验证概述(0703)A

1、 验证验证相关知识相关知识主讲人：李进启培训时间：2007年03月19日n98版版GMP关于关于“验证验证”的条款的条款n验证及其发展史验证及其发展史n验证分类验证分类n前验证的一般步骤及要求前验证的一般步骤及要求n验证合格标准验证合格标准n药品生产企业的主要验证简介药品生产企业的主要验证简介 n验证组织机构及人员职责验证组织机构及人员职责n验证程序及验证管理验证程序及验证管理 98版版GMP首次将首次将“验证验证”专列一章专列一章 n第五十七条药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运第五十七条药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。行确认、性能确认和产

2、品验证。 n第五十八条产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行第五十八条产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证，当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要验证，当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证，行再验证， 以上两条对验证的范围作了规定；以上两条对验证的范围作了规定；n第五十九条应根据验证对象提出验证项目、制定验证方案，并组第五十九条应根据验证对象提出验证项目、制定验证方案，并组织实施，验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作

3、负责人审核、织实施，验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准批准 这一条规定了验证工作的步骤。这一条规定了验证工作的步骤。n第六十条验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。第六十条验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。验证文件包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。验证文件包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。 这一条明确了验证文件的管理。这一条明确了验证文件的管理。n98版版GMP附录有关附录有关“验证验证”条款：条款：一、总则一、总则4 4药品生产过程的验证内容必须包括：药品生产过程的验证内容必须包括：（1 1） 空气净化系统；空气净化系统；

4、（2 2） 工艺用水系统；工艺用水系统；（3 3） 生产工艺及其变更；生产工艺及其变更；（4 4） 设备清洗；设备清洗；（5 5） 主要原辅材料变更。主要原辅材料变更。无菌药品生产过程的验证内容还应增加：无菌药品生产过程的验证内容还应增加：（1 1） 灭菌设备；灭菌设备；（2 2） 药液滤过及灌封（分装）系统。药液滤过及灌封（分装）系统。（一）、验证的概念（一）、验证的概念 验证是证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系验证是证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的统确实能达到预期结果的有文件证明有文件证明的一系列活动。的一系列活动。 验证是药厂将验证是药厂将GM

5、P原则切实具体地运用到生产过程中的原则切实具体地运用到生产过程中的重要科学手段和必由之路。重要科学手段和必由之路。 验证是药厂是否真正实施验证是药厂是否真正实施GMP镜子，未经验证的镜子，未经验证的GMP的的实施带有盲目性，缺乏依据，也是不可靠的实施带有盲目性，缺乏依据，也是不可靠的 文件证明：验证方案、验证报告文件证明：验证方案、验证报告 生产过程：指生产产品所要求的人员、原辅料和包装材料、生产过程：指生产产品所要求的人员、原辅料和包装材料、设备、生产方法和环境的结合等。设备、生产方法和环境的结合等。验证、确认与认证验证、确认与认证 1、验证（、验证（ISO 8402） 通过检查和提供客观证

6、据通过检查和提供客观证据,表明规定的要求已经满足的认可。表明规定的要求已经满足的认可。（ISO 8402） 通过检查和提供客观证据通过检查和提供客观证据,表明一些针对某一特定予期用途的要表明一些针对某一特定予期用途的要求已经满足的认可。求已经满足的认可。 3.认证认证“ 第三方依据程序，对产品、过程或服务，符合规定的要第三方依据程序，对产品、过程或服务，符合规定的要求，给予的书面保证。求，给予的书面保证。” 4、 “是国家依法对药品生产企业实施监督检查，并取得认可的一种是国家依法对药品生产企业实施监督检查，并取得认可的一种制度，是药品生产全过程是否符合药品制度，是药品生产全过程是否符合药品GM

7、P标准的确认。标准的确认。” （二）、验证的发展史（二）、验证的发展史n20世记世记5060年代，污染的输液曾导致过各种败血症病症的发生。年代，污染的输液曾导致过各种败血症病症的发生。n1970至至1976年，爆发了一系列败血症病例，年，爆发了一系列败血症病例，900多起。多起。 频频出现的败血症案例及民众的强烈呼声使美国政府受到强大压频频出现的败血症案例及民众的强烈呼声使美国政府受到强大压力，力，FDA成立特别工作组对美国输液生产厂商进行全面的调查。工成立特别工作组对美国输液生产厂商进行全面的调查。工作组包括了药品监管官员、微生物专家和工程师。作组包括了药品监管官员、微生物专家和工程师。 调

8、查结果表明，与败血症案例相关的批调查结果表明，与败血症案例相关的批并不是由于没做无菌检查并不是由于没做无菌检查或违法药事法规的条款将无菌检查不合格的批号投放了市场，败血或违法药事法规的条款将无菌检查不合格的批号投放了市场，败血症的出现在于症的出现在于: 无菌检查本身的局限性无菌检查本身的局限性 设备或系统设计建造的缺陷设备或系统设计建造的缺陷 生产过程中的各种偏差生产过程中的各种偏差 FDA将这类问题归结为将这类问题归结为“过程失控过程失控”，并树立了，并树立了“通过验证确立控制生产过程的运行标准，通过对已通过验证确立控制生产过程的运行标准，通过对已验证的状态的监控，控制整个工艺过程，保证质量

9、验证的状态的监控，控制整个工艺过程，保证质量”n1976年年6月月1日，日，FDA发布发布“大容量注射剂大容量注射剂GMP规程规程(草案草案)，首次将验证以文件形式载入，首次将验证以文件形式载入GMP史册。史册。n我国在我国在1992年版年版GMP中引入验证，中引入验证，98版将版将“验证验证”单列一章，充分说明了国家药品监督管理部门对验证单列一章，充分说明了国家药品监督管理部门对验证与药品质量的高度重视与药品质量的高度重视 验证是正确地、有效地实施验证是正确地、有效地实施GMP的基础。的基础。 GMPGMP的四个一切：一切行为有规范、记录、复核、监控。的四个一切：一切行为有规范、记录、复核、

10、监控。 动态管理的重要举措：动态管理的重要举措： 过程监控过程监控 验证验证/ /再验证再验证 不断修订规程不断修订规程 始终如一的培训、教育、始终如一的培训、教育、 达到知识的增值达到知识的增值(3） 体现在药品生产全过程监控上体现在药品生产全过程监控上 全过程监控重点在以下五个环节：全过程监控重点在以下五个环节： 物料采购物料采购-供应商供应商QS审核审核 物料使用物料使用-验收入库验收入库 中间产品流传中间产品流传-过程监控过程监控 成品销售成品销售-成品放行成品放行 药品退货等药品退货等-市场监督等市场监督等（4） 体现在质量观念的转变上体现在质量观念的转变上 质量控制质量控制-事后把

11、关抓结果转变到事先控制抓原因；事后把关抓结果转变到事先控制抓原因； 质量内涵质量内涵-“符合性符合性”转变到转变到“适用性适用性”。（5）体现在严密的、有效运行的）体现在严密的、有效运行的QAS上上 实施实施GMP的过程也是的过程也是QAS运行的过程。运行的过程。 预防性的企业文化要素就体现在对质量意识的理念上和质量预防性的企业文化要素就体现在对质量意识的理念上和质量体系的建设上，这也是实施体系的建设上，这也是实施GMP的中心指导思想。的中心指导思想。 1、验证是一个证实或确认设计的过程；、验证是一个证实或确认设计的过程； 2、验证是一个确立文件的过程；、验证是一个确立文件的过程； 3、验证是

12、一个提前发现问题的过程。、验证是一个提前发现问题的过程。 （验证时可安排最差条件试验、极限试验和挑战性试验）（验证时可安排最差条件试验、极限试验和挑战性试验）v最差条件试验最差条件试验: 指导致失败几率比正常情况高得多的试验条件。指导致失败几率比正常情况高得多的试验条件。v 极限试验极限试验: 指采用控制指标的上下限试验。指采用控制指标的上下限试验。v 挑战性试验：挑战性试验： 指在灭菌或清洁验证时，加入活菌试验。指在灭菌或清洁验证时，加入活菌试验。（三）、验证的目的和适用范围（三）、验证的目的和适用范围n验证目的：验证目的：保证药品生产过程和质量管理以保证药品生产过程和质量管理以正确的方式正

13、确的方式进行，并进行，并证明这一证明这一生产过程生产过程是是准确和可靠准确和可靠的，且具有的，且具有重现性重现性，能保证最后得到的能保证最后得到的符合质量标准符合质量标准的药品。的药品。n适用范围：适用范围：(1)新药研究开发新药研究开发(2)药品生产药品生产(3)影响产品质量的主要因素发生改变时影响产品质量的主要因素发生改变时(4)生产一定周期或政府法规要求时生产一定周期或政府法规要求时(再验证再验证)(5)药品检验药品检验（一）前验证：（一）前验证：前验证通常是指正式投入使用前必须完成并达到设定前验证通常是指正式投入使用前必须完成并达到设定要求的验证。要求的验证。 任何新处方、新工艺、新方

14、法、新产品、新设备、新任何新处方、新工艺、新方法、新产品、新设备、新厂房、新设施投产前应验证其能否适应常规生产，并证明厂房、新设施投产前应验证其能否适应常规生产，并证明使用其规定的原材料、设备、工艺、质量控制方法等能始使用其规定的原材料、设备、工艺、质量控制方法等能始终如一地生产出符合质量要求的产品。终如一地生产出符合质量要求的产品。（二）同步验证（二）同步验证同步验证是指在工艺常规运行的同时进行的验证，即同步验证是指在工艺常规运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确定文件的依据，以从工艺实际运行过程中获得的数据来确定文件的依据，以证明某项工艺达到预计要求的活动。证明某项工艺

15、达到预计要求的活动。 实际概念，即特殊条件下的试生产实际概念，即特殊条件下的试生产（三）回顾性验证（三）回顾性验证以积累和生产、检验和其他有关的历史资料为依据，以积累和生产、检验和其他有关的历史资料为依据，回顾、分析工艺控制的全过程、证实其控制条件的有效回顾、分析工艺控制的全过程、证实其控制条件的有效性。性。（四）再验证（四）再验证再验证系指一项生产工艺、一个系统或设备或者一再验证系指一项生产工艺、一个系统或设备或者一种原料经过验证并在使用一个阶段以后，旨在证实其种原料经过验证并在使用一个阶段以后，旨在证实其“验证状态验证状态”没有发生漂移而进行的验证。没有发生漂移而进行的验证。 分类：药监部

16、门或法规要求的强制性再验证分类：药监部门或法规要求的强制性再验证 发生变更时的发生变更时的“改变改变”性再验证性再验证 每隔一段时间进行的每隔一段时间进行的“定期定期”再验证再验证n强制性再验证强制性再验证 无菌操作的培养基罐装试验无菌操作的培养基罐装试验 计量器具的强制鉴定计量器具的强制鉴定n改变性再验证改变性再验证 原料、包装材料质量标准的改变，产品包装形式的变原料、包装材料质量标准的改变，产品包装形式的变 设备的改变设备的改变 生产处方的修改或批量数量级的改变生产处方的修改或批量数量级的改变 工艺参数的改变或工艺路线的变更工艺参数的改变或工艺路线的变更n 定期再验证定期再验证 关键设备、

17、关键工艺对产品质量和安全起决定性作关键设备、关键工艺对产品质量和安全起决定性作用的，即使设备规程没有变更，也应定期进行再验证用的，即使设备规程没有变更，也应定期进行再验证目标或要求设计设计确认（DQ）安装确认（IQ）检查验收运行确认（OQ）（单机或系统试车）批准验证方案性能确认（PQ）（单机或系统试车）工艺及产品验证（PV）（试生产）制定验证方案验证报告（数据分析评价）批准结论（证书）校验校验 1.1.预确认，即设计确认（预确认，即设计确认（design qualification,DQ)design qualification,DQ)： 是由设计、咨询单位专家、本企业高层领导和专业是由设计、

18、咨询单位专家、本企业高层领导和专业技术人员参加，对设计进行审核和确认。技术人员参加，对设计进行审核和确认。 即根据即根据GMP的要求，针对本企业设定的目标，综合的要求，针对本企业设定的目标，综合设计中所选用设备（或系统）其他用户实际使用的反设计中所选用设备（或系统）其他用户实际使用的反馈意见、咨询单位专家提供的数据资料，审查设计的馈意见、咨询单位专家提供的数据资料，审查设计的合理性，看设计中所选用的设备或系统的性能及设定合理性，看设计中所选用的设备或系统的性能及设定的技术参数是否符合的技术参数是否符合GMP的要求，是否适合本企业产的要求，是否适合本企业产品、生产工艺、维修保养、清洗、清毒等方面

19、的要求。品、生产工艺、维修保养、清洗、清毒等方面的要求。 GMP的核心原则是的核心原则是“药品是设计和生产出来的药品是设计和生产出来的”设计是项目的基层，是整个项目的支柱。设计是项目的基层，是整个项目的支柱。 FDA认为，法规并不规定企业必须将新建企业或大型认为，法规并不规定企业必须将新建企业或大型技改项目的设计方案报技改项目的设计方案报FDA认可，但他们不能拒绝企认可，但他们不能拒绝企业对设计进行审核的请求，错误或不完善的设计完全业对设计进行审核的请求，错误或不完善的设计完全有可能使企业最终浪费钱财。有可能使企业最终浪费钱财。2.安装确认（安装确认（instalationinstalatio

20、n qualification,IQ qualification,IQ）：）： 是对供应商提供是对供应商提供技术资料的核查，对设备、备品技术资料的核查，对设备、备品备件的检查验收以及设备的安装检查，以确认其是否备件的检查验收以及设备的安装检查，以确认其是否符合符合GMP、厂商的标准及企业特定技术要求的一系列、厂商的标准及企业特定技术要求的一系列活动。活动。 原则上安装确认包括两方面的工作原则上安装确认包括两方面的工作: : 其一其一 是核对供应商所提供的技术资料是否齐全，是核对供应商所提供的技术资料是否齐全，如设备、仪表、材料的合格证书、设备总图、零部件如设备、仪表、材料的合格证书、设备总图、

21、零部件图纸、操作手册、安装说明书、备品备件清单等，并图纸、操作手册、安装说明书、备品备件清单等，并根据所提供资料与设备核对，检查到货与清单是否相根据所提供资料与设备核对，检查到货与清单是否相符，是否与订货合同一致；符，是否与订货合同一致； 其二其二 是根据工艺流程、安装图纸检查设备的安装情是根据工艺流程、安装图纸检查设备的安装情况，如设备的安装位置是否合适，管路焊接是否光洁，况，如设备的安装位置是否合适，管路焊接是否光洁，所配备的仪表精度是否符合规定要求，安装是否符合所配备的仪表精度是否符合规定要求，安装是否符合供货商提出的安装条件等。供货商提出的安装条件等。 应在安装确认的实施过程中做好各种

22、检查记录，应在安装确认的实施过程中做好各种检查记录，收集有关的资料及数据，制订设备或系统标签操作规收集有关的资料及数据，制订设备或系统标签操作规程的草案。程的草案。安装确认的具体工作安装确认的具体工作: :（1）技术资料检查归档，即资料档案化工作）技术资料检查归档，即资料档案化工作 n 检查审核供应商提供的图纸、设备清单、各类证书、检查审核供应商提供的图纸、设备清单、各类证书、说明书或手册，统一编号归档，并在图纸上签注姓名、说明书或手册，统一编号归档，并在图纸上签注姓名、日期和编号。日期和编号。n 检查是否有证书、证书是否准确。流量、压力、温检查是否有证书、证书是否准确。流量、压力、温度、质量

23、等关键仪器及其材质，压力容器、阀门的清度、质量等关键仪器及其材质，压力容器、阀门的清洁、钝化、质量等是否有合格证；洁、钝化、质量等是否有合格证；n 检查校验证书的内容，如有效期、限度、结果、校检查校验证书的内容，如有效期、限度、结果、校正编号。正编号。 （2）备品备件的验收）备品备件的验收 由备件验收人按照供应商提供的备品备件清单检查实由备件验收人按照供应商提供的备品备件清单检查实物，将清单编号存档，将实物验收入库。入库备件应按物，将清单编号存档，将实物验收入库。入库备件应按设备管理要求，做好台账。设备管理要求，做好台账。（3）安装的检查及验收）安装的检查及验收 由专人根据工艺流程、安装图纸检

24、查实际安装情况，由专人根据工艺流程、安装图纸检查实际安装情况，发现不一致的地方应直接在图纸上作上醒目的红色标记，发现不一致的地方应直接在图纸上作上醒目的红色标记，签字并注明日期，并将偏差情况直接记录在偏差与漏项签字并注明日期，并将偏差情况直接记录在偏差与漏项清单上。清单上。 其他安装确认检查：其他安装确认检查：（1）电气）电气 由持证人员按照规范对照检查电气安装图纸。由持证人员按照规范对照检查电气安装图纸。常见的做法是对关键设备电路抽检常见的做法是对关键设备电路抽检其其10%。如果发现明。如果发现明显不一致，则必须责成安装单位返工，或对图纸作出修显不一致，则必须责成安装单位返工，或对图纸作出修

25、改，并由责任者签名并签注日期。此后，需再进行复检。改，并由责任者签名并签注日期。此后，需再进行复检。最坏的情况下需要全检，以免因电气线路安装的失误损最坏的情况下需要全检，以免因电气线路安装的失误损坏设备。坏设备。（2）压力容器及真空罐）压力容器及真空罐 对于压力罐、真空罐及其分配系对于压力罐、真空罐及其分配系统，要检查是否已有主管部门测试后所出具的合格证书。统，要检查是否已有主管部门测试后所出具的合格证书。（3 3）材质、光洁度、钝化、焊接等）材质、光洁度、钝化、焊接等 检查是否有合格证检查是否有合格证书，同时需对实物进行目检，必要时须进行测试。书，同时需对实物进行目检，必要时须进行测试。 （

26、4）主要设备的特性检查）主要设备的特性检查 检查已安装设备（如泵、检查已安装设备（如泵、贮罐、热交换器）的主要特性，如型号、系列号、尺贮罐、热交换器）的主要特性，如型号、系列号、尺寸、无有损坏等。如发现运输或安装中发生某种程度寸、无有损坏等。如发现运输或安装中发生某种程度的损坏，应对损坏类型及其影响作出评估。的损坏，应对损坏类型及其影响作出评估。 （5）过滤器）过滤器 检查包装的完好性及合格证书，除菌过检查包装的完好性及合格证书，除菌过滤器通常需作完好性试验。滤器通常需作完好性试验。 （6）公用工程）公用工程 对重要的设备及系统所用的公用介质，对重要的设备及系统所用的公用介质，应列一清单，并按

27、清单逐项检查设备的连接、位置、应列一清单，并按清单逐项检查设备的连接、位置、尺寸，所供介质的水泵量及质量状况。尺寸，所供介质的水泵量及质量状况。 （7）维修）维修 应当在安装确认时即检查方便日后维修的条件，应当在安装确认时即检查方便日后维修的条件，如设备维修孔是否已经设置、是否预留了足够大小的维如设备维修孔是否已经设置、是否预留了足够大小的维修空间。应检查传送带、齿轮箱用的润滑油是否正确等。修空间。应检查传送带、齿轮箱用的润滑油是否正确等。此外，还应检查用以将产品和油隔离的密封件、势圈等此外，还应检查用以将产品和油隔离的密封件、势圈等是否符合要求。必须对检查的结果作出相应的评价。是否符合要求。

28、必须对检查的结果作出相应的评价。（8）环境与安全检查）环境与安全检查 如存在因特殊的环境条件有可能影如存在因特殊的环境条件有可能影响响GMP的或某项工艺的安全运行，应对这种影响作出评的或某项工艺的安全运行，应对这种影响作出评价。价。 应检查竣工图及管道标识是否完成。在安装确认中，应检查竣工图及管道标识是否完成。在安装确认中，缺竣工图或竣工图不完全是最常见的偏差。缺竣工图或竣工图不完全是最常见的偏差。 3.运行确认（运行确认（operational qualification,OQ）：）： 系指通过草拟的标准操作规程（系指通过草拟的标准操作规程（SOP）进行）进行单机或单机或系统系统的运行试验，

29、俗称的运行试验，俗称“试车试车”。是证明设备或系统各。是证明设备或系统各项技术参数能否达到设定要求的一系列活动。项技术参数能否达到设定要求的一系列活动。 运行确认需考虑：运行确认需考虑：设备运行的各项参数是否稳定，各步作业功能与标准是设备运行的各项参数是否稳定，各步作业功能与标准是否一致，仪表是否可靠，运行中安全性是否有保证等因否一致，仪表是否可靠，运行中安全性是否有保证等因素。素。 全面考虑草拟的标准操作规程是否适用，必要时应作出全面考虑草拟的标准操作规程是否适用，必要时应作出相应的补充与修改。相应的补充与修改。 安装确认与运行确认一般可以由设备供应商与使用安装确认与运行确认一般可以由设备供

30、应商与使用单位共同完成。单位共同完成。 供货商通过运行确认，将设备或系统调至适当的工作供货商通过运行确认，将设备或系统调至适当的工作状态，同时培训了企业的人员，企业则通过这一活动，状态，同时培训了企业的人员，企业则通过这一活动，学习了操作、日常维护保养的技巧并验收设备。学习了操作、日常维护保养的技巧并验收设备。 运行确认应注意以下各点。运行确认应注意以下各点。（1）计量器具检定）计量器具检定/校准校准 设备安装后检查流量、压力、设备安装后检查流量、压力、温度、质量等关键仪表是否已经检定温度、质量等关键仪表是否已经检定/标准，并有相应标准，并有相应的标志（如贴上检验合格标签），检定的标志（如贴上

31、检验合格标签），检定/校准时，应按校准时，应按检定规程或内控校准方法进行，结果应及时记录，签检定规程或内控校准方法进行，结果应及时记录，签注姓名和日期。注姓名和日期。（2）功能测试）功能测试 按照有关标准以及设备技术说明书所列按照有关标准以及设备技术说明书所列标准检查设备的每一功能及安全性，如内部锁定、紧标准检查设备的每一功能及安全性，如内部锁定、紧急制动键、热水管防烫、表面防滑、危险作业、有碍急制动键、热水管防烫、表面防滑、危险作业、有碍健康的工作条件及噪声等，确证其符合标准。健康的工作条件及噪声等，确证其符合标准。 （3）操作规程及培训）操作规程及培训 主要设备应制定相应的操作、清主要设备

32、应制定相应的操作、清洗、日常维修规程，这些规程一般由设备的使用部门洗、日常维修规程，这些规程一般由设备的使用部门负责起草，并由质量管理部门批准。能否编写这类规负责起草，并由质量管理部门批准。能否编写这类规程在一定程度上说是培训成效的见证，如果在运行确程在一定程度上说是培训成效的见证，如果在运行确认中还没有规程的草案，应很难有理由认为人员已经认中还没有规程的草案，应很难有理由认为人员已经达到了培训的要求。达到了培训的要求。 这类规程的草案，在运行确认的后期由有关人员批这类规程的草案，在运行确认的后期由有关人员批准，使其成为正式规程。准，使其成为正式规程。有正式的规程是运行确认最有正式的规程是运行

33、确认最终批准的先决条件。终批准的先决条件。 设备操作及设备维修人员均接受适当的培训，人员设备操作及设备维修人员均接受适当的培训，人员的培训应予考核，培训的内容、学员、教师及培训考的培训应予考核，培训的内容、学员、教师及培训考核结果均应记录归档。核结果均应记录归档。4.性能确认（性能确认（performance qualification,PQ）：）： 系指通过系指通过系统联运试车系统联运试车的方法，考察工艺设备运行的的方法，考察工艺设备运行的可靠性、主要运行参数的稳定性和运行结果重现性的一系列可靠性、主要运行参数的稳定性和运行结果重现性的一系列活动。即通常所说的活动。即通常所说的“模拟生产试验

34、模拟生产试验”。 就辅助系统而言，经过安装确认、运行确认后，进行就辅助系统而言，经过安装确认、运行确认后，进行性能确认即是辅助系统验证的终点，如工业蒸汽、冷冻站、性能确认即是辅助系统验证的终点，如工业蒸汽、冷冻站、压缩空气系统、净化空调系统，它们的性能确认即是系统试压缩空气系统、净化空调系统，它们的性能确认即是系统试车，没有模拟生产可言。车，没有模拟生产可言。 就生产设备而言，系指通过系统联动试车的方法，考就生产设备而言，系指通过系统联动试车的方法，考察工艺设备运行的可靠性、主要运行参数的稳定性和运行结察工艺设备运行的可靠性、主要运行参数的稳定性和运行结果重现性的一系列活动，故其实际意义即指模

35、拟生产。果重现性的一系列活动，故其实际意义即指模拟生产。 模拟生产时，应根据产品的特点设计工艺运行条件，模拟生产时，应根据产品的特点设计工艺运行条件，所用原料多数情况下可用替代品代替。所用原料多数情况下可用替代品代替。 用空白颗粒进行片剂模拟生产；用空白颗粒进行片剂模拟生产； 用水代替一般药液进行输液的模拟生产。用水代替一般药液进行输液的模拟生产。 对一些技术含量较高或工艺条件较为苛刻的产品而言，对一些技术含量较高或工艺条件较为苛刻的产品而言，需要用产品处方中规定的原料按产品的处方（可酌情修需要用产品处方中规定的原料按产品的处方（可酌情修改，以降低验证费用）进行模拟生产。改，以降低验证费用）进

36、行模拟生产。 一般情况下，模拟生产至少要重复三次。对于比较简一般情况下，模拟生产至少要重复三次。对于比较简单、运行较稳定，人员已经有一定同类设备实际运行经单、运行较稳定，人员已经有一定同类设备实际运行经验的生产线，也可以跳过模拟生产，直接进行试生产。验的生产线，也可以跳过模拟生产，直接进行试生产。性能确认中应注意以下各点。性能确认中应注意以下各点。 (1). 流量、压力和温度等检测仪器必须按国家技术监督部门规定流量、压力和温度等检测仪器必须按国家技术监督部门规定的标准进行校验，并有校验证书。的标准进行校验，并有校验证书。(2). 制定详细的取样计划，试验方法和实验周期，并分发到有关制定详细的取

37、样计划，试验方法和实验周期，并分发到有关部门或实验室。部门或实验室。(3). 性能确认时至少应草拟好有关的标准操作规程和批生产（及性能确认时至少应草拟好有关的标准操作规程和批生产（及包装）草案，按照草案的要求操作设备，观察观察、调试、包装）草案，按照草案的要求操作设备，观察观察、调试、取样并记录运行参数。取样并记录运行参数。(4). (4). 将验证数据和结果直接填入方案的空白记录部分、或作为将验证数据和结果直接填入方案的空白记录部分、或作为其附件，避免转抄。人工记录和计算机打印的数其附件，避免转抄。人工记录和计算机打印的数 据作为原始据作为原始数据。数据资料必须注明日期，签名并具有可塑性。数

38、据。数据资料必须注明日期，签名并具有可塑性。 5. 工艺及产品验证、（工艺及产品验证、（product validation,PV)： 是指在特定监控条件下的试生产。一般需要是指在特定监控条件下的试生产。一般需要3批以上的系统批以上的系统数据。数据。n在验证中，工艺验证与设备及系统的确认实际上是一个不可分在验证中，工艺验证与设备及系统的确认实际上是一个不可分割的主题，尽管他更多的与生产设备相关。割的主题，尽管他更多的与生产设备相关。 以注射剂生产用的灭菌柜为例，灭菌柜在安装确认及运行确以注射剂生产用的灭菌柜为例，灭菌柜在安装确认及运行确认后，需要进行性能确认，性能确认中当然需要产品的灭菌程认后

39、，需要进行性能确认，性能确认中当然需要产品的灭菌程序进行验证，灭菌柜性能确认中包括了灭菌工艺的验证内容。序进行验证，灭菌柜性能确认中包括了灭菌工艺的验证内容。配制设备、装罐机、帖签机也都存在类似的情况。因此，除了配制设备、装罐机、帖签机也都存在类似的情况。因此，除了清洁验证、无菌操作培养基灌装实验外，许多工艺过程，如洗清洁验证、无菌操作培养基灌装实验外，许多工艺过程，如洗瓶、洗塞、配液、灌装、灭菌、帖签等一般都不予单列，因此瓶、洗塞、配液、灌装、灭菌、帖签等一般都不予单列，因此这类工艺过程的验证已在于工艺设备确认的同时完成了。这类工艺过程的验证已在于工艺设备确认的同时完成了。 产品验证注意的几

40、点：产品验证注意的几点：(1). 新产品或工艺有完善的研究开发资料，以便在工艺设备新产品或工艺有完善的研究开发资料，以便在工艺设备性能确认中，能够拟定出切合生产实际的验证方案；性能确认中，能够拟定出切合生产实际的验证方案；(2). 产品产品/工艺开发部门、质量管理部门及生产部门至少应当工艺开发部门、质量管理部门及生产部门至少应当制定出生产方法、批生产记录、标准操作规程的草案；制定出生产方法、批生产记录、标准操作规程的草案；(3). 根据法定标准制定产品质量标准，中间控制标准；根据法定标准制定产品质量标准，中间控制标准；(4). 制定好程成品和中间控制取样计划，以确保样品的代表制定好程成品和中间

41、控制取样计划，以确保样品的代表性，并有足够的样品对相关工艺参数进行考察；性，并有足够的样品对相关工艺参数进行考察；(5). 制订必要的产品稳定性考察计划，通过稳定性考察进一制订必要的产品稳定性考察计划，通过稳定性考察进一步确认工艺参数的合理性和可靠性；步确认工艺参数的合理性和可靠性；(6). .为确认工艺的的重现性，至少需要连续三批的试生产为确认工艺的的重现性，至少需要连续三批的试生产 (7). 产品验证的批次量应尽可能于实际生产的批次量一产品验证的批次量应尽可能于实际生产的批次量一致；致；(8). 与产品生产相关的工艺，已在相关设备与产品生产相关的工艺，已在相关设备/系统性能确系统性能确认中

42、通过验证；认中通过验证；(9). 产品验证实验如因故无法按预计验证方案进行，或产品验证实验如因故无法按预计验证方案进行，或验证结果达不到预计结果时，需调查原因，采取必要验证结果达不到预计结果时，需调查原因，采取必要的纠正措施，对验证方案做适当的修订后在继续进行；的纠正措施，对验证方案做适当的修订后在继续进行；验证方案的重大修改，均需经质量管理部经理和生产验证方案的重大修改，均需经质量管理部经理和生产部经理的共同批准；部经理的共同批准；(10)只有验证总计划获得批准后，质量管理部门方有权只有验证总计划获得批准后，质量管理部门方有权批准通过稳定性考察并符合法定标准的产品投放市场。批准通过稳定性考察

43、并符合法定标准的产品投放市场。6.工艺验证及产品验证的相关性工艺验证及产品验证的相关性 一般说来，工艺验证的范围要宽一些，产品验证的范一般说来，工艺验证的范围要宽一些，产品验证的范围窄。围窄。 众所周知，众所周知，IQ及及OQ主要是检查设备本身及其规定运主要是检查设备本身及其规定运行参数范围下的功能，并完成技术资料的档案化工作。行参数范围下的功能，并完成技术资料的档案化工作。考虑各种产品的特点及通用要求，其运行参数及范围考虑各种产品的特点及通用要求，其运行参数及范围必然要宽一些，必然要宽一些， 在生产某特殊产品时，宽范围的工艺参数在生产某特殊产品时，宽范围的工艺参数或设定的条件可能满足不了特定

44、品种生产的质量要求，所或设定的条件可能满足不了特定品种生产的质量要求，所以需要在设备或系统的某一范围内进行试验，这即是所谓以需要在设备或系统的某一范围内进行试验，这即是所谓的工艺验证，它实际是指设备、系统在某具体品种生产条的工艺验证，它实际是指设备、系统在某具体品种生产条件下进行的各种必要试验，具有准模拟生产或模拟生产的件下进行的各种必要试验，具有准模拟生产或模拟生产的性质，工艺验证以产品验证为终点。性质，工艺验证以产品验证为终点。 验证过程其实是一个动态的过程，前者与后者并不能截然分开。验证过程其实是一个动态的过程，前者与后者并不能截然分开。然而，然而，IQ和和OQ的要求与工艺验证毕竟是有区

45、别的，二者是不阶段的的要求与工艺验证毕竟是有区别的，二者是不阶段的工作。工艺验证的先决条件是完成工作。工艺验证的先决条件是完成IQ、OQ。我国。我国规范规范中提到的中提到的设备验证，它的实际内容应当是设备验证，它的实际内容应当是IQ及及OQ，此后即转入工艺验证阶段。，此后即转入工艺验证阶段。下面利用一个简单的数学模型来阐述下面利用一个简单的数学模型来阐述DQ、IQ、OQ、PQ与验证与验证的关系，即：的关系，即： 式中，式中，n表示系统、设备。表示系统、设备。可见，物料及程序可结合设备一起在工艺验证中同时完成。这种可见，物料及程序可结合设备一起在工艺验证中同时完成。这种表达方式有助于对表达方式有

46、助于对GMP及验证的涵义的理解。及验证的涵义的理解。n1PQOQIQDQ）、（验证验证阶梯图产品验证产品验证工艺验证工艺验证检验及计量检验及计量验证验证制药设备制药设备验证验证水系统水系统验证验证HVAC验证验证厂房工艺厂房工艺布局验证布局验证设备验证设备验证厂房设施验证厂房设施验证验证合格标准（之一）验证合格标准（之一）n验证合格的标准应具备的三个条件：验证合格的标准应具备的三个条件：（1）现实性即验证不能超越客观物质条件的限）现实性即验证不能超越客观物质条件的限制或造成沉重的经济负担，以至无法实施。制或造成沉重的经济负担，以至无法实施。（2）可验证性即标准是否达到，可以通过检验）可验证性即

47、标准是否达到，可以通过检验或其他适当的加以证实。或其他适当的加以证实。（3）安全性标准应能保证产品的安全。（如：）安全性标准应能保证产品的安全。（如：静态条件下微粒及沉降菌测试的结果并不能为产品的静态条件下微粒及沉降菌测试的结果并不能为产品的安全性提供有效的证据。安全性提供有效的证据。验证合格标准（之二）验证合格标准（之二）n设定验收合格标准应遵循的原则：设定验收合格标准应遵循的原则：（1）凡我国）凡我国规范规范及药典有明确规定的，验证及药典有明确规定的，验证合格的标准不得低于法规的要求和设计标准。合格的标准不得低于法规的要求和设计标准。（2）国内尚无标准而）国内尚无标准而WHO GMP已有明

48、确要求或已有明确要求或国际医药界已有明确惯例的，可作为本企业设定验证国际医药界已有明确惯例的，可作为本企业设定验证标准的参考依据。标准的参考依据。（3）从全面质量管理的观念出发来设定验证方案）从全面质量管理的观念出发来设定验证方案及有关标准。及有关标准。（4）样品的代表性及科学的取样计划。）样品的代表性及科学的取样计划。n厂房、设施验证厂房、设施验证n洁净区环境验证洁净区环境验证n公用工程及介质验证公用工程及介质验证n设备验证设备验证n分析方法验证分析方法验证n清洗消毒验证清洗消毒验证n计量器具及仪器的检定和校验计量器具及仪器的检定和校验n物料验证物料验证n工艺验证工艺验证n1、厂房与设施验证

49、、厂房与设施验证厂区布局、车间布局的合理性厂区布局、车间布局的合理性适应工艺流程的厂房布局适应工艺流程的厂房布局适应生产规模的空间和面积适应生产规模的空间和面积车间附属设施，包括门、窗、墙、地面、照明、车间附属设施，包括门、窗、墙、地面、照明、缝隙密封密封等符合医药工业有关规范缝隙密封密封等符合医药工业有关规范2 2、洁净区环境验证、洁净区环境验证安装确认：包括名分部工程的外观检查和单击机安装确认：包括名分部工程的外观检查和单击机试运行；试运行；运行确认：包括带冷（热）源的系统联合试运转运行确认：包括带冷（热）源的系统联合试运转并不少于并不少于8 8小时；小时；性能确认：包括以下项目的测试和评

50、价性能确认：包括以下项目的测试和评价4、设备验证、设备验证(一一) 设备验证是指对生产设备的设计、造型、安装及运行的正确性以及工设备验证是指对生产设备的设计、造型、安装及运行的正确性以及工艺适应性的测试和评估，证实该设备能达到设计要求衣规定的技术指标。艺适应性的测试和评估，证实该设备能达到设计要求衣规定的技术指标。验证程序如下：验证程序如下：预确认：预确认：是对设备的设计与选型的确认。内容包括对设备的性能、材质、是对设备的设计与选型的确认。内容包括对设备的性能、材质、结构、零件、计量仪表和供应商等的确认；结构、零件、计量仪表和供应商等的确认；安装确认（安装确认（IQ）：是对供应商提供技术资料的

51、核查，对设备、备品备件）：是对供应商提供技术资料的核查，对设备、备品备件的检查验收以及设备的安装检查，以确认其是否符合的检查验收以及设备的安装检查，以确认其是否符合GMP、厂商的标准、厂商的标准及企业特定技术要求的一系列活动。及企业特定技术要求的一系列活动。安装确认的具体工作通常包括以下内容：安装确认的具体工作通常包括以下内容：（1）技术资料检查归档）技术资料检查归档（2）备品备件的验收）备品备件的验收 （3）安装的检查及验收（）安装的检查及验收（电气、压力容器、安装外观、主要设备电气、压力容器、安装外观、主要设备特性检查、过滤器、公用工程、维修、环境与安全检查特性检查、过滤器、公用工程、维修

52、、环境与安全检查）4、设备验证（二）、设备验证（二）运行确认（运行确认（OQ）：系指通过草拟的标准操作规程（）：系指通过草拟的标准操作规程（SOP）进行单机或）进行单机或系统的运行试验，俗称系统的运行试验，俗称“试车试车”。是证明设备或系统各项技术参数能否。是证明设备或系统各项技术参数能否达到设定要求的一系列活动。达到设定要求的一系列活动。运行确认具体工作通常包括以下内容：运行确认具体工作通常包括以下内容：（1）确认设备运行的各项参数是否稳定，各步作业功能与标准是）确认设备运行的各项参数是否稳定，各步作业功能与标准是否一致，仪表是否可靠。否一致，仪表是否可靠。（2）确认设备运行中的安全性保障。

53、）确认设备运行中的安全性保障。（3）全面考虑草拟的标准操作规程（）全面考虑草拟的标准操作规程（SOP）是否适用，必要时应）是否适用，必要时应作出相应的补充与修改。作出相应的补充与修改。安装确认与运行确认通常由设备供应商与使用企业共同完成。供安装确认与运行确认通常由设备供应商与使用企业共同完成。供应商通过运行确认，将设备调至正常的工作状态，同时培训企业的人员；应商通过运行确认，将设备调至正常的工作状态，同时培训企业的人员；企业则通过此过程，学习操作、日常维护保养的技艺并验收设备。企业则通过此过程，学习操作、日常维护保养的技艺并验收设备。4、设备验证、设备验证（三）（三）性能确认：系指通过系统联运

54、试车的方法，考察工艺设备运行的性能确认：系指通过系统联运试车的方法，考察工艺设备运行的可靠性可靠性、主要运行参数的、主要运行参数的稳定性稳定性和运行结果和运行结果重现性重现性的一系列活动。的一系列活动。即通常所说的即通常所说的“模拟生产模拟生产”。性能确认应注意以下几点：性能确认应注意以下几点：（1）流量、压力和温度等检测仪器已按规定校验，并有校）流量、压力和温度等检测仪器已按规定校验，并有校验证书。验证书。（2）制订详细的取样计划、试验方法和试验周期，并分发）制订详细的取样计划、试验方法和试验周期，并分发至各有关部门。至各有关部门。（3）性能确认时至少应草拟好有关的）性能确认时至少应草拟好有

55、关的SOP和和BPR草案。草案。（4）实时记录验证数据和结果。）实时记录验证数据和结果。设备验证程序见下表：设备验证程序见下表：程序程序文文 件件确认内容确认内容预确认预确认设备设计要求及各项技术指标设备设计要求及各项技术指标 (1)(1)审查技术指标的适用性及审查技术指标的适用性及GMPGMP要求要求(2)(2)收集供应商资料；收集供应商资料；(3)(3)优选供应商优选供应商 安装确认安装确认(1)(1)设备规格标准及使用说明书设备规格标准及使用说明书(2)(2)设备安装图设备安装图及质量验收标准及质量验收标准(3)(3)设备各部件及备件的清单设备各部件及备件的清单(4)(4)设备安装相应公

56、用工程和建筑设施设备安装相应公用工程和建筑设施(5)(5)安装、操安装、操作、清洁的作、清洁的SOP(6)SOP(6)记录格式记录格式(1)(1)检查及登记设备生产的厂商名称，设备名称、型号，生产厂检查及登记设备生产的厂商名称，设备名称、型号，生产厂商编号及生产日期、公司内部设备登记号；商编号及生产日期、公司内部设备登记号；(2)(2)安装地点及安装安装地点及安装状况；状况；(3)(3)设备规格标准是否符合设计要求设备规格标准是否符合设计要求(4)(4)计量、仪表的准确性和精确度；计量、仪表的准确性和精确度；(5)(5)设备相应的公用工程和设备相应的公用工程和建筑设施的配套；建筑设施的配套；(

57、6)(6)部件及备件的配套与清点；部件及备件的配套与清点；(7)(7)制订清洗制订清洗规程及记录表格式规程及记录表格式(8)(8)制订校正、维护保养及运行的制订校正、维护保养及运行的SOPSOP草案及草案及记录表格式草案记录表格式草案运行确认运行确认(1)(1)安装确认记录及报告安装确认记录及报告(2)SOP(2)SOP草案草案(3)(3)运行确认项目运行确认项目 试验方法、标准参数及限度试验方法、标准参数及限度(4)(4)设备各部件用途说明设备各部件用途说明(5)(5)工艺过程详细描述；工艺过程详细描述；(6)(6)试验用检测仪器校验记录试验用检测仪器校验记录(1)(1)按按SOPSOP草案

58、对设备的单机或系统进行空载试车草案对设备的单机或系统进行空载试车(2)(2)考察设备运行参数的波动性考察设备运行参数的波动性(3)(3)对仪表在确认前后各进行一次校验，以确定其可靠性对仪表在确认前后各进行一次校验，以确定其可靠性(4)(4)设备运行的稳定性设备运行的稳定性(5)SOP(5)SOP草案的适用性草案的适用性性能确认性能确认(1)(1)使用设备使用设备SOPSOP(1)(1)空白料或代用品试生产空白料或代用品试生产(2)(2)产品生产工艺产品生产工艺(2)(2)产品实物试生产产品实物试生产(3)(3)产品质量标及检测方法产品质量标及检测方法(3)(3)进进步考察运行确认参数的稳定性步

59、考察运行确认参数的稳定性(4)(4)产品质量检验产品质量检验(5)(5)提供产品的与该设备有关的提供产品的与该设备有关的SOPSOP资料资料结论结论验证报告、审批、培训验证报告、审批、培训归档归档验证方案，设备制造和设计标准，预确认，安装确认，运行确认，性能确认，标准操作规程，仪器、备件、润滑验证方案，设备制造和设计标准，预确认，安装确认，运行确认，性能确认，标准操作规程，仪器、备件、润滑剂、部件清单，维护保养计划及程序，变更控制程序，工程图纸，试验和检查报告，清洁和使用记录，验证报告剂、部件清单，维护保养计划及程序，变更控制程序，工程图纸，试验和检查报告，清洁和使用记录，验证报告5、分析方法

60、验证、分析方法验证适用范围：开发新分析方法或新限度试验时；修订既有的分析方法或限适用范围：开发新分析方法或新限度试验时；修订既有的分析方法或限度试验时；开发稳定性试验的含量分析方法时。度试验时；开发稳定性试验的含量分析方法时。 分析方法的验证内容：分析方法的验证内容：(1)验证方案的建立：起草和审批；验证方案的建立：起草和审批；(2)分析仪器的确认：其程序为安装确认、校正、适用性试验和再确认；分析仪器的确认：其程序为安装确认、校正、适用性试验和再确认；(3)适用性试验：指依据仪器设备、电子学、分析操作及分析检品所构成适用性试验：指依据仪器设备、电子学、分析操作及分析检品所构成的整体系统，做系统