硬段相同时，聚丙烯酸丁硬段相同时，聚丙烯酸丁 酯为软段比聚异辛酯有利酯为软段比聚异辛酯有利 于布洛芬释放。于布洛芬释放。 嵌段共聚物压敏胶对布洛芬经膜释放的调控作用嵌段共聚物压敏胶对布洛芬经膜释放的调控作用 BA=20.7 EHA=18.2 IBU=20.7 0510152025 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 Cumulative amount of release (g/cm2) Time(h) PBA-MA PBA-St

8、 PEHA-MA PEHA-St PBA-MA-HEMA 软段相同时，聚苯乙烯与软段相同时，聚苯乙烯与 聚丙烯酸甲酯对聚丙烯酸甲酯对5-FU释放释放 没有影响，加入亲水段，没有影响，加入亲水段， 极大促进极大促进 5-FU释放释放 5-FU水中溶解度较高水中溶解度较高 （ 1.5 g/100mL） 5-FU从不同压敏胶中的释放从不同压敏胶中的释放 硬段相同时，聚丙烯酸异硬段相同时，聚丙烯酸异 辛酯为软段比聚丙烯酸丁辛酯为软段比聚丙烯酸丁 酯有利于酯有利于5-FU释放。释放。 0510152025 0 1000 2000 3000 Cumulative amount(ug/cm 2) Time(

9、h) PBA-MA PBA-St PEHA-MA PEHA-St PBA-MA-HEMA PEHA-St-HEMA 嵌烟酸甲酯（嵌烟酸甲酯（MN）的经膜释放）的经膜释放 u软段相同时，聚苯乙烯软段相同时，聚苯乙烯 与聚丙烯酸甲酯对与聚丙烯酸甲酯对MN释放释放 没有影响；没有影响； u硬段相同时，聚丙烯酸硬段相同时，聚丙烯酸 异辛酯为软段比聚丙烯酸异辛酯为软段比聚丙烯酸 丁酯有利于丁酯有利于MN释放。释放。 u亲水段的加入，对亲水段的加入，对MN的的 释放与软段结构有关释放与软段结构有关 。 MN水中溶解度（水中溶解度（ 0.1 g/100mL） 0510152025 0 100 200 300

10、 400 500 600 700 Cumulative amount of release (g/cm 2) Time(h) PEHA-St PEHA-St-HEMA PEHA-St+Azone PEHA-St-HEMA+Azone 基质结构对促透剂作用的影响，基质结构对促透剂作用的影响， IBU释放释放 促透剂可以促进药物释促透剂可以促进药物释 放，而且促进布洛芬释放，而且促进布洛芬释 放的结构因素同样促进放的结构因素同样促进 促透剂的作用。促透剂的作用。 对对5-FU研究结果类似。研究结果类似。 0510152025 0 100 200 300 400 500 600 IBU in PBA

11、 IBU in PBA-MA IBU in PBA-MA-HEMA IBU+5-FU in PBA IBU+5-FU in PBA-MA IBU+5-FU in PBA-MA-HEMA A Time(h) Cumulative amount(ug/cm2) 布洛芬的经皮渗透布洛芬的经皮渗透 药物从压敏胶中释放速药物从压敏胶中释放速 率越大，药物经皮渗透速率越大，药物经皮渗透速 率也越大。率也越大。 5-FU的存在抑制的存在抑制IBU的经的经 皮渗透皮渗透 0510152025 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 Time(h) Cumulati

12、ve amount(ug/cm 2) PBA-MA PBA-St PBA-MA-HEMA 布洛芬释放布洛芬释放 0510152025 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 550 Cumulative amount(ug/cm 2) Time(h) B 5-FU in PBA 5-FU in PBA-MA 5-FU in PBA-MA-HEMA IBU+5-FU in PBA IBU+5-FU in PBA-MA IBU+5-FU in PBA-MA-HEMA -氟尿嘧啶的经皮渗透氟尿嘧啶的经皮渗透 药物从压敏胶中释放药物从压敏胶中释放 速率越大，药

13、物经皮渗速率越大，药物经皮渗 透速率也越大。透速率也越大。 IBU存在，促进存在，促进5-FU 渗透渗透 0510152025 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 Cumulative amount of release (g/cm2) Time(h) PBA-M A PBA-M A-HEM A 5-FU释放释放 0510152025 -50 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 550 600 650 700 750 800 850 900 累计释放 量 g/cm 2 时 间 / h X-D(DS=0.1670)

14、 X-D (DS=0.0868) D 0510152025 -200 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 累计释放 量 g/cm 2 时 间 / h X-D(DS=0.1670) X-D(DS=0.0868) D 亲水性辛酸酯淀粉压敏胶亲水性辛酸酯淀粉压敏胶 IBU经皮渗透经皮渗透 IBU释放释放 IBU从亲水压敏胶中从亲水压敏胶中 释放速率越大，经皮渗释放速率越大，经皮渗 透速率也越大。透速率也越大。 小结：小结： 聚丙烯酸酯压敏胶中的软硬段结构、亲疏水性聚丙烯酸酯压敏胶中的软硬段结构、亲疏水性 等性质对药物从压敏胶中的释放有较大的影响，等性质对药物从

15、压敏胶中的释放有较大的影响， 这种影响也与药物性质有关。这种影响也与药物性质有关。 药物从压敏胶中的释放速率越快，经皮渗透速率药物从压敏胶中的释放速率越快，经皮渗透速率 越大。越大。 压敏胶结构对促透剂的作用效果也有影响压敏胶结构对促透剂的作用效果也有影响。 压敏胶结构压敏胶结构促透剂促透剂药物间的作用关系药物间的作用关系 直接影响贴剂的药物经皮渗透效果，这种直接影响贴剂的药物经皮渗透效果，这种 作用关系比较复杂，值得深入系统的研究。作用关系比较复杂，值得深入系统的研究。 （二）压敏胶结构与促透剂的促透作用（二）压敏胶结构与促透剂的促透作用 H C OH CH3COOHCH3(CH2)nOHC

16、H OH CH3COO(CH2)nCH3 H2O Catalyst 024681012141618 0 100 200 300 400 500 Alkyl chain length in the fatty alcohol moiety Kp105 of drugs (cm/h) IBU SA DEX 5-FU 乳酸酯对药物经皮乳酸酯对药物经皮 渗透的促透效果和渗透的促透效果和 乳酸酯脂肪醇半族乳酸酯脂肪醇半族 碳原子数的关系碳原子数的关系 丙二醇溶液中丙二醇溶液中 国民淀粉国民淀粉TURO-TAK压敏胶压敏胶 01020304050 0 200 400 600 800 A Cumulativ

17、e amount(ug/cm2) Time(h) IBU IBU + LE-10 IBU + LE-12 IBU + Azone 01020304050 0 500 1000 1500 2000 A IBU IBU+LE-10 IBU+LE-12 IBU+Azone Cumulative amount(ug/cm 2) Time(h) 自制自制PVP-DLLAO压敏胶中压敏胶中 乳酸十二酯对乳酸十二酯对IBU促透促透 效果较好效果较好 氮酮对氮酮对IBU促透效果较好促透效果较好 国民淀粉国民淀粉TURO-TAK压敏胶压敏胶 01020304050 0 100 200 300 400 500 6

18、00 B Time(h) Cumulative amount(ug/cm2) 5-FU 5-FU + LE-10 5-FU + LE-12 5-FU + Azone 01020304050 0 500 1000 1500 2000 2500 5-FU 5-FU+LE-10 5-FU+LE-12 5-FU+Azone Cumulative amount(ug/cm 2) Time(h) B 自制自制PVP-DLLAO压敏胶中压敏胶中 氮酮对氮酮对5-FU促透效促透效 果较好果较好 乳酸十二酯对乳酸十二酯对5-FU促促 透效果较好透效果较好 u乳酸酯对皮肤具有很强的水化作用乳酸酯对皮肤具有很强的水

19、化作用，在疏水性，在疏水性 TURO-TAK压敏胶中，乳酸酯的这种水化作用对压敏胶中，乳酸酯的这种水化作用对5-氟氟 尿嘧啶的经皮渗透的影响也许很大，但是在亲水性的尿嘧啶的经皮渗透的影响也许很大，但是在亲水性的 PVP-DLLAO中，由于中，由于PVP-DLLAO基质中已经含有基质中已经含有 大量的水和甘油，如此它自身可能足以导致皮肤表面大量的水和甘油，如此它自身可能足以导致皮肤表面 的角质层水化。少量乳酸酯的加入对已经水化后的角的角质层水化。少量乳酸酯的加入对已经水化后的角 质层的影响可能很小，这样的话对亲水性药物的经皮质层的影响可能很小，这样的话对亲水性药物的经皮 渗透的影响应该也很小。渗

20、透的影响应该也很小。 u氮酮可以同时增加亲水和疏水性药物向皮肤中的扩氮酮可以同时增加亲水和疏水性药物向皮肤中的扩 散和分配散和分配，因此，在亲水性，因此，在亲水性PVP-DLLAO中，氮酮对中，氮酮对 5-氟尿嘧啶经皮渗透的作用比乳酸酯的作用要更大。氟尿嘧啶经皮渗透的作用比乳酸酯的作用要更大。 二、自促透作用的水凝胶压敏胶体系二、自促透作用的水凝胶压敏胶体系 PVP/PVA/甘油甘油/水、水、PVP/PDLLA/甘油甘油/水水 102030405060 0 20 40 60 80 100 Amount of state water in total water (wt%) Water cont

21、ent in PSAs (wt%) Wf Wi Wb=Web+Wrb Wrb 18 20 22 24 26 28 30 32 0 6 12 18 24 自促透作用压敏胶自促透作用压敏胶 sPSA PVP/DLLAO/Glycerol/H2O （PDGW） 204060 2 2 3 A 1 4 intensity 2* 3 2 Endo B 1 050100150200 4* Temperature ( oC) 4 XRD(A) and DSC(B) XRD(A) DSC(B) IBU 10IBU/PDGW SA 10SA/PDGW 0510152025 0 400 800 1200 1600

22、2000 Time (h) Cumulative amount ( g/cm2) PDGW-6 ACA+Azone ACA NRA IBU 经皮渗透经皮渗透 0123456 10 20 30 40 50 60 70 80 90 A permeation rate ( g/cm2/h) Azone (% w/w) PDGW-6 ACA NRA 123456 4 6 8 10 12 14 16 B 180o Peel Strength (N/25 mm) PDGW-6 ACA NRA Azone (% w/w) 专利专利 （1）亲水性多组分混合物压敏胶及其应用）亲水性多组分混合物压敏胶及其应用”，

23、专利号：，专利号： ZL200410059667.5，2005 （2）聚乙二醇）聚乙二醇-b-聚乳酸两亲性二嵌段共聚物的制备聚乳酸两亲性二嵌段共聚物的制备”， 专利号：专利号： ZL02124114.7, 2006 （3）亲水性聚氨酯压敏胶及其制备方法）亲水性聚氨酯压敏胶及其制备方法”，专利号：，专利号： ZL03119102.9，2006 （4）聚）聚N-乙烯基吡咯烷酮与聚乙烯醇共混压敏胶及其应用乙烯基吡咯烷酮与聚乙烯醇共混压敏胶及其应用”，专，专 利号：利号：200410059668.X，2006 （5）有机硅交联的聚乙烯醇涂膜剂和制备方法及应用，申请号：）有机硅交联的聚乙烯醇涂膜剂和制备

24、方法及应用，申请号： 200710060352.6 （6）亲水性热熔型聚氨酯压敏胶和制备方法及应用，申请号：）亲水性热熔型聚氨酯压敏胶和制备方法及应用，申请号： 200710059997.8 论文论文 1. Journal of Biomaterials Science, 21, pp 1-15, 2010. 2. Pharmaceutical Research, 26(6), pp 1398-1406, 2009/6 3. International Journal of Nanomedicine, 4: pp 227-232, 2009 4. Langmuir, 24(7), pp 312

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26、y(ethylene glycol)/poly(ester anhydride) triblock copolymer nanoparticles for injectable drug delivery systems. Soft Matter, 2010, 6, 19151922 2.Preparation and properties of thermoreversible hydrogels based on methoxy poly(eth ylene glycol)grafted chitosan nanoparticles for drug delivery systems,Ca

27、rbohydrate P olymers，accepted 3.Methoxy poly(ethylene glycol)-b-poly(octadecanoic anhydride)-b-methoxy poly(ethylene glycol) amphiphilic triblock copolymer nanoparticles as delivery vehicles for paclitaxel. Polym for Adv Tech,2010, DOI: 10.1002/pat.1563 4.Poly(ester anhydride)/mPEG Amphiphilic Block

28、 Co-polymer Nanoparticles as Delivery Devices for Paclitaxel. J Biomat Sci-Pplym Edition, 2010, I:10.1163/092050610X490158 5.Preparation and In Vitro Release of D,L-tetrahydropalmatine-Loaded Graft Copolymer Nanoparticles，Journal of Applied Polymer Science,Vol. 110, 35253531 (2008) 6.A New Injectable Thermogelling Material: Methoxy Poly(ethylene glycol)Poly(sebacic acid-D,L-lactic acid)Methoxy Poly(ethylene gl