1自闭症谱系障碍机制及治疗现状研究

1、自闭症谱系障碍的发病机制与治疗研宄进展何菲赵聪敏2摘要自闭症谱系障碍(autism spectrum disorders, asds)的治疗方式，主要以教育训练、 药物对症为主，迄今仍缺乏对核心症状的有效治疗方法。在生酮饮食用于治疗药物难治性癫 痫已取得确切疗效的过程屮，发现对asds等神经系统疾病也有治疗作用，其机制尚不清楚。 研究asds的病因、发病机制与饮食作用，有助于发展新的治疗方法并改善其预后。关键词：自闭症谱系障碍；生酮饮食；遗传机制abstractthe mainly treatment of autism spectrum disorders ( asds) are train

2、ing and symptomatic drug. but still lack of effective treatment for the core symptoms. the ketogenic diet (kd) used in the treatment of intractable epilepsy have exact curative effect .many people found kd can treat many neurological disorders such as asds. but the mechanism is still unclear. this r

3、eview is study the etiology and pathogenesis of asds and diet treatment in order to develop new treatments and improve prognosis. keywords:autism spectrum disorders;ketogenic diet;genetic mechanismsflwie谱系障碍（autism spectrum disorders, asds）是严重的广泛性祌经发育障碍 性疾病。一般于3岁前发病，以社会功能、沟通缺陷和行为、兴趣异常为特征，严重影响儿 童的语言、

4、认知、情绪及社会环境的交流。asds包含自闭症（autism）、阿斯佩格综合征 （asperger syndrome, as） 未分类的广泛性发育障碍。dsm-v最新asds诊断标准主要包 含：（1）持续的社会沟通障碍；（2）刻板行为与兴趣狭窄；（3）发育早期即出现症状；（4） 社交或其他的交流能力严重损害；（5）无法用智力低下或全面性发育延迟解释u1。近年来， asds的发病率呈上升趋势，2012年美国疾控屮心报道asds发病率为1/88，且呈明显的性 别差异性，男女比例为4:12。一、asds的发病机制asds的病因及发病机制仍不清楚，多认为是遗传因素与环境因素共同作用所致。有研 究显示a

5、sds家庭中同卵双胎儿患病率为70-90%,异卵双胎患病率为6-10%'且有asds患 者的第一直系亲属患祸率高于正常人群20倍4，约10-25%自闭症患者被发现有染色体畸变 51,提示其具有遗传性。目前已发现多种基因突变可导致自闭症，如shank3、met、foxp2 等基因91。其发病机制可能与突触蛋白的突变，导致兴奋性与抑制性神经突触传递失衡， 额-颞叶，边缘系统、纹状体、双侧大脑半球之间的神经网络发育障碍有关20%自闭症有巨脑回，额叶、颞叶、小脑、皮层下边缘系统脑细胞结构异常；小脑蚓部 及小脑半球发育不良，浦肯野细胞减少；导致社交障碍、交流障碍、兴趣狭隘及运动刻板的 核心症状:

6、11。额叶、颞叶的发育异常是社交障碍、语言障碍的解剖学基础。自闭症常表现为 海马体积增加或减少，杏仁核神经元数量减少和体积的减少何菲，硕士研究生，第三军医大学第二附属医院儿科，email： hefei_924 赵聪敏，通讯作者，教授，第三军医火学第二附属医院儿科，email： zhao_54"。7号染色体异常可能是导致自闭症的主要原因之一。rrln基因、f0xp2、神经穿透素2 （neuronal pent rax in 2 , nptx2）,和非编码 rna 转录标签 tcag 均位于 7q22_q33,其突变导致自闭症、语言和其它神经发育障碍症状5。位于7q22的reelin基因

7、的编码蛋白系大型 分泌性细胞外基质糖蛋白，是细胞外基质丝氨酸蛋白酶，在祌经元的迁移屮发挥作用，当异 常吋将导致脑发育异常、听觉异常、自闭症行为、学习困难和认知障碍fl3。缺乏祌经连接蛋白3基因（nlgn3）小鼠，也有自闭症表现11。mecp2是x连锁基因甲 基化cpg结合蛋白2,选择结合甲基化dna，抑制基因转录，其下游目标有asd相关基因， 如bdnf和cdkl5,故rett综合征患者有自闭症表现1141。结节性硬化和脆性x综合征常有自 闭症行为，结节性硬化是9q上的tsc1或16p上的tsc2基因突变所致，敲出小脑浦肯野细胞 tscl基因，导致浦肯野细胞兴奋性降低，山现a闭症核心症状u51

8、。脆性x综合征是x染色 体上脆性x基因cgg扩增所致。angelmen综合征比prader-willi综合征更易于合并自闭症， 说明来源于母亲的范素蛋白连接基因ube3a或atp10c突变可能是导致asds的原因|161。此外, 自闭症患者常合并细胞代谢异常，如线粒体病或功能失衡17）。研究者发现多种导致自闭症的候选基因，位于15qll-13,7q （连锁分析法）及x、y染 色体上。gabrb3/ gaba受体基因（gabra5, gabrg3）是位于15ql 1-13区域，目前已经发现 asds患者屮该基因遗传异常，因此推测该基因是自闭症的候选基因118。asds患者常有兴奋性及抑制性祌经受

9、体表达的异常。解剖自闭症人脑发现谷氨酸能祌经 递质系统异常。16pl3突变，导致nmda受体异常。6q21突变，导致谷氨酸受体（grik2/glur6） 异常"9。自闭症患者的谷氨酸浓度低，可能是有关行力问题的原因。gaba受体能调节谷氨 酸能神经功能。谷鉍酸能神经过度兴奋，则易导致癫痫。谷鉍酸能受体（mglur）受限，长 期抑制平行纤维和浦肯野细胞间的突触，导致运动协调障碍。gaba能神经系统异常，谷氨 酸脱羧酶gad减少，gaba受体减少，gabkb3和gaba a受体表达失衡。酪氨酸羟化酶和5- 羟色胺（5-hht）在自闭症中异常，大约30%自闭症患者血清中5-hht升高20。

10、部分研宄 也发现5-hht基因启动子异常。将母鼠暴露于丙戊酸的自闭症动物模型屮，研究者发现幼鼠 血浆5-hht升高，海马、额叶多巴胺升高21。5-hht受体2a拮抗剂，在谷鉍酸能神经表 达，抑制gaba能神经元。a闭症内侧前额叶皮质多巴胺活动异常低，血液、尿液、脑脊液 儿茶酚胺水平高。减少孕妇的多巴胺羟化酶水平，增加了后代自闭症风险。多巴胺羟化酶基 因，位于9q34,编码酶将多巴胺转化为去甲肾上腺素22研宄者发现自闭症患者的神经突触有异常。自闭症患儿的突触蛋白shaxks/prosaps基 因有突变。shank3缺失的小鼠出现自闭症样行为，可能是额叶兴奋性-抑制性神经元的失调 造成社交障碍11

11、。shank家族编码突触后致密区骨架蛋白，有多种特殊突触蛋白组成的突 触后膜。包括shank1、shank2、shank3,也称prosap3, 2, 1。导致asds或其它类型的神经 发育障碍。shank3突变，shank3杂合子微彻兴奋性突触后电流（mepsc）振幅减小，导致树 突、棘突形态改变，功能异常；neurexins和neuroligins分别是突触前和突触后的细胞粘 附分子，调节兴奋性-抑制性突触发育和功能。其共同作用，调节突触功能11。shank突 变的自闭症患者nmdar功能缺陷。shank蛋白连接nmdar和mglur,调节二者活性及交互作 用。shank2的6、7外显子缺

12、失的小鼠,有自闭症样行为,nmdar功能下降，对mglur没有 影响。shank2的7外显子缺失的小鼠表现为类似行为异常及nmdar高功能。mdar和mglur 调节突触功能，塑造兴奋性突触。nf1与nmdar交互作用调节glun2a磷酸化。fmrp和tsc 作用于mglur依赖的ltd和蛋白合成，受fmrl调节，下调tsc，fmrp在mglur信号中也下调。 i型mglurs包括1/5,广泛表达于大脑突触后膜，包栝大脑皮层、纹状体、海马、下丘脑、 复核。激活，增强钙离子从细胞a释放，导致祌经元去极化，增加祌经元兴奋性。同时激活 细胞内信号途径，如pka pkc, mapk, erk和creb

13、。mglur5通过homer-shank/prosap-gkap/sapap-psd-95 交互作用连接 nmdar,结合 pkc 等信号途径。从而 增强nmdar功能。临床上也发现利培酮能治疗自闭症行为，这是5-hht拮抗剂，能纠正兴奋性和刻板行为 11。反应了自闭症的5-hht异常。也有mglur负性变构调节剂，nmdar拮抗剂治疗自闭症 的作用。2. asds的治疗现状与生酮饮食治疗2. lasds的治疗现状自闭症易合并癫痫、抽动症、情绪障碍、注意力缺瞄、感觉障碍、睡眠障碍等共病23。 目前，自闭症主要采川结构化教育及行为疗法等治疗方式，运用行为正性强化技术促进儿童 克服异常行为、建立良

14、好行为习惯及能力。药物多系对asds共病，如癫痫、多动症、抽动 障碍、睡眠障碍、情感障碍等的治疗；如利培酮减轻攻击和多动行为；选择性5-羟色胺再 摄入抑制剂（ssris）可减缓重s刻板行为。基础研究及临床研究均缺乏对自闭症核心症状 的有效药物治疗方法。随着教育与学习的干预，asds患儿的症状可得到一部分改善，但通 常成年期仍有严重的功能缺陷，61%-74%患者耑要家庭或特殊机构长期护理照顾。因此，寻 求有效、安全的治疗自闭症的新方法至关重要。2.2 asds的生酮饮食治疗生酮饮食（ketogenic diet, kd）是一种高脂低糖的饮食，用于治疗癫痫已经历史悠久。 在过去的20年中，生酮饮食

15、又开始逐渐运用于治疗癫痫。大量回顾性及前瞻性研究证实了 生酮饮食能够减少成人及儿童的癫痫发作。生化机制上，生酮饮食改变了细胞原有代谢方式, 以非葡萄糖的酮体作为代谢底物。生酮饮食降低血糖，升岛血酮，增加了线粒体功能。神经 系统疾病，包括自闭症、脑损伤、退行性祌经系统疾病、结节性硬化等都存在细胞代谢的异 常。因此，生酮饮食能对这些疾病有好的治疗作用。约有5-38%自闭症谱系障碍患儿常合并癫痫24。自闭症谱系障碍患者易合并皮层高兴奋状 态，可能由于皮层抑制电路缺乏。部分研究发现抗癫痫药物可以增加丫-鉍基丁酸能神经作 用，调节自w症谱系障碍患者怙绪，从而改善aw症谱系障碍的核心症状。我们知道老一代

16、抗癫痫药副反应多，特别是影响注意力、情绪、认知等方而。自闭症谱系障碍正好有注意力、 情绪、认知问题，因此抗癫痫药物可以抑制其相关合并症。由此可知，生酮饮食抗癫痫治疗 的同时，也可以治疗自闭症谱系障碍的核心症状。2. 2. 1 kd治疗asds的临床疗效及动物实验基础herbert等研宂者，通过对一名自闭症患者生酮饮食治疗前后进行比较，发现生酮饮食 治疗14月后，患者症状得到显改善，且自闭症量表评估得分从49分下降到17分，从重度 自闭症好转为轻度自闭症。且该患者智力测试其1q增到到70分，说明生酮饮食能改善自闭 症25。研究者通过对1023名asds患者完成相应问卷调查，发现733名asds合

17、并癫痫、 脑电图异常或曾发生过惊厥。290名asd为对照组，7名排除。其中共77%男性患儿。对照 组年龄更小（均位9岁5月，sd 5岁11月），惊厥组年龄（13岁4月/6岁8月）26。 证明癫痫晚期发病。548名有临床惊厥，144有亚临床惊厥发作。男性占76%和78%。其屮分 别有15. 8%和16%癫痫得到控制。对照组中包含61%asd，22%pdd, 17%as。临床发作包括73% asd , 19%pdd , 8%as。亚临床组包括78%asd，16%pdd , 6%as。并且所有患者中常常合并 生长发育障碍，睡眠障碍，胃肠道疾病、情绪、行为障碍等26。抗癫痫药物治疗合并癫痫 的asd后

18、，睡眠、情绪、行为、注意力等情况更差。许多抗癫痫药物能升高抑制性丫-氨基 丁酸机制。说明抑制皮层兴奋性并不能治疗核心症状，而且皮层兴奋不是导致核心症状的原 因。而用生酮饮食治疗合并癫痫的asd患者，除了有效控制癫痫外，还改善患者的交流、行 为、睡眠、情绪等临床症状26。此外，kd控制惊厥比去谷氨酸、酪氨酸、阿散井饮食疗 法有效。目前，动物研究也取得重大突破。ruskin27等人发现，生酮饮食对自闭症核心症状有 明确治疗效果。btbr小鼠具有症行为表现，这类小鼠社交能力低，沟通能力低且具有 刻板行为。对某予以生酮饮食治疗3-5周，通过对该鼠治疗前后进行行为分析、社交功能测 试、刻板行为分析、沟通

19、能力测定、脑电图检査及血液生化测试。研究者发现，该类小鼠并 未共病癫痫；生酮饮食治疗后血酮升高，血糖降低；并能改善btbr小鼠的社交能力、刻板 行为及沟通能力，明确了生酮饮食对小鼠自闭症核心症状有治疗作用。似是，目前生酮饮食 对自闭症的作用机制尚不清楚，且缺乏对其作用机制的基础研宂。2. 2. 2 kd治疗asds的作用机制生酮饮食治疗癫痫的作用机制也可能是其改变自闭症行为的机制。包括kd降低了活性 氧和炎症，这两者在自闭症中都有升高。其他抑制机制可能减少自闭症的共病癞痫及焦虑， 包括增加祌经元的抑制作用，降低谷氨酸的释放，激活依赖atp的钟离子通道及增加gab八 或腺苷的抑制作用。近期研究证

20、明，生酮饮食使抑制性神经递质腺苷的增加，能产生多种效 应，包括改善睡眠，减少癫痫发作，减轻焦虑及感觉障碍。血酮增加，血糖下降，能量容量 的增加也许是相互影响自闭症相关行为的原因。里然生酮饮食的关键代谢改变仍不清楚，但 近期大量的临床及动物实验研宂有了新的突破。(1) 提髙线粒体功能，减轻氧化应激大脑一般使用葡萄糖作为其主要的能量来源，葡萄糖与酮体的比率约97:3。饥饿时葡萄 糖与酮体比例为30:70。代谢能量来源的改变，热卡的限制，可以减少氧化应激和增加抗氧 化酶活性28。p -羟基丁酸和乙酰乙酸在血液中可以通过0 -羟基丁酸脱氢酶相互转换。在线粒体内， p -羟基丁酸和乙酰乙酸盐转化为乙酰辅

21、酶a参与三羧酸循环，生成谷氨酸，谷氨酸脱羧生成 抑制性祌经递质氨基丁酸(gaba),从而调节抑制祌经兴奋性祌经元29。在线粒体内，羟基丁酸和乙酰乙酸盐转化为乙酰辅酶a参与三羧酸循环，这增加线 粒体nadh + h +和fadh2生产、增加能量来源,增加 p，刺激线粒体atp合成。增加细胞atp 含量，激活神经元na+和ca+泵，提高了神经元等离子体膜静态电位，抑制神经元放电29。酮体可以减少细胞和线粒体氧化应激,提高抗氧化剂清除分子，和稳定mtptpo p -羟基 丁酸和乙酰乙酸盐可以防止谷氨酸引起的神经细胞死亡。酮也显著降低线粒体活性氧的产生 和相关的细胞毒性效应与29。(2) 调节兴奋性与

22、抑制性神经腺苷是内源性神经调质和抗惊厥因子，腺苷是嘌呤代谢产物，自闭症患者中检测到嘌呤 代谢异常，导致刻板行为、睡眠障碍、情绪障碍、焦虑、多动等30。自闭症患者也有感知 觉异常，对u闭症鼠脊髓注射腺苷，可使老鼠疼痛减弱，提示腺苷可能改变感知觉阈伉31。 机械压力，祌经元活动增加，ph值下降或增加温度等可以刺激自闭症患者释放atp和/或腺苷 31。例如，摇摆、旋转施加机械压力或突然加速的变化，激烈的智力活动和集中注意力可以 增加神经元活动及细胞外腺苷含量，进而减少焦虑与自闭症行为31。研宂显示，自闭症患 者发热时，行为，语言和社会功能有所改善32,动物研宂中发现是因为温度增加，导致海马 区细胞外

23、腺苷增加，抑制神经活动32。激活腺苻受体可以通过抑制gaba能神经系统，从 而抑制祌经兴奋过度32。生酮饮食可以增加腺苷受体活性，改善自闭症行，可能是改善孤 独症行为的机制31。随着医学的进步，人们对自闭症谱系障碍越来越重视，其发病机制及治疗方法也多种多 样。如何明确自闭症谱系障碍的发病机制及病因，如何有效治疗其核心症状，尚不明确，仍 需我们进一步深入研宄。references:1. grzadzinski k, huerta m, lord c. dsm-5 and autism spectrum disorders (asds): an opportunity for identifyin

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