06-蝎毒对心血管系统的作用x

1、吉林大学第一医院对蝎毒疗法中蝎毒的研究蝎毒对心血管系统的作用口志广，郑杨(吉林大学第一医院心内科，吉林长春130021)竭是原蜘蛛形纲动物，共分6科70属650种，在中国共有15种，以东亚钳竭buthus martensii karsch(bmk)分布最广，数量最多。全蝎为东亚钳蝎的干燥体，具冇息风止痉、攻 毒散结、通络止痛的功效。竭毒是1种毒性仅次于蛇毒的生物毒素，主要由非蛋白和蛋白质 组成，具有复杂的生理、药理活性。目前已有多篇关于蝎毒化学组成、分离纯化、生理、药 理作用的报道。临床上蝎毒主要应用丁治疗肿瘤、疼痛，具冇抗癫痫、抗栓、抗炎、抗风湿 等作用。现将竭毒对心血管系统的作用综述如21

2、、对内皮细胞功能的影响血管内皮细胞不仅是机体的重要屏障，而h是重要的内分泌器官。内皮细胞可以合成血 管舒张因子和收缩因子，调节局部和全身血管张力。蝎毒活性多肽作用于内皮细胞可促进前 列环素12(pg和一氧化氮(no)分泌增加，pg12是目前报道最强的内源性血管舒张因子， 可拮抗血栓烷a(txa2)的作用，使血管舒张。目而已公认pg12 / txa2平衡是调控血管壁 紧张度、血管壁细胞迁移增长的重要因索。一氧化氮即血管内皮依赖性舒张因子(edrf), 是一种重要心血管保护因子，在维持血管正常的舒缩功能、减轻心肌缺血/再灌注损伤，抑 制血液中单核细胞和血小板在内皮细胞上的黏附与聚集以及平滑肌细胞增

3、殖与迁移中起重 要作用。内皮细胞还可以合成释放促凝血和抗凝因了，调节凝血和抗凝血z间的平衡。竭毒肽作 用于内皮细胞可升高组织型纤溶酶原激活物(pa)活性，降低组织型纤溶酶原激活物抑制物 (pai1)含量，表现出促内源性纤溶而发挥抗栓溶栓作用。心肌梗死及其他血管闭塞性疾病吋 主要治疗原则就是使血块溶解，恢复血供，重建血流。文献表明蝎毒活性多肽注射后大鼠血 管灌流液样品屮pa活性增高，纤溶功能捉高，在随后的研究中还发现蝎毒活性多肽对大鼠 颈动脉血栓有明显抑制作用。竭毒此种作用为1临床治疗缺血性疾病提供了新的药物选择。2、对血小板功能及微循环的影响正常生理止血屮血小板聚集是重要的机制，但在病理或异常

4、情况下血小板聚集可促进- 些疾病的发生。蝎毒提取的肽类制品作用于兔可抑制由凝血酶诱导的血小板聚集作用，并呈 剂量依赖性，捉示蝎毒肽是一类冇效的抗血小板聚集的生物毒素成分。蝎毒肽述作用于内皮 细胞使分泌no增加，no使细胞内cgmp含量升高发挥抗血小板聚集作用，同时no还可 抑制凝血酶引起的血小板ca2+i升高及其伴随的血小板聚集。另有研究表明，蝎毒股静脉注 入可使大鼠血浆屮pg12代谢产物6酮.前列腺素fla明显增高，rs3h / txa2比例显著下降, 因txa2是迄今发现的最强烈的血小板聚集物质，显示蝎毒口j明显抑制血小板聚集功能。蝎 毒抑制血小板聚集的功能有助于抑制血栓形成，减轻缺血损伤

5、。微循环障碍是心肌梗死和血栓栓塞性疾病共同的病理基础，逆转微循环病理进程，改善微循 环功能在防治心肌梗死和血栓栓塞性疾病屮具冇重要意义。血流变学研究提示体内微循环功 能状态异常变化和血流变性的异常变化相关。研究表明，竭毒活性多肽可使大鼠肠系膜微循 环血流加速，改善血管口径，增加毛细血管开放数目。蝎毒多肽可使血浆黏度、纤维蛋白原 水平下降，提高红细胞变形能力，降低红细胞聚集性。从改善微循环角度看，蝎毒可有效防 治血栓栓塞性疾病。3、对动脉粥样硕化的影响动脉粥样硬化是危害人类健康的主要疾病，防治动脉粥样硬化是心血管疾病研究领域的 热点。长期以來，学术界普遍认为斑块形成和内膜增生是动脉粥样硬化管腔狭

6、窄的主要决定 因素。近来发现血管重蜩是管腔狭窄发生的另一重要因素，动脉粥样硬化的血管重犁涉及内 皮依赖性血管扩张以及血管内皮细胞功能不全时内皮依赖性血管扩张减弱。研究已表明血管 内皮功能失调与动脉粥样硕化发生发展冇密切关系，保护血管内皮细胞功能可以减轻动脉粥 样硬化程度。血管内皮细胞功能和形态损伤是动脉粥样硬化的始动环节，已知的动脉粥样硬 化危险因索如血脂异常、高血压、糖尿病等在引起解剖学改变之询就口j导致血管内皮功能紊 乱。竭毒对pg12 / txa2平衡的影响可明显抑制血管壁细胞迁移，同时内皮细胞释放no可 改善内皮依赖性血管扩张功能，保护内皮细胞，减少血管重塑。蝎毒对血小板聚集功能的影

7、响冇助丁减少斑块形成，延缓动脉粥样硬化进程。炎症反应在动脉粥样硬化的发生、发展到最后斑块表面破裂致血栓形成的所有阶段均发 挥作用。因此冇许多学者认为动脉粥样驶化实质是一种炎症性疾病。病原体感染后可作用于 血管壁细胞，促进促炎性细胞因子的表达，使循环屮单核细胞和t细胞通过完整的内皮层进 入血管壁中，启动动脉粥样硕化进程。此外，病原体作为杲种抗原可通过与自身抗原的分子 结构和抗原性的相似而诱发机体产生自身免疫反应。己冇报道类风湿性关节炎的患者英颈总 动脉斑块的出现率明显高于对照组。h前大量研究表明以全竭为主要成分的约物可用来治疗 风湿性关节炎和类风湿性关节炎等自身免疫病，推测蝎毒可能有抑制机体免疫

8、功能的作用。 吴英良等的报道就支持这种观点。蝎毒这种作用可能对动脉粥样硬化有抑制作用。另外，蝎 毒的抗炎作用可减轻炎性反应，延缓动脉粥样硬化进程。4、对离子通道的影响蝎毒的种类及成分复杂，不同的成分具有不同的通道效应。目前大多数研究表明蝎毒有 na+通道阻滞作用。张文杰等的研究表明l14,15j,bmk毒紊的二级捉取物xiii. 2及xiii. 11, 三级提取物xiii-11-®, xiii. 11-都可使培养的小鼠心肌快反应细胞动作电位时程(aid) 及除极参数apa, os, mdp, v 一显著减小，表明有na+通道阻滞作用。国外也有大量研究 表明蝎毒成分对心肌na+通道有阻

9、滞作用。在其他的研究中还发现bmk-9-可激活心肌细 胞na+通道，延长na+通道失活过程。蝎毒的这种作用已被用来作为工具药研究na+通道的 分了结构和功能调节。在哺乳动物心肌细胞上存在明显的瞬时外向钾电流(ito),它是心肌复极早期的重要钾电 流之一，影响动作电位的形态和对程l17 j,同吋k也是导致跨心肌壁复极不均一性的主要 电流。研究表明蝎毒成分bmktxxp可通过降低ito通道的半失活电压，减慢ito通道从失活 状态恢复速率的方式抑制心房肌ito通道u弓i。在接近生理条件下，bmktxk b对心房肌细 胞ito抑制作用的非频率依赖有助于在频率变化情况下保持心肌细胞add 一致，避免了大

10、 多数iii类抗心律失常药的负性频率依赖性作用。在相关的研究中表明bmktxk b冇效延长 心房肌apdl19j,这种作用有助于减少跨壁复极不均一性和跨壁折返微环路的形成，从而减 少房性心律失常的发生。关于蝎毒对ca2+通道的影响冇不同的报道。valdivia h h等l20j捉取的蝎毒成分可阻 断心肌ca2+通道的开放，阻止肌浆网释放ca2+o而arie s等提取的蝎毒成分则促进ca2+ 通道的开放。不同的成分对ca2+通道可以导致不同的影响，因ca2+通道在心血管相关研究 屮越来越受到重视，对竭毒具体成分作用的研究将是个热点。5、对心肌的影响在使用豚鼠离体心脏灌流模型观察蝎毒对心脏的彩响时发现，蝎毒灌流后早期可使心肌 收缩力增加；继z出现心率、心肌收缩力、冠脉流量波动；晚期出现心动过缓。这种变化考 虑与植物神经递质变化冇关。张威等利用豚鼠离体心脏灌流模型亦观察到bmk9(2)口j使豚 鼠离体心脏心肌收缩性能增强，表现为lvsp, ±dp / dk明显增加。利用麻醉兔来探讨蝎毒的作用时也提示蝎毒可以使左心室内压及dp/dt增加。另有研究表 明，应用蝎毒早期可升高血压，增加心输出量。目前认为这种升压作用与肾上腺素a受体冇 关。6、问题与展望竭毒是一种毒性仅次于蛇毒的生物毒素