肝的生物化学

1、目录目录2021/3/171肝的生物化学肝的生物化学Biochemistry in Liver第第1717章章目录目录2021/3/172目录目录2021/3/173概概 述述 肝细胞结构与功能的异质性肝细胞结构与功能的异质性(heterogeneity)原因原因不同部位的肝细胞获得的氧和营养物不同部位的肝细胞获得的氧和营养物质具有差异。质具有差异。I 带带 (门管周带门管周带 periportal zone)III 带带 (小叶中心带小叶中心带 centrolobular zone)II 带带 (介于介于I带带与与III带带之间之间)以以终末微血管终末微血管为中轴为中轴, ,将肝小叶中的肝细

2、胞将肝小叶中的肝细胞分为三条带分为三条带: :目录目录2021/3/174肝门管区肝门管区肝门管区肝门管区中央静脉中央静脉中央静脉中央静脉终末微血管终末微血管肝细胞分带示意图肝细胞分带示意图箭头表示血流方向箭头表示血流方向目目 录录目录目录2021/3/175 肝是人体最大的实质性器官肝是人体最大的实质性器官; ; 肝也是体内最大的腺体肝也是体内最大的腺体; ; 肝具有复杂多样的生物化学功能。肝具有复杂多样的生物化学功能。目录目录2021/3/176n肝的组织结构和化学组成特点肝的组织结构和化学组成特点: 肝具有肝动脉和门静脉双重血液供应肝具有肝动脉和门静脉双重血液供应; ; 肝存在肝静脉和胆

3、道系统双重输出通道肝存在肝静脉和胆道系统双重输出通道; ; 肝具有丰富的肝血窦肝具有丰富的肝血窦; ; 肝细胞含有丰富的细胞器如内质网、线粒体、肝细胞含有丰富的细胞器如内质网、线粒体、溶酶体、过氧化物酶体等和丰富的酶体系溶酶体、过氧化物酶体等和丰富的酶体系, ,有有些甚至是肝所独有的。些甚至是肝所独有的。目录目录2021/3/177n独特的组织结构和化学组成特点赋予肝复杂独特的组织结构和化学组成特点赋予肝复杂多样的生物化学功能多样的生物化学功能 肝系多种物质代谢之中枢肝系多种物质代谢之中枢生物转化作用生物转化作用分泌作用（分泌胆汁酸等）分泌作用（分泌胆汁酸等）排泄作用（排泄胆红素等）排泄作用（

4、排泄胆红素等）目录目录2021/3/178第一节第一节肝在物质代谢中的作用肝在物质代谢中的作用Function of Liver in Material Metabolism目录目录2021/3/179n作用作用: :一、肝是维持血糖水平相对稳定的一、肝是维持血糖水平相对稳定的重要器官重要器官维持血糖水平相对稳定维持血糖水平相对稳定,保障全身各保障全身各组织组织,尤其是大脑和红细胞的能量供应。尤其是大脑和红细胞的能量供应。目录目录2021/3/1710n回顾回顾: :肝内主要进行那些糖代谢途径肝内主要进行那些糖代谢途径? ?糖异生糖异生 肝糖原的合成与分解肝糖原的合成与分解糖酵解途径糖酵解途径

5、 糖的有氧氧化糖的有氧氧化磷酸戊糖途径磷酸戊糖途径目录目录2021/3/1711n不同营养状态下肝内如何进行糖代谢不同营养状态下肝内如何进行糖代谢? ?饱食状态饱食状态: : 肝糖原合成肝糖原合成 过多糖则转化为脂肪过多糖则转化为脂肪, ,以以VLDLVLDL形式输出形式输出 肝糖原分解肝糖原分解 以糖异生为主以糖异生为主 脂肪动员脂肪动员酮体合成酮体合成 节省葡萄糖节省葡萄糖饥饿状态饥饿状态: :空腹状态空腹状态: :目录目录2021/3/1712二、肝在脂类代谢中占据中心地位二、肝在脂类代谢中占据中心地位n作用作用: :在脂类的消化、吸收、合成、分解在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具

6、有重要作用。与运输均具有重要作用。目录目录2021/3/1713脂肪酸的氧化脂肪酸的氧化;脂肪酸的合成及酯化脂肪酸的合成及酯化;酮体的生成酮体的生成;胆固醇的合成与转变胆固醇的合成与转变;脂蛋白与载脂蛋白的合成脂蛋白与载脂蛋白的合成 (VLDL、HDL、apo C);脂蛋白的降解脂蛋白的降解 (LDL)n回顾回顾: :肝内进行的脂类代谢途径主要有哪些肝内进行的脂类代谢途径主要有哪些? ?目录目录2021/3/1714n肝在脂类代谢各过程中的作用肝在脂类代谢各过程中的作用 消化吸收消化吸收分泌胆汁分泌胆汁, ,其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需肝内脂酸的代谢肝内脂酸的代

7、谢肝一方面调节脂酸氧化与酯化的关系肝一方面调节脂酸氧化与酯化的关系, ,另一方另一方面调节乙酰面调节乙酰CoACoA进入三羧酸循环氧化分解与进入三羧酸循环氧化分解与合成酮体的关系。合成酮体的关系。 内质网中的酯化作用内质网中的酯化作用线粒体内的氧化作用线粒体内的氧化作用 目录目录2021/3/1715饱食后合成甘油三酯、饱食后合成甘油三酯、 胆固醇胆固醇 、磷脂、磷脂, ,并以并以VLDLVLDL形式分泌入血形式分泌入血, ,供其他组织器官摄取与利供其他组织器官摄取与利用用; ;合成酮体的唯一器官合成酮体的唯一器官: :“肝内生酮肝外用肝内生酮肝外用”;”;肝是合成胆固醇最主要器官肝是合成胆固

8、醇最主要器官, ,合成量占全身总合合成量占全身总合成量的成量的3/43/4以上。以上。合成合成目录目录2021/3/1716目录目录2021/3/1717脂肪酸的脂肪酸的 氧化分解氧化分解; ;肝是降解肝是降解LDL LDL 的主要器官的主要器官; ;肝合成胆汁酸是肝降解胆固醇的最重要途径肝合成胆汁酸是肝降解胆固醇的最重要途径; ;肝是体内胆固醇的重要排泄器官。肝是体内胆固醇的重要排泄器官。 分解分解运输运输合成与分泌合成与分泌 VLDL; HDL; apo C; LCAT;apo C是毛细血管内皮细胞是毛细血管内皮细胞LPL的激活剂的激活剂;肝合成与分泌肝合成与分泌LCAT将血浆胆固醇酯化。

9、将血浆胆固醇酯化。目录目录2021/3/1718n肝在调节机体胆固醇代谢平衡上起中心作用肝在调节机体胆固醇代谢平衡上起中心作用 肝是合成胆固醇最活跃的器官肝是合成胆固醇最活跃的器官,是血浆胆固醇是血浆胆固醇的主要来源的主要来源; 胆汁酸的生成是肝降解胆固醇的最重要途径胆汁酸的生成是肝降解胆固醇的最重要途径; 肝也是体内胆固醇的主要排泄器官肝也是体内胆固醇的主要排泄器官; 肝对胆固醇的酯化也具有重要作用。肝对胆固醇的酯化也具有重要作用。目录目录2021/3/1719三、肝的蛋白质合成及分解代谢三、肝的蛋白质合成及分解代谢均非常活跃均非常活跃肝在人体蛋白质合成、分解和氨基酸肝在人体蛋白质合成、分解

10、和氨基酸代谢中起重要作用。代谢中起重要作用。 目录目录2021/3/1720肝细胞的一个重要功能是合成与分泌血浆蛋肝细胞的一个重要功能是合成与分泌血浆蛋白质白质; ;肝还是清除血浆蛋白质（清蛋白除外）的重肝还是清除血浆蛋白质（清蛋白除外）的重要器官。要器官。 n肝在血浆蛋白质代谢中的作用肝在血浆蛋白质代谢中的作用目录目录2021/3/1721 肝是体内除支链氨基酸以外的所有氨基酸肝是体内除支链氨基酸以外的所有氨基酸分解和转变的重要场所。分解和转变的重要场所。 肝通过鸟氨酸循环将有毒的氨合成无毒的尿素。肝通过鸟氨酸循环将有毒的氨合成无毒的尿素。 肝还可将氨转变成谷氨酰胺。肝还可将氨转变成谷氨酰胺

11、。 n肝也是胺类物质的重要生物转化器官肝也是胺类物质的重要生物转化器官 n肝在氨基酸代谢中的作用肝在氨基酸代谢中的作用 肝的另一重要功能是解氨毒。肝的另一重要功能是解氨毒。 目录目录2021/3/1722四、肝参与多种维生素和辅酶的代谢四、肝参与多种维生素和辅酶的代谢肝在维生素的吸收、储存、运输及转化肝在维生素的吸收、储存、运输及转化等方面起重要作用。等方面起重要作用。目录目录2021/3/1723 脂溶性维生素的吸收脂溶性维生素的吸收; 维生素的储存维生素的储存:肝是肝是Vit A、E、K和B12的主要储的主要储存场所存场所; 维生素的运输维生素的运输:肝合成视黄醇结合蛋白、肝合成视黄醇结合

12、蛋白、Vit D结合蛋白的合成结合蛋白的合成; 维生素的转化维生素的转化: Vit D3 25-(OH)-Vit D3 B族维生素族维生素辅酶或辅基的组成成分辅酶或辅基的组成成分目录目录2021/3/1724五、肝参与多种激素的灭活五、肝参与多种激素的灭活激素的灭活激素的灭活 (inactivation): 激素主要在激素主要在肝中转化、降解或失去活性的过程称为激肝中转化、降解或失去活性的过程称为激素的灭活。素的灭活。n主要方式主要方式:生物转化作用生物转化作用目录目录2021/3/1725第二节第二节 肝的生物转化作用肝的生物转化作用Biotransformation Function of

13、 Liver目录目录2021/3/1726一、肝的生物转化作用是机体重要一、肝的生物转化作用是机体重要的保护机制的保护机制（一）生物转化的概念（一）生物转化的概念机体对内、外源性的非营养物质进行代机体对内、外源性的非营养物质进行代谢转变谢转变,使其水溶性提高使其水溶性提高,极性增强极性增强,易于通过胆易于通过胆汁或尿液排出体外的过程称为汁或尿液排出体外的过程称为生物转化生物转化(biotransformation)。目录目录2021/3/1727 非营养物质非营养物质: : 既不作为构建组织细胞的既不作为构建组织细胞的成分成分, ,又不作为能源物质。又不作为能源物质。内源性：内源性：如激素、神

14、经递质、胺类等如激素、神经递质、胺类等外源性：外源性：如食品添加剂、药物、毒物等如食品添加剂、药物、毒物等非营养物质非营养物质n生物转化的对象生物转化的对象目录目录2021/3/1728 肝是生物转化的主要器官肝是生物转化的主要器官; ; 肾、肺、胃肠道和皮肤也有一定生物转肾、肺、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能化功能 。n生物转化的主要场所生物转化的主要场所目录目录2021/3/1729（二）生物转化的意义（二）生物转化的意义生物转化可对体内的大部分非营养物质进行代生物转化可对体内的大部分非营养物质进行代谢转化谢转化, ,使其生物学活性降低或丧失使其生物学活性降低或丧失( (灭活灭活) ),

15、 ,或使或使有毒物质的毒性减低或消除有毒物质的毒性减低或消除( (解毒解毒) )。通过生物转化作用可增加这些非营养物质的水通过生物转化作用可增加这些非营养物质的水溶性和极性溶性和极性, ,从而易于从胆汁或尿液中排出。从而易于从胆汁或尿液中排出。 肝的生物转化作用肝的生物转化作用解毒作用（解毒作用（detoxification）目录目录2021/3/1730二、肝的生物转化包括两相反应二、肝的生物转化包括两相反应第一相反应第一相反应: :氧化、还原、水解反应氧化、还原、水解反应第二相反应第二相反应: :结合反应结合反应 有些物质经过第一相反应有些物质经过第一相反应, ,使其某些基团转化或使其某些

16、基团转化或分解分解, ,理化性质改变理化性质改变, ,即可顺利排出体外。即可顺利排出体外。 有些物质即使经过第一相反应后有些物质即使经过第一相反应后, ,极性改变不大极性改变不大, ,必须与某些极性更强的物质结合必须与某些极性更强的物质结合, , 即第二相反应即第二相反应, ,才能最终排出。才能最终排出。目录目录2021/3/1731n生物转化反应的特点生物转化反应的特点转化反应的连续性转化反应的连续性: : 一种物质在体内的转化往往同时一种物质在体内的转化往往同时或先后发生多种反应或先后发生多种反应, ,产生多种产物。产生多种产物。反应类型的多样性反应类型的多样性: : 同一种或同一类物质在

17、体内也可同一种或同一类物质在体内也可进行多种不同反应。进行多种不同反应。解毒与致毒的双重性解毒与致毒的双重性: : 一种物质经过一定的转化后一种物质经过一定的转化后, ,其其毒性可能减弱（解毒）毒性可能减弱（解毒）, , 也可能增强（致毒）。也可能增强（致毒）。目录目录2021/3/1732（一）氧化反应是最多见的生物转化第一相反应（一）氧化反应是最多见的生物转化第一相反应加单氧酶系是一个复合物加单氧酶系是一个复合物,至少包括两种组分至少包括两种组分:一种是一种是细胞色素细胞色素P450 (血红素蛋白血红素蛋白);另一种是另一种是NADPH-细胞细胞色素色素P450还原酶还原酶(以以FAD为辅

18、基的黄酶为辅基的黄酶)。该酶催化氧分子中的一个氧原子加到许多脂溶性底物该酶催化氧分子中的一个氧原子加到许多脂溶性底物中形成羟化物或环氧化物中形成羟化物或环氧化物,另一个氧原子则被另一个氧原子则被NADPH还原成水。故该酶又称羟化酶或混合功能氧化酶还原成水。故该酶又称羟化酶或混合功能氧化酶(mixed function oxidase, MFO)。.加单氧酶系是氧化异源物最重要的酶加单氧酶系是氧化异源物最重要的酶RH + O2 + NADPH + H+ROH + NADP+ + H2O加单氧酶加单氧酶目录目录2021/3/1733目录目录2021/3/1734 产物产物:羟化物或环氧化物羟化物或

19、环氧化物 举例举例: NH2NH2HO苯胺苯胺对氨基苯酚对氨基苯酚目录目录2021/3/1735意义意义:加单氧酶系的羟化作用不仅增加药物或毒加单氧酶系的羟化作用不仅增加药物或毒物的水溶性物的水溶性,有利于排泄有利于排泄,而且还参与体内许多重而且还参与体内许多重要物质的羟化过程。要物质的羟化过程。 维生素维生素D3羟化成为具有生物学活性的维生素羟化成为具有生物学活性的维生素1, 25,(OH)2D3 胆汁酸和类固醇激素合成过程中的羟化作用胆汁酸和类固醇激素合成过程中的羟化作用 黄曲霉素黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成致癌物质经加单氧酶作用生成致癌物质 目录目录2021/3/1736 黄曲霉素黄曲

20、霉素B1经加单氧酶作用生成的黄曲霉素经加单氧酶作用生成的黄曲霉素2, 3环氧化物环氧化物可与可与DNA分子中的鸟嘌呤结合分子中的鸟嘌呤结合,引起引起DNA突变突变,成为原发性成为原发性肝癌发生的重要危险因素。肝癌发生的重要危险因素。目录目录2021/3/1737多 芳 香 烃加 单 氧 酶 系加 氧O 环 氧 化 物（ 致 癌 物 ）水 化 酶水 化谷 胱 甘 肽 -S-环 氧 化 物 转 移 酶GSH非 酶 促 反 应 分 子 重 排OH酚 类葡 糖 醛 酸 或 硫 酸 结 合 物二 氢 二 醇 衍 生 物OHHOHH谷 胱 甘 肽 结 合 物OHSG多环芳烃的多环芳烃的生物转化过程生物转化

21、过程目录目录2021/3/1738.单胺氧化酶类氧化脂肪族和芳香族胺类单胺氧化酶类氧化脂肪族和芳香族胺类 RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O单胺氧化酶单胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO)存存在于线粒体内。在于线粒体内。催化的反应催化的反应:催化胺类物质氧化脱氨基生成相催化胺类物质氧化脱氨基生成相应的醛类。应的醛类。目录目录2021/3/1739.醇脱氢酶与醛脱氢酶将乙醇最终氧化成乙酸醇脱氢酶与醛脱氢酶将乙醇最终氧化成乙酸存在部位存在部位: :胞液中胞液中催化的反应催化的反应: : 醇脱氢酶醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase, ADH

22、)催化催化醇类醇类氧化成氧化成醛醛 醛脱氢酶醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)催化催化醛类醛类生成生成酸酸目录目录2021/3/1740n 肝微粒体乙醇氧化系统肝微粒体乙醇氧化系统（microsomal ethanol oxidizing system, MEOS）MEOS是乙醇是乙醇-P450加单氧酶加单氧酶,产物是乙醛产物是乙醛,仅在血仅在血中乙醇浓度很高时才被诱导而起作用。中乙醇浓度很高时才被诱导而起作用。乙醇诱导乙醇诱导MEOS不但不能使乙醇氧化产生不但不能使乙醇氧化产生ATP,还可增加对氧和还可增加对氧和NADPH的消耗的消耗,而且还可催化而且还可催

23、化脂质过氧化产生羟乙基自由基脂质过氧化产生羟乙基自由基,后者可进一步促后者可进一步促进脂质过氧化进脂质过氧化,引发肝损伤。引发肝损伤。 目录目录2021/3/1741ADH与与MEOS之间的比较之间的比较ADHMEOS肝细胞内定位肝细胞内定位胞液胞液微粒体微粒体底物与辅酶底物与辅酶乙醇、乙醇、NAD+乙醇、乙醇、NADPH、O2对乙醇的对乙醇的 Km值值2mmol/L8.6mmol/L乙醇的诱导作用乙醇的诱导作用无无有有与乙醇氧化相关与乙醇氧化相关的能量变化的能量变化 氧化磷酸化释能氧化磷酸化释能 耗能耗能目录目录2021/3/1742硝基化合物多见于食品防腐剂、工业试剂等。硝基化合物多见于食

24、品防腐剂、工业试剂等。偶氮化合物常见于食品色素、化妆品、纺织与偶氮化合物常见于食品色素、化妆品、纺织与印刷工业等。有些可能是前致癌物。印刷工业等。有些可能是前致癌物。这 些 化 合 物 分 别 在 微 粒 体这 些 化 合 物 分 别 在 微 粒 体 硝 基 还 原 酶硝 基 还 原 酶(nitroreductase)和和偶氮还原酶偶氮还原酶(azoreductase)的催化下的催化下,从从NADH或或NADPH接受氢接受氢,还原生成还原生成相应的胺类。相应的胺类。（二）硝基还原酶和偶氮还原酶是第一相反应（二）硝基还原酶和偶氮还原酶是第一相反应的主要还原酶的主要还原酶目录目录2021/3/17

25、43目录目录2021/3/1744肝细胞的胞液与内质网中含有多种水解酶类肝细胞的胞液与内质网中含有多种水解酶类,主主要有酯酶要有酯酶(esterases)、酰胺酶、酰胺酶(amidase)和糖和糖苷酶苷酶(glucosidase),分别水解酯键、酰胺键和分别水解酯键、酰胺键和糖苷键类化合物糖苷键类化合物,以减低或消除其生物活性。这以减低或消除其生物活性。这些水解产物通常还需进一步反应些水解产物通常还需进一步反应,以利排出体外。以利排出体外。 （三）酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物转化的（三）酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物转化的主要水解酶主要水解酶目录目录2021/3/1745乙酰水杨酸的生物转化过程乙酰

26、水杨酸的生物转化过程:目录目录2021/3/1746凡含有凡含有羟基、羧基或氨基羟基、羧基或氨基的药物、毒物的药物、毒物或激素等均可发生结合反应。或激素等均可发生结合反应。 葡糖醛酸、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、葡糖醛酸、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、甲基、甘氨酸等物质或基团。甲基、甘氨酸等物质或基团。 （四）结合反应是生物转化第二相反应（四）结合反应是生物转化第二相反应n结合对象结合对象:n结合物结合物:目录目录2021/3/17471.葡糖醛酸结合是最重要、最普遍的结合反应葡糖醛酸结合是最重要、最普遍的结合反应n葡糖醛酸基的直接供体葡糖醛酸基的直接供体2NAD+2NADH+ 2H+UDPG脱氢酶脱氢

27、酶尿苷二磷酸葡糖醛酸尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)目录目录2021/3/1748n催化酶催化酶:葡糖醛酸基转移酶葡糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyl transferase, UGT)目录目录2021/3/17492.硫酸结合也是常见的结合反应硫酸结合也是常见的结合反应 n硫酸供体硫酸供体:3 -磷酸腺苷磷酸腺苷-5 -磷酸硫酸磷酸硫酸( PAPS)n催化酶催化酶:硫酸转移酶硫酸转移酶 (sulfate transferase)n举例举例:雌酮雌酮OOHPAPS+PAP雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯OHO3SO目录目录2021/3/1750n主要转化对象主要转化对象:芳香胺类芳香胺类3.乙酰

28、基化是某些含胺非营养物质的重要转化方式乙酰基化是某些含胺非营养物质的重要转化方式n催化酶催化酶:乙酰基转移酶乙酰基转移酶(acetyltransferase)目录目录2021/3/17514.谷胱甘肽结合是细胞应对亲电子性异源物的重要谷胱甘肽结合是细胞应对亲电子性异源物的重要防御反应防御反应n结合对象结合对象:卤代、环氧化物卤代、环氧化物n催化酶催化酶:谷胱甘肽谷胱甘肽S-转移酶转移酶(glutathione S-transferase, GST)目录目录2021/3/1752.甲基化是代谢内源化合物的重要反应甲基化是代谢内源化合物的重要反应n甲基供体甲基供体:S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸(S

29、AM)目录目录2021/3/1753n结合对象结合对象:含羧基化合物含羧基化合物6.甘氨酸主要参与含羧基异源物的结合转化甘氨酸主要参与含羧基异源物的结合转化目录目录2021/3/1754三、生物转化作用受许多因素三、生物转化作用受许多因素的调节和影响的调节和影响年龄对生物转化作用的影响很明显年龄对生物转化作用的影响很明显;某些生物转化反应有明显的性别差异某些生物转化反应有明显的性别差异;营养状况对生物转化作用亦产生影响营养状况对生物转化作用亦产生影响;疾病尤其严重肝病也可明显影响生物转化作用疾病尤其严重肝病也可明显影响生物转化作用; 遗传因素亦可显著影响生物转化酶的活性。遗传因素亦可显著影响生

30、物转化酶的活性。 （一）年龄、性别、营养、疾病及遗传等因素（一）年龄、性别、营养、疾病及遗传等因素对生物转化产生明显影响对生物转化产生明显影响目录目录2021/3/1755（二）许多异源物可诱导生物转化的酶类（二）许多异源物可诱导生物转化的酶类许多异源物可以诱导合成一些生物转化酶类许多异源物可以诱导合成一些生物转化酶类,在在加速其自身代谢转化的同时加速其自身代谢转化的同时,亦可影响对其他异亦可影响对其他异源物的生物转化。源物的生物转化。由于多种物质在体内转化常由同一酶系的催化由于多种物质在体内转化常由同一酶系的催化,因此同时服用多种药物时可出现药物之间对同因此同时服用多种药物时可出现药物之间对

31、同一转化酶系的竞争性抑制作用一转化酶系的竞争性抑制作用,使多种药物的生使多种药物的生物转化作用相互抑制物转化作用相互抑制,可导致某些药物药理作用可导致某些药物药理作用强度的改变。强度的改变。 此外此外,食物中亦常含有诱导或抑制生物转化酶的食物中亦常含有诱导或抑制生物转化酶的非营养物质。非营养物质。目录目录2021/3/1756第三节第三节胆汁与胆汁酸的代谢胆汁与胆汁酸的代谢Metabolism of Bile and Bile Acids目录目录2021/3/1757胆道系统胆道系统肝胆汁肝胆汁胆囊胆汁胆囊胆汁( (肝细胞分泌肝细胞分泌) )( (肝胆汁经胆囊浓缩肝胆汁经胆囊浓缩) )一、胆汁

32、可分为肝胆汁和胆囊胆汁一、胆汁可分为肝胆汁和胆囊胆汁胆汁酸盐胆汁酸盐( (含量最高含量最高) )胆固醇胆固醇胆色素胆色素多种酶类等多种酶类等n胆汁的主要有机成分胆汁的主要有机成分:目录目录2021/3/1758两种胆汁的百分组成和部分性质两种胆汁的百分组成和部分性质肝胆汁肝胆汁胆囊胆汁胆囊胆汁比重比重 1.0091.013 1.0261.032 pH 7.18.5 5.57.7 水水 9697 8086 固体成分固体成分 34 1420无机盐无机盐 0.20.9 0.51.1 粘蛋白粘蛋白 0.10.9 14 粘蛋白粘蛋白 0.52 1.510胆色素胆色素 0.050.17 0.21.5 总脂

33、类总脂类 0.10.5 1.84.7胆固醇胆固醇 0.050.17 0.20.9 磷脂磷脂 0.050.08 0.20.5 目录目录2021/3/1759胆汁酸胆汁酸(bile acids)是存在于胆汁中一大类是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称胆烷酸的总称,以钠盐或钾盐的形式存在以钠盐或钾盐的形式存在,即胆汁即胆汁酸盐酸盐,简称简称胆盐胆盐 (bile salts)。二、胆汁酸有游离型、结合型及二、胆汁酸有游离型、结合型及初级、次级之分初级、次级之分目录目录2021/3/1760游离胆汁酸游离胆汁酸(free bile acid)结合胆汁酸结合胆汁酸(conjugated bile acid)n

34、胆汁酸按结构分胆汁酸按结构分:目录目录2021/3/1761游离胆汁酸游离胆汁酸HCOOHOHO HO H312724例：胆酸例：胆酸COOHHOHOH3712例：鹅脱氧胆酸例：鹅脱氧胆酸目录目录2021/3/1762结合胆汁酸结合胆汁酸CONHCH2CH2SO3HHOHOHOH3127例：牛磺胆酸例：牛磺胆酸例：甘氨胆酸例：甘氨胆酸CONHCH2COOHHOHOHOH3127目录目录2021/3/1763初级胆汁酸初级胆汁酸(primary bile acid)次级胆汁酸次级胆汁酸(secondary bile acid)初级胆汁酸初级胆汁酸:在肝细胞以胆固醇为原料直接合成在肝细胞以胆固醇为

35、原料直接合成的胆汁酸的胆汁酸,包括胆酸、鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸包括胆酸、鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸或牛磺酸的结合产物。或牛磺酸的结合产物。次级胆汁酸次级胆汁酸:在肠道受细菌作用在肠道受细菌作用,第第7位位羟基脱羟基脱氧生成的胆汁酸称为次级胆汁酸氧生成的胆汁酸称为次级胆汁酸,主要包括脱氧主要包括脱氧胆酸和石胆酸及其在肝中分别与甘氨酸或牛磺胆酸和石胆酸及其在肝中分别与甘氨酸或牛磺酸的结合产物。酸的结合产物。n胆汁酸按来源分胆汁酸按来源分:目录目录2021/3/17647-羟基脱氧羟基脱氧HCOOHOHOHOH3127胆酸胆酸HCOOHOHOH3127脱氧胆酸脱氧胆酸初级胆汁酸初级胆汁酸次级胆汁酸次级胆

36、汁酸目录目录2021/3/17657-羟基羟基脱氧脱氧HCOOHOHOH3127鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸HCOOHOH3127石胆酸石胆酸次级胆汁酸次级胆汁酸初级胆汁酸初级胆汁酸目录目录2021/3/1766三、胆汁酸的生理功能三、胆汁酸的生理功能胆汁酸的立体构型胆汁酸的立体构型亲水亲水与与疏水疏水两个两个侧面侧面, ,赋予胆汁酸很强的界面活性赋予胆汁酸很强的界面活性, ,成为较强的成为较强的乳化剂。乳化剂。（一）促进脂类的消化与吸收（一）促进脂类的消化与吸收目录目录2021/3/1767疏水侧疏水侧亲水侧亲水侧131498101711151656142OHCH3OHCH3COHNCH2HOOCC

37、H3OH甘氨胆酸的立体构型甘氨胆酸的立体构型目录目录2021/3/1768人体内约人体内约99%的胆固醇随胆汁经肠道排出体外的胆固醇随胆汁经肠道排出体外,其其中中以胆汁酸形式以胆汁酸形式,以直接形式排出体外。以直接形式排出体外。胆汁中的胆汁酸盐与卵磷脂协同作用胆汁中的胆汁酸盐与卵磷脂协同作用,使胆固醇分使胆固醇分散形成可溶性微团散形成可溶性微团,使之不易结晶沉淀而随胆汁排使之不易结晶沉淀而随胆汁排泄。泄。胆固醇是否从胆汁中沉淀析出主要取决于胆汁中胆固醇是否从胆汁中沉淀析出主要取决于胆汁中胆汁酸盐和卵磷脂与胆固醇之间的合适比例（正胆汁酸盐和卵磷脂与胆固醇之间的合适比例（正常比值常比值 101）。

38、）。（二）维持胆汁中胆固醇的溶解状态以抑制（二）维持胆汁中胆固醇的溶解状态以抑制胆固醇析出胆固醇析出目录目录2021/3/1769四、胆汁酸的代谢及胆汁酸的四、胆汁酸的代谢及胆汁酸的肠肝循环肠肝循环胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路。的主要去路。目录目录2021/3/1770部位部位: :肝细胞的胞液和微粒体中肝细胞的胞液和微粒体中原料原料: :胆固醇胆固醇胆汁酸的合成反应胆汁酸的合成反应: :包括胆固醇核的羟化、侧包括胆固醇核的羟化、侧链缩短和加辅酶链缩短和加辅酶A A等多步反应等多步反应限速酶限速酶:胆固醇胆固醇7-7-羟化酶羟化酶（一）初级胆汁酸在

39、肝内以胆固醇为原料生成（一）初级胆汁酸在肝内以胆固醇为原料生成目录目录2021/3/1771胆固醇胆固醇(27C)7-羟化胆固醇羟化胆固醇初级胆汁酸初级胆汁酸(24C)结合型初级胆汁酸结合型初级胆汁酸7-羟化酶羟化酶 过程过程: :复杂复杂目录目录2021/3/1772胆固醇胆固醇7-羟化酶羟化酶是胆汁酸合成的限速酶是胆汁酸合成的限速酶,而而HMG-CoA还原酶还原酶是胆固醇合成的关键是胆固醇合成的关键酶酶,两者均系诱导酶两者均系诱导酶,同时受胆汁酸和胆固同时受胆汁酸和胆固醇的调节。醇的调节。肝细胞通过这两个酶的协同作用维持肝细肝细胞通过这两个酶的协同作用维持肝细胞内胆固醇的水平。胞内胆固醇的

40、水平。 胆汁酸代谢的调节胆汁酸代谢的调节目录目录2021/3/1773（二）（二） 次级胆汁酸在肠道由肠菌作用生成次级胆汁酸在肠道由肠菌作用生成部位部位: :小肠下段和大肠小肠下段和大肠过程过程: :初级胆汁酸初级胆汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸肠菌肠菌水解、脱羟水解、脱羟目录目录2021/3/1774（三）胆汁酸的肠肝循环使有限的胆汁酸（三）胆汁酸的肠肝循环使有限的胆汁酸库存循环利用库存循环利用胆汁酸随胆汁排入肠腔后胆汁酸随胆汁排入肠腔后,约约95%胆汁胆汁酸可经门静脉重吸收入肝酸可经门静脉重吸收入肝,在肝内转变为结在肝内转变为结合胆汁酸合胆汁酸,并与肝新合成的胆汁酸一道再次并与肝新合成的胆汁酸一

41、道再次排入肠道排入肠道,此循环过程称此循环过程称胆汁酸的肠肝循环胆汁酸的肠肝循环 (enterohepatic circulation of bile acid) 。n胆汁酸肠肝循环的概念胆汁酸肠肝循环的概念: :目录目录2021/3/1775胆汁酸的肠肝循环过程胆汁酸的肠肝循环过程目录目录2021/3/1776在于可使有限的在于可使有限的胆汁酸库胆汁酸库(bile acid pool)存存(约约35克克)循环利用循环利用,以满足机体对胆汁酸以满足机体对胆汁酸的生理需求。的生理需求。n胆汁酸肠肝循环的生理意义胆汁酸肠肝循环的生理意义机体内胆汁酸储备的总量称为机体内胆汁酸储备的总量称为胆汁酸库胆

42、汁酸库(bile acid pool)。 目录目录2021/3/1777第四节第四节胆色素的代谢与黄疸胆色素的代谢与黄疸Metabolism of Bile Pigment and Jaundice目录目录2021/3/1778胆色素胆色素(bile pigment)是体内铁卟啉类是体内铁卟啉类化合物的主要分解代谢产物化合物的主要分解代谢产物,包括包括胆绿素胆绿素(biliverdin)、胆红素胆红素(bilirubin)、胆素原、胆素原(bilinogen) 和胆素和胆素(bilin)等。等。胆红素处于胆色素代谢的中心胆红素处于胆色素代谢的中心,是人体是人体胆汁中的主要色素。胆汁中的主要色素

43、。目录目录2021/3/1779NN HNNOCOOOHCOHHOHHn胆红素空间胆红素空间结构示意图结构示意图胆红素的特胆红素的特有结构赋予其亲有结构赋予其亲脂疏水的性质脂疏水的性质, , 易自由透过细胞易自由透过细胞膜进入血液。膜进入血液。目录目录2021/3/1780体内的铁卟啉化合物包括体内的铁卟啉化合物包括血红蛋白、肌红血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。正常人每天可生成正常人每天可生成250350mg胆红素胆红素,其中约其中约80%以上来自衰老红细胞破坏所释放的血红蛋以上来自衰老红细胞破坏所释放的血红蛋白的分解。白的分解。一

44、、胆红素一、胆红素主要源于主要源于血红素的降解血红素的降解（一）胆红素主要源于衰老红细胞的破坏（一）胆红素主要源于衰老红细胞的破坏目录目录2021/3/1781（二）血红素加氧酶和胆绿素还原酶催化（二）血红素加氧酶和胆绿素还原酶催化胆红素的生成胆红素的生成 肝、脾、骨髓等单核吞噬细胞微粒体与胞液中。肝、脾、骨髓等单核吞噬细胞微粒体与胞液中。n过程过程: :血红蛋白血红蛋白血红素珠蛋白血红素珠蛋白氨基酸氨基酸胆红素胆红素n部位部位: :目录目录2021/3/1782NNNNHOOCFe2+HOOC2O2NADPH+H+NADP+CO+H2OFe3+HNHNPNPHNOONADPH+H+NADP+

45、HNHNPPHNOOHH血红素胆绿素胆红素血红素加氧酶胆绿素还原酶HNn胆红素的胆红素的生成过程生成过程: :目录目录2021/3/1783血红素加氧酶血红素加氧酶(HO)有有3种同工酶种同工酶:HO-1、HO-2和和HO-3。HO-1是迄今所知的诱导物最多的诱导酶是迄今所知的诱导物最多的诱导酶 ,受血红素受血红素和氧化应激等许多因素的诱导合成和氧化应激等许多因素的诱导合成;HO-1诱导因素的多样性是细胞重要的保护机制。诱导因素的多样性是细胞重要的保护机制。目录目录2021/3/1784胆红素的这种抗氧化作用通过胆绿素还原酶循胆红素的这种抗氧化作用通过胆绿素还原酶循环环(biliverdin

46、reductase cycle)实现实现:胆红素氧化成胆红素氧化成胆绿素胆绿素,后者再在分布广、活性强的胆绿素还原酶催后者再在分布广、活性强的胆绿素还原酶催化下化下,利用利用NADH或或NADPH再还原成胆红素。胆绿素再还原成胆红素。胆绿素还原酶循环可使胆红素的作用增大还原酶循环可使胆红素的作用增大10000倍。倍。 胆红素是人体内强有力的内源性抗氧化剂胆红素是人体内强有力的内源性抗氧化剂, ,是是血清中抗氧化活性的主要成分。血清中抗氧化活性的主要成分。目录目录2021/3/1785二、血液中的胆红素主要与清蛋白结合二、血液中的胆红素主要与清蛋白结合而运输而运输一方面增加了胆红素的水溶性一方面

47、增加了胆红素的水溶性,提高了血浆对提高了血浆对胆红素的运输能力胆红素的运输能力;另一方面限制了它自由通透各种细胞膜另一方面限制了它自由通透各种细胞膜,避免避免了它对组织细胞造成的毒性了它对组织细胞造成的毒性,起到暂时性的解起到暂时性的解毒作用。毒作用。n运输形式运输形式: :胆红素胆红素- -清蛋白复合体清蛋白复合体n意义意义: :n竞争结合剂竞争结合剂: :如磺胺药、水杨酸、胆汁酸等。如磺胺药、水杨酸、胆汁酸等。目录目录2021/3/1786过多的游离胆红素则可与脑部基底核的脂类结过多的游离胆红素则可与脑部基底核的脂类结合合,干扰脑的正常功能干扰脑的正常功能,称为称为胆红素脑病胆红素脑病(b

48、ilirubin encephalopathy)或核黄疸或核黄疸(kernicterus)。 目录目录2021/3/1787四、胆红素在肝细胞中转变为结合四、胆红素在肝细胞中转变为结合胆红素并泌入胆小管胆红素并泌入胆小管（一）游离胆红素可渗透肝细胞膜而被摄取（一）游离胆红素可渗透肝细胞膜而被摄取胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞表面进入肝细胞;胆红素在胞浆与配体蛋白胆红素在胞浆与配体蛋白(蛋白或蛋白蛋白或蛋白)结合结合,胆红素胆红素-Y蛋白或胆红素蛋白或胆红素-Z蛋白形式将蛋白形式将胆红素携带至肝细胞滑面内质网胆红素携带至肝细胞滑面内质网。目

49、录目录2021/3/1788（二）胆红素在内质网结合葡糖醛酸生成（二）胆红素在内质网结合葡糖醛酸生成水溶性结合胆红素水溶性结合胆红素 n部位部位:滑面内网质滑面内网质n反应反应:结合反应结合反应(主要结合物为主要结合物为UDP葡糖醛酸葡糖醛酸, UDPGA) n催化酶催化酶:葡糖醛酸基转移酶葡糖醛酸基转移酶n产物产物:主要为双葡糖醛酸胆红素主要为双葡糖醛酸胆红素,另有少量单葡萄糖另有少量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素醛酸胆红素、硫酸胆红素,统称为结合胆红素。统称为结合胆红素。n意义意义:胆红素与葡糖醛酸的结合是肝对有毒性胆红素胆红素与葡糖醛酸的结合是肝对有毒性胆红素一种根本性的生物转化解毒方式

50、。一种根本性的生物转化解毒方式。目录目录2021/3/1789胆红素葡糖醛酸一酯胆红素葡糖醛酸一酯 + UDP -葡糖醛酸葡糖醛酸UDP-葡糖醛葡糖醛酸基转移酶酸基转移酶胆红素葡糖醛酸二酯胆红素葡糖醛酸二酯 + UDP 胆红素胆红素 + UDP -葡糖醛酸葡糖醛酸胆红素葡糖醛酸一酯胆红素葡糖醛酸一酯 + UDPUDP-葡糖醛葡糖醛酸基转移酶酸基转移酶n葡糖醛酸胆红素的生成葡糖醛酸胆红素的生成:目录目录2021/3/1790HNHNHNHNOOHHCH2CH2CH2COOCH2COOHOHHOHHOHHOOCHHOHOHOHHOHHHOHHCOOHHHn胆红素葡糖醛酸二酯的结构胆红素葡糖醛酸二酯

51、的结构:目录目录2021/3/1791两种胆红素理化性质的比较两种胆红素理化性质的比较理化性质理化性质未结合胆红素未结合胆红素结合胆红素结合胆红素同义名称同义名称间接胆红素、间接胆红素、游离胆红素游离胆红素直接胆红素、直接胆红素、肝胆红素肝胆红素与葡糖醛酸结合与葡糖醛酸结合未结合未结合结合结合水溶性水溶性小小脂溶性脂溶性大大透过细胞膜的能力及毒性透过细胞膜的能力及毒性大大小小能否透过肾小球随尿排出能否透过肾小球随尿排出不能不能能能与重氮试剂反应与重氮试剂反应间接阳性间接阳性直接阳性直接阳性目录目录2021/3/1792结合胆红素从肝细胞分泌至胆小管结合胆红素从肝细胞分泌至胆小管,再随胆汁排再随

52、胆汁排入肠道入肠道,是肝脏代谢胆红素的是肝脏代谢胆红素的限速步骤。限速步骤。肝细胞向胆小管分泌结合胆红素是一个肝细胞向胆小管分泌结合胆红素是一个逆浓度逆浓度梯度梯度的主动转运过程。的主动转运过程。多耐药相关蛋白多耐药相关蛋白2(MRP2)是肝细胞向胆小管分泌结合胆红素的转运蛋白是肝细胞向胆小管分泌结合胆红素的转运蛋白; 胆红素排泄一旦发生障碍胆红素排泄一旦发生障碍,结合胆红素就可返流结合胆红素就可返流入血。入血。 （三）肝细胞向胆小管分泌结合胆红素（三）肝细胞向胆小管分泌结合胆红素目录目录2021/3/1793四、胆红素在肠道内转化为胆素原和胆素四、胆红素在肠道内转化为胆素原和胆素（一）胆素原

53、是肠菌作用的产物（一）胆素原是肠菌作用的产物经肝细胞转化生成的葡糖醛酸胆红素随胆汁进入经肝细胞转化生成的葡糖醛酸胆红素随胆汁进入肠道肠道,在回肠下段和结肠的肠菌作用下在回肠下段和结肠的肠菌作用下,脱去葡糖醛脱去葡糖醛酸基酸基,并被还原生成并被还原生成d-尿胆素原尿胆素原(d-urobilinogen)和中胆素原和中胆素原(mesobilirubinogen,i-urobilinogen)。后 者 又 可 进 一 步 还 原 生 成 粪 胆 素 原后 者 又 可 进 一 步 还 原 生 成 粪 胆 素 原(stercobilinogen,l-urobilinogen),这些物质统称这些物质统称为

54、胆素原。为胆素原。大部分胆素原随粪便排出体外大部分胆素原随粪便排出体外,在肠道下段在肠道下段,这些无这些无色的胆素原接触空气后分别被氧化为相应的色的胆素原接触空气后分别被氧化为相应的d-尿尿胆素胆素 (d-urobilin)、i-尿胆素尿胆素(i-urobilin)和粪胆素和粪胆素(stercobilin,l-urobilin),三者合称胆素。三者合称胆素。目录目录2021/3/1794结合胆红素结合胆红素胆素原胆素原肠肠 菌菌葡糖醛酸葡糖醛酸还原还原胆素胆素氧化氧化n 胆素原生成过程胆素原生成过程: :游离胆红素游离胆红素目录目录2021/3/1795NHNPPNHOOHHH胆 红 素HH+

55、8Hd-尿 胆 素 原+8HHNHNHNPPNHOOHHHHNNHNPPNHOOHHHHNHHHHHHHHH中 胆 素 原 （ i-尿 胆 素 原 ）d-尿 胆 素HNHNPPNHOOHHHHNHHHHHHHHH粪 胆 素 原 （ l-尿 胆 素 原 ）+4H2H2H中 胆 素 （ i-尿 胆 素 ）粪 胆 素 （ l-尿 胆 素 ）HH2H胆素原与胆素的生成反应胆素原与胆素的生成反应目录目录2021/3/1796（二）少量胆素原可被肠粘膜重吸收（二）少量胆素原可被肠粘膜重吸收,进入胆进入胆素原的肠肝循环素原的肠肝循环肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收胞重

56、吸收,经门静脉入肝经门静脉入肝,其中大部分再随胆其中大部分再随胆汁 排 入 肠 道汁 排 入 肠 道 , 形 成形 成 胆 素 原 的 肠 肝 循 环胆 素 原 的 肠 肝 循 环(bilinogen enterohepatic circulation)。n胆素原的肠肝循环的概念胆素原的肠肝循环的概念:目录目录2021/3/1797血红蛋白珠蛋白血红素NADPH+H+NADP+胆绿素胆红素2O2 H2OFe3+CONADPH+H+NADP+胆红素-清蛋白 复合物胆红素配体蛋白胆红素-配体蛋白 复合物葡糖醛酸胆红素UDPGAUDP内质网胞液肝细胞单核-吞噬细胞血液肠管葡糖醛酸胆红素葡糖醛酸胆红素胆素原胆素原（少量）胆素粪便肾小部分大部分胆素原O2O2胆素尿胆素原肠肝循环的胆素原肠肝循环的过程过程目录目录2021