!3毒物的处置与毒代动力学

1、第二章毒物的处置与毒代动力学药物代谢动力学 （Pharmcokinetics , PKQ概念：简称药动学，主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律，包括药物的吸收、分布、代谢、排泄四个主要环节。蠹物代谢动力学（Toxicokinetics, TK）运用药代动力学的原理和方法，定量地研究蠹性剂量下药物在动物体内的 吸收、分布、代谢、排泄过程及其特点，进而探讨药物蠹性发生和发展规律性的 一门学科。蠹代动力学有别于的药代动力学和蠹理学是： 所用剂量远远高于临床所用剂量 多为重复多次给药 侧重点是阐明药物蠹性发生和发展的动态变化规律性。蠹代动力学研究目的：1、阐述机体与药物（在蠹性剂量条件

2、下）接触的强度和时间与药物蠹性发 生发展的内在关系，明确引起蠹性反应的量效关系和时效关系。2、预测药物蠹性作用的靶器官（组织），并解释中蠹机制。3、明确是原形药物还是某种特定产物引起的蠹性反应，以及蠹性反应种届 间的差异的关系。4、探索蠹性反应种届之间的差异，明确动物蠹性剂量与临床剂量之间的关 系，为临床安全用药提供依据。5、为临床前蠹性研究的实验设计（如动物种届,试验剂量和用药方案的设 计）提供依据。第一节药物体内ADME过程一、吸收（Absorption）1、常用给药途径：2、吸收速度顺序依次为：吸入 腹腔舌下含服直肠肌注皮下口服皮肤 贴剂。二、分布 （distribution ）概念：药

3、物由血管到组织器官过程和结果。对分布的影响因素：1、药物和蛋白的结合率2、体内屏障：血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障、其他屏障、生物屏障三、代谢（Metabolism）乂称代谢生物转化，指药物在体内多种药物代谢酶（尤其是肝药酶）作用下, 其化学结构发生改变的过程。药物经过生物转化后的四种结果：1、由活性药物转化成无活性的代谢物（灭活）:药物代谢最普通的方式。2、由无活性药物转化成活性代谢物（活化）：如环磷酰胺转化后变成具有抗 癌活性的醛磷酰胺。3、由活性药物变成仍具活性的代谢物（活化）：如非那西丁 转化后变成扑热西痈。4、由无蠹或蠹性较小的药物变成蠹性代谢物（增加蠹性）：如异烟脱转化后 蠹性增强。

4、CCl4在肝细胞光面内质网的酶作用后才转化为具有强蠹力的自由基 CCl3 及Cl ,破坏细胞的膜性结构。（四）排泄（Excretion）药物和蠹物以原形或代谢产物形式通过排泄或分泌器官排出体外的过程。蠹性剂量下药物代谢动力学的某些特点A蠹物在体内各部位分布是不均匀的有些蠹物相对集中丁某组织或器官中，例如铅、氟主要集中在骨质，苯则多 分布丁骨髓及类脂质。B.药物发生蠹性作用的靶组织或靶器官，并非一定是其分布浓度最高的组 织。如铅,90骨骼，却对中枢神经和外周神经、肾和造血系统有蠹性。C.蠹物在特定组织积蓄贮存积蓄贮存部位：1）血浆蛋白作为贮存库：血浆蛋白高结合药物2）肝和肾作为贮存库：金届离子3

5、）脂肪组织作为贮存库：高脂溶性药物4）骨骼组织作为贮存库：氟、铅、钥第二节蠹代动力学研究中常用的动力学模型和动力学参数一、经典蠹代动力学模型1、“室”和“房室模型”的概念室乂称房室，并不代表解剖学的部位或器官或生理学的功能单位，其含义是假设 机体是由一个或多个室组成，外来化合物随时间变化在其中运动。 它的划分主要 取决丁药物在体内的转运速率。 一室模型一室模型亦称单室模型，是将机体视为单一的室。指当蠹物吸收入血液循环 后，立即均匀地迅U全身体液和各组织器官中。只有少数药物（蠹物）符合一 室模型消除特征。二室模型二室模型是从动力学角度把机体设想为两部分，分别称为中央室和周边室。中央室一般包括血液

6、及血流丰富的组织（如心、肝、肾、肺、脑、消化器官等）, 周边室一般指血流供应少，药物不易进入的组织（如肌肉、皮肤、脂肪、毛发等）2、动力学特征（1）一级动力学消除（First-order kinetics, 何比消除）：单位时间血药浓度按包定比例降低。多数药物以一级动力学消除。主要特点： t1/2包定 AUC与所给予的单一剂量成正比给药后经过5个t1/2后，体内药物基本活除若将C-t数据在半对数纸上（lgC-t）绘图，可得一直线。所以一级动力学乂 称线性动力学。（2） 零级动力学（zero-order kinetics，包量消除）单位时间包定量消除。药量过大，体内药物大量蓄积，超过机体消除能力

7、， 机体以最大能力进行包量消除。消除曲线呈直线。洒精，药物，超剂量， 主要特点： t1/2不包定：剂量越大则t1/2越长；变化。 AUC与所给予的单一剂量不成比例，剂量增加，其面积可超比例的增加。若将C-t数据在半对数纸上绘图，可得一凸的曲线。所以零级动力学乂 称非线性动力学。经典蠹代动力学模型特点1、非线性动力学：当蠹物浓度很高时，血-药浓度的变化相当丁零级，为非线性动力学；当血- 药浓度较低时转为线性动力学特征（一级）。2、半衰期随剂量增加而增加。3、AUCW给药剂量不呈比例关系。二、生理蠹代动力学模型（Physiological toxicokinetics）该模型以“生理学室”代替经典

8、模型中的隔室，侧重描述药物（蠹物）进 出房室的速率常数，得出各个组织或器官的蠹物浓度与时间的关系。优点：可预测原形物或其活性代谢物在靶组织的剂量；可提供药物分布丁不同组织、器官的时程；可预测改变生理参数对药物组织浓度的影响；相同模型可解决不同种届问不同动力学特征的问题，如将从动物得出的某药物的动力学特征外推至人；适应复杂的治疗方案。缺点：需要较多的信息许多数学方程较难掌握许多参数在不同物种、品系或病理情况下很难定义。三、蠹代动力学评价常用参数1、半衰期（T1/2）:通常指血浆消除半衰期，即药物血浆浓度降低一半所需 的时间。一级动力学药物的T1/2计算公式为：t1/2 = 0.693/Ke1）反

9、映机体消除药物的能力与消除药物的快慢程度；2) 一次用药后经过5个t 1/2后体内药物基本活除干净；3) 按11/2的长短常将药物分为5类：超短效为11/2 < 1h,短效为14h, 中效为48 h ,长效为824 h ,超长效为>24 h ;4) 肝肾功能不良者，药物的t1/2将相应延长，此时应依据病人肝肾功能调 整用药剂量或给药间隔。2、峰值浓度(peak concentration, C maX :即最高血药浓度 3、达峰时间(peak time, Tpeak ,或tma):指血浆中药物浓度达到最高峰的时间(单位min 或h)4、时-量曲线(C-t曲线):以血药浓度为纵坐标、

10、以时间为横坐标作图，即为时量曲线( C-t曲线)。指血药浓度(C)随时间(t)的改变而发生变化的规律。5、曲线下面积(AUC)由时-量曲线与坐标横轴围成的面积称为曲线下面积(area under thecurve , AUC)它与药物吸收的总量成正比。6、生物利用度(bioavailability ):是指药物经血管外(extravascular, ev)给药后能被吸收进入体循环的白分数。反映药物吸收速度对药效的影响。包括：a绝对生物利用度b相对生物利用蠹7、血浆活除率(CL)血浆活除率(plasma clearance , CL)是肝、肾和其他器官的药物活除率的 总和，指单位时间内多少容积血

11、浆的药物被活除干净。8、消除速率常数(Ke)单位时间内药物消除的白分速率称消除速率常数。9、表观分布容积(apparent volume of distribution, Vd ):指体内药物均匀分布时，由血药浓度推算得到的药物占据的体液容积。Vd的大小和药物分布的广泛程度旱正比关系。V d的意义：?反映药物分布到体内各部位的能力;?反映药物剂量与血药浓度的关系，用丁药量计算。第三节蠹代动力学研究的实施一、蠹代动力学实验总体要求 测定方法的建立和确证：要求建立专届性好、灵敏度高的血药浓度测定方法。 给药途径和药物剂型临床前蠹代动力学研究应尽可能采用与临床研究相同的给药途径和药物剂 型，以便比较

12、不同种届动物的全身暴露情况。 试验组设计：应设高、中、低 3个剂量组。 动物的选择：尽可能与药效学和蠹理学研究一致。应该有适宜的动物数 量。 取样点的确定：给药前采血作为空白样品；给药后的一个完整的血药浓度 -时间曲线，应包 括药物的吸收相、平衡相和消除相，采样点的设计应兼顾到这三个时相。每个时 问点的数据要由3只以上的动物来提供。一般在吸收相至少需要2个采样点，平衡相至少需要3个采样点，消除相至 少需要6个点。整个采样时间至少应持续到3-5个半衰期，或持续到血药浓度为 Cmax 的 1/10-1/20。 测定物选择：测定目标物可以是原型药物也可以是活性代谢物。 影响因素：注意动物性别、年龄、食物、环境温度、光照等的影响。二、主要药代动力学参数的估算：将试验中测得的各受试动物的血药浓度-时间数据分别进行药代动力学参 数的估算，求得受试物的主要药代动力学参数。要提供的基本数据：静脉注射给药：t1/2、Vd、AUC、CL血管外给药：t1/2、Vd、AUC CL Cmax Tmax Ka三、蠹代动力学研究的内容1. 单剂量的蠹