低分子肝素口服研究资料小结

1、低分子肝素口服制剂研究资料小结刘志刚 2015.3.30目录4背景资料.34LMWH新的给药方式研究.44微球制剂.54载体材料.64微球性质及性能研究.74微球性质及性能研究.84国内外研究.94希美加群和利伐沙班.104我的意见.11背景资料低分子肝素（LMWH）是抗凝、抗血栓的常用药，具有疗效显著，负作用小、等优势。目前的给药方式注射制剂，但它的半衰期短，需要反复痛性皮下注射，安全性有待改进，患者可能出现注射部位瘀斑、皮内钙质沉着等不良反应，不利于长期用药。由于生活水平的提高和饮食结构的改变，血栓性疾病的人群不断增加，低分子肝素类具有巨大的市场需求，全球2014的市场销售额估计90亿美元

2、。注射的给药方式缺点和不便，影响低分子肝素药物的应用，因此迫切需要开发新的给药方式，这项开发具有巨大的市场潜力。LMWH新的给药方式研究4主要有舌下给药、直肠黏膜给药、鼻腔给药、口服给药等方式。口服给药是国内外对LMWH研究最多的。4口服给药的障碍主要有：(1)人体肝脏以及肠内微生物群存在肝素酶，会大量降解LMWH；(2)胃内酸性环境引起LMWH的化学性质不稳定；(3)LMWH 具有亲水性、带负电荷和分子量大等特点，限制人体上皮或黏膜的吸收，从而影响其持续发挥抗凝作用。4针对以上问题，研究发现LMWH 与吸收促进剂结合后可以被胃肠道有效吸收，根据不同机制可将肠道吸收促进剂分为3大类使细胞膜渗透

3、性增大的吸收促进剂。改变细胞间紧密连接的吸收促进剂。增加I MW H 疏水性的吸收促进剂。微球制剂4微球是采用高分子聚合物作为的材料，将固体或液体药物包裹固化而形成的微小的实体的固体骨架物。微球制剂作为一种新型给药技术，既能通过调节和控制药物的释放速度实现长效的目的，又能保护药物不受体内酶的影响而降解，掩盖药物的不良口味，减少给药次数和药物刺激，降低毒性和不良反应，提高疗效。另外，微球制剂对特定的器官和组织具有良好的靶向性，微生物的释放据欧缓解性，具有缓解作用。4微球的缓解系统适用于半衰器或口服生物利用度低而又需要长期使用的药物，对于需要长时间内持续给药低分子肝素，微球释放系统是相当理想的给药

4、系统。载体材料天然高分子材料 酯质：卵磷脂、神经鞘髓磷脂等。多糖：海藻酸盐、壳聚糖、琼脂淀粉等。蛋白质：明胶、纤维蛋白、白蛋白等。半合成高分子材料羟甲基纤维素钠、乙基纤维素、甲基纤.维素醋酸纤维素及其酯、羟丙甲纤维素等合成高分子材料可降解型：乳酸/乙醇共聚物、聚丁酯、聚内酯、聚酐、聚氨基酸等。非降解型：聚丙乙烯、聚乙烯醇等微球性质及性能研究4微球的粒径及形态:取适量微球混悬于蒸馏水中, 超声分散均匀, 于显微镜下计数, 每次计数不少于500 个, 结果发现微球粒径分布符合高斯分布,粒径( 31. 6+/-1. 7) um, 球形度较优, 分散性较好, 均匀圆整, 粒径分布较窄.4微球的稳定性:

5、 将布洛芬缓释微球置于不同温度下放置, 发现球体形态始终保持圆整, 并且粒径大小、载药量等无明显改变 , 说明所制微球在不同温度下均有较好稳定性。微球性质及性能研究4微球的体外释药：微球中药物的释放决定于载体基质、药物粒径及所包封的药物。取最佳工艺条件制备微球与片剂体外释药实验结果见图， 所得微球无明显突释现象, 且微球的药物释放速度明显慢于普通片剂。国内外研究4目前国内外研究关于LMWH微球制剂的多是通过老鼠或兔子的实验得来的数据，虽然效果良好，离临床应用还有一段距离。国外有文献报道：给灵长类动物口服E la n oC r p o r a t io n 公司的L MW H, 同时给予载体S

6、N A C 或N一氨基癸酸钠( S N A D )。口服L M W H 的生物利用度相当于皮下注射给药的38 %。此外, 在口服L M W H 的传递中S N A D 较SN A C 更有效, 且灵长类动物口服L M WH 耐受性良好。希美加群和利伐沙班4希美加群：希美加群是第一个口服LMWH 制剂，于2004年在德国首次上市，临床研究证实该药在髋关节或膝关节置换术中可预防VT 的发生，其疗效等同或优于华法林和注射型LMWH，并且可长期以固定剂量口服，无需多次实验室监测。希美加群曾被认为即将取代华法林成为第一线首选口服抗凝剂，但多项研究发现长期( 6个月)服用希美加群，6 10 的患者出现谷氨酸氨基转移酶水平升高，尽管转氨酶的升高是无症状和可逆的，但如果继续用药，少数患者会出现致命性肝损害，因此该药于2006年撤出市场。4利伐沙班:利伐沙班是最新出现的一种可以口服的抗凝血因子X a的直接抑制剂，与其他抗凝药物相比，利伐沙班治疗窗宽，疗效可预测，无需凝血监测，与食物和药物相互作用小，临床使用方便.与依诺肝素短期用药相比，利伐沙班长期用药对预防全髋关节置换术患者VT更有效.。期临床试验中尚未发现与利伐沙班用药相关的肝损害，目前该药已进入期临床试验。我的意见4微球制剂有是较成熟的工艺，效果稳定且无害，对于低分子肝素口服制剂的开发有很高的可行性，但是目前证据不足证明在人体应用