KDOQI指南电子版

1、K/DOQI 指南电子版肾性贫血及其治疗反应对慢性肾衰患者(包括未透析、已透析患者及慢性移植肾疾病患者)的预后及生存质量(QualityofLive，QOL)有着重要影响1，2，其影响程度不亚于透析不充分、营养不良、感染和心血管并发症等。肾性贫血若未治或治而不当，常引起一系列并发症使患者预后恶化及 QOL 下降；反之，肾性贫血得到及时诊断及恰当治疗，则能阻止发症发生，提高患者的 QOL 及生存率2。自 1986 年临床开始应用 EPO 以来，肾性贫血的疗效总体上有了突破性的提高。但是，由于医师之间认识不一

2、致、各医疗单位临床实际操作不统一，肾性贫血的实际疗效差别较大，相当多的实际效果与“尽善尽美”理论境界相距甚远。鉴此，美国全国肾脏病基金会(NKF)在其早期 DOQI(DialysisOutcomeQualitylnitiative)的临床实践指南中就将慢性肾脏病贫血的诊断与治疗列为重要部分之一3，并于 2000 年依据 19972000 年间的最新相关医学文献对各指南条款进行重审修订4。本文简介 NKF 于 2000 年修订的“改善肾脏疾病预后与生存质量的倡议”(NKFK-DOQI，2000)及其中“肾性

3、贫血的临床实践指南”(NKFKDOQIClinicalpracticeguidelinesforanemiaofchronickindeydisease：update2000)。1 关于 KDOQI 及其前身 DOQI1997 年由美国全国肾脏病基金会(NKF)发起、安进公司教育基金等资助的改善透析患者预后及生存质量的倡议方案(DOQI)正式出台，其相关临床实践指南公开发表4。这一初始方案的目的是统一临床实践透析疗法以进一步改进透析患者的预后及提高其 QOL。NKF组织各方面的资深学者组成四个专题工作组，采用已为实践证明的行之有效的遁

4、证医学方法5，草拟各类相关指南条款，并进行三级编审(包括工作组的拟订、指导委员会的审查、听取公开意见，其中有多学科临床专科医师、护士及肾脏病患者的参与)而最终拟订，并根据最新研究文献定期审订更新。对每一款(组)指南均交待拟订的背景或和立论依据(包括对所依据文献的比较分析、依据的力度的讨论)或和未来研究方向，其内容涉及了慢性肾衰(CRF)患者的营养、血透充分性、腹透充分性、血管通路及肾性贫血等问题http：Hb 和/或 Hct红细胞指数网织红细胞计数铁代谢参数血清铁总铁结合力(TIBC)铁蛋白饱和度(TSAT=血清铁 x100/TIBC)血清铁蛋白大便隐血2.上述检

5、查指标应在开始 EPO 治疗之前完成(观点)红细胞指数、网织红细胞计数、铁代谢参数可用于排除非肾性贫血。肾性贫血多是正色素正细胞性贫血。小细胞性贫血与铁缺乏、铝中毒或血红蛋白病有关。大细胞性贫血与维生素 B12 或叶酸缺乏有关，也可能由铁过量和或EPO 治疗促进不成熟的网织红细胞进入循环。网织红细胞计数增高提示可能存在溶血性贫血，如溶血尿毒综合征引起的急性肾衰。白细胞及血小板数目异常反应骨髓功能，如肿瘤或血管炎。铁是 Hb 合成所必需的。检测血清铁及 TIBC 可明确患者的铁利用度。血清铁及 T

6、SAT 反映近期可用于 Hb 合成的铁，而铁蛋白代表体内总铁储备。任一指标降低均提示机体需补充铁以支持 Hb 合成。25的 CKD 贫血患者存在铁缺乏(TSAT 小于 16和或铁蛋白小于 12mgL)。铁缺乏应明确原因，多由于血液丢失，大便隐血检查可明确胃肠道出血。平均 Hb 浓度小于 280gL 为低色素性红细胞(平均红细胞的 Hb 含量<26pg)。在欧洲最佳临床指南条款中，低色素性红细胞的百分比，也被列入了慢性肾衰贫血的评估

7、系列中。正常人中的低色素性红细胞百分比不到。但这项检查在临床上尚未广泛使用，故未列入指南之内。铁不缺乏的 CKD 患者，除 EPO 缺乏外应排除其它导致贫血的原因。纠正可逆转原因有临床及经济意义。如甲状旁腺功能低下导致正色素正细胞性贫血，与 EPO 缺乏所致贫血相似。如无可逆转的原因，则考虑 EPO 缺乏是贫血主要原因，应予 EPO 治疗以改善生活质量，减轻贫血所致的各种生理异常、降低死亡率、改善预后。？指南条款三：促红细胞生成素缺乏如果根据“指南条款二：贫血的评估”进行检查后未发现除 

8、;CKD 外的其它致贫血原因，加上患者的血清肌酐(SCr)大于 L，那么贫血最可能的原因是 EPO 缺乏。临床无需测定患者的血清 EPO 水平。肾性贫血的检查流程图(附图)为 SCr 大于 L 的贫血患者提供了检查指南，也为较低肌酐水平的正细胞正色素性贫血的 CRF 患者提供了检查指南(证据)。肾性贫血可发生在 SCr>L 甚至更低时。虽然肾功能损害越重发生贫血的可能及严重程度越大，但成人肾功能受损程度与 Hb 及 Hc

9、t 并不完全平行，同一 SCr 水平者的 Hb 相差很大。儿童患者的 Hct 与 SCr 水平间可能存在线性关系。肾性贫血不应与其它慢性疾病混淆，后者的炎症因子直接抑制内源性 EPO 产生及红细胞合成。稳定透析的血透患者也可检测出循环中存在的微量细胞因子，但这种无炎症反应的状态下细胞因子水平对 EPO 的效应无影响。非肾性贫血患者的血清EPO 代偿性升高，而肾功能不全的正色素正细胞性贫血者极少有血清EPO 升高。因此，开始 EPO

10、60;治疗之前及治疗过程中监测血清 EPO 水平无任何指导意义。42 目标血红蛋白水平血细胞比容指南条款四：EPO 治疗的目标 Hb 水平Hct8,9Hb(Hct)的目标范围应该是 Hb110120gL(Hct3336)(证据)。这一目标是 EPO治疗的目标而不是输血的指征(观点)。在最早的 EPO 治疗临床研究中(III 期临床研究)，血液病学家指出 Hct 应达正常值，而肾脏病学者认为低水平更合适，最终 300 多名参加 III&#

11、160;期研究的患者 Hct 实际达到 3338%。而 1989 年 6 月 FDA 通过 EPO 时，FDA 所定的目标 Hct 为 3033。1994年增至 3036。USRDS(unitedstatesrenaldatasystem)的资料表明，EPO 治疗达到 Hct 仍偏低)，43的患者 Hct 仅 30，1997 年平均 Hct 增至，

12、尽管透析前及透析前的目标 Hct 定为 36。事实证明 Hct 增高后，患者的各种生理指标如氧利用、肌肉力度及功能、认知能力、脑生理功能、心功能、性功能及生活质量均有明显改善9。为了确定目标 Hb 水平及 Hct，贫血专题组回顾审核了既往已发表的研究，比较Hb100110gL(Hct3033)与高水平患者组间的差异。与高水平组比，Hb<110gL(Hct<33)者的致残率及死亡率增高。新近研究认为，Hct 正常或接近正常更合适。对伴心脏病者来说，较高的目标 Hb 或

13、0;Hct 是否合适尚不能确定。由于相关文献并未按性别分类研究，所提供的 Hb 及 Hct 对男女性患者均适用。当 Hb 小于100gL 时，患者的预后往往差。与 Hb113gL 的多囊肾患者相比，Hb99gl 的慢性肾小球肾炎所致的透析患者存活期短，但 PDK 本身的预后可能就不同于其它疾病组。有研究表明，Hb110gL 组较 Hb100110gL 者存活率并无改善，而多数研究表明，Hb及 Hct 水平越高,存活率

14、越高。但伴心脏病者并不一定如此。在美国等经济发达国家，EPO 治疗的目标 Hb 及 Hct 能常规地保持这一水平及医疗补偿制度有关，在发展中国家常规实施可能有较大实际困难10。43 铁治疗11，12指南条款五：铁代谢的评估铁代谢状态必须采用转铁蛋白百分饱和度(TSAT)及血清铁水平来监测(证据)指南条款六：目标铁代谢水平1 CKD 患者必须有充足铁以便 Hb 或 Hct 达到并保持在 110120gl 或 3336之间(证据)2. 为达

15、到并保持上述目标 Hb 或 Hct，患者必须服用铁剂以保持 TSAT 大于 20，且血清铁蛋白大于 100mgL(证据)1 对 TSAT 大于 20且血清铁蛋白大于 100mg/L 的贫血(Hb 或 Hct 分别<110gI或 33)血透患者来说，及对需要大剂量 EPO 治疗才能保持 Hb 或 Hct 在 110120sL或 3336的各类患

16、者来说，其首次疗程的铁剂治疗(8 到 10 周内静脉注射铁剂 1g)的反应必须得到密切观察(观点)。如果患者对上述首次疗程的铁剂治疗的反应是 Hb 与 Hct均未增加，且铁蛋白与 TAST 水平亦无上升，则应在不改变 EPO 剂量的同时再予一疗程的静脉铁剂治疗(观点)。第二疗程结束后若 Hb、Hct 无上升，而 TSAT，或铁蛋白有所上升，则应将静脉铁剂用量减至能保持 TSAT 大于 20及血清铁蛋白大于 100mg

17、/L 的最小量(观点)。反之，若 EPO 治疗剂量不变、上述任一疗程的静脉铁剂治疗之后 Hb 或 Hct 出现上升时；或 EPO 治疗剂量减少，而 Hct 能保持稳定时，那么 810 周内再注射铁剂 1g是合情合理的，其目的是达到并保持 Hb 或 Hct 在 110120gL 或 3336之间(观点)。2 如果 TSAT 的升幅大于 50或和血清铁

18、蛋白已升至 800mg/L 以上水平时，CKD患者的 Hb 或 Hct 治疗后上升的可能性很小，或在减少原有 EPO 剂量的条件下进一步保持原有 Hb 或 Hct 水平的可能性很小。指南条款七：铁代谢的监测1， 在 EPO 治疗初及增加 EPO 剂量时，静脉补铁者应每月复查一次 TSAT 及铁蛋白，而静脉补铁者至少 3 个月测一次，直至达到目标 Hb、Hct。2， 达

19、到目标 Hb、Hct 后，至少每 3 月复查次 TSAT 及铁蛋白。3， 每周静脉补铁量小于 100mg 时，不需为了获得更精确的铁代谢指数而停药 2 周。4， 如静脉补铁每周大于 1000mg，在复查铁代谢指标前应停药 2 周。5， 未接受 EPO 治疗且 TSAT20%、铁蛋白 100mg/L 的 CKD 患者应每周 36 个月评价一次。指南条

20、款八：铁剂的服法13,141 为保证 CKD 患者达到并保持 Hb 在 110120g/L(Hct 在 3336)，EPO 治疗的同时必须服用铁剂以防缺铁及保持适当铁贮备。(证据)2 口服补铁时，成人每日服用元素铁至少 200mg，儿童每公斤体重每天服元素铁23mg。3 成年的 CKD 患者、家庭血液透析患者及腹膜透析患者单纯口服铁剂时可能仍不能满足适当铁代谢的需求(证据)。因此，可(在初次试用 25mg 后)采用一次性静推 

21、5001000mg 右旋糖酐铁(严格注意部分国产静脉注射铁剂的不耐受)，视需要可重复给药。至2000 年元月前，没有人推荐一次大剂量静推葡萄糖酸铁。(观点)4 血透患者试用口服铁剂补铁治疗的方案目前是可接受的，但口服铁剂不能保持TSAT>20、血清铁蛋白>100mgL 且 Hb 达到 110120gL 或 Hct 在 3336。(证据)5要保持 Hb 在 110120gL(Hct 在 3336)之间，大多数血透患者需要定期静

22、脉注射铁剂。(证据)6静脉补铁可按多种方案进行。如果 TSAT<20且或血清铁蛋白<100mgL，贫血专家工作组推荐成年患者每次透析时静脉注射 100mg 共 10 次或每次 125mg 共 8 次(观点)。如果 TSAT 仍然<20或和血清铁蛋白仍然<100mgL，建议按上述方法再用一疗程。一旦 TSAT20且血清铁蛋白100mgL，静脉注射铁剂的推荐剂量为每周25125mg(参见“指南条款六：目标铁代谢水平”)(观点)。每周三次至每两周一次静脉给药

23、以便 12 周内铁剂补充的总量达到 250l000mg，这种间隔方案也都是可取的。(观点)7当 TSAT 达到 2050、血清铁蛋白达到 100800mgL 时，多数患者的 Hb 能达到 110120gL(Hct 达到 3336)(证据)。当患者的 TSAT>50或和铁蛋白>800mgL，应停用静脉铁剂，停用期可达 3 个月，其间若再用静脉铁剂治疗，必须先复查铁代谢指标(观点)。当 TSAT降至 50以下

24、且血清铁蛋白降至 800mgL 以下，可恢复静脉补充铁剂，每周一次，剂量减少 1312。8达到目标 HbHct 水平及铁贮备后，血透患者静脉注射铁剂的维持剂量为 25125mg周不等。目的是通过每周静脉补充一定量的铁剂以保证血透患者在安全且稳定的铁代谢水平上保持目标 HbHct。在维持治疗过程中，至少每 3 月对铁代谢水平监测一次，监测的指标是 TSAT 及血清铁蛋白。(观点)9需要采用静脉铁剂维持的 CKD 患者无需口服铁剂治疗。指南条款九：试用量静脉铁剂的用法1

25、5-18首次静脉滴注右旋糖酐铁之前，应静脉注射一次试验剂量为 25mg 的右旋糖酐铁(成年患者)。体重在 10kg 以下的儿童为 10mg，在 1020kg 的儿童为 15mg。如无快速过敏反应发生，以后常规静脉注射右旋糖酐铁时无需再做过敏实验。按包装说明，右旋糖酐铁应缓慢静推，每分钟不超过 1ml。(观点)成人静脉注射葡萄糖酸铁之前，也应当用 25mg 作一次试验。如无快速过敏反应发生，以后常规静脉补葡萄糖酸铁时无需再做过敏实验。按包装说明，试验用的葡萄糖酸铁应当稀释于 5

26、0ml 注射用生理盐水中，静滴 60min。另外，按包装说明，葡萄糖酸铁对儿童患者是否安全有效尚未确定。静注右旋糖酐铁及葡萄糖酸铁均会发生急性副作用。而静注右旋糖酐铁还可能引起迟发性副作用。出现过敏反应的患者不到 1，严重过敏反应极少见。静滴右旋糖酐铁致死者临床报道极少，而葡萄糖酸铁尚无致死性报道。有多种药物过敏史的患者易对右旋糖酐铁发生急性副作用。过敏反应多发生于静滴后数分钟内，静推肾上腺素、苯海拉明及皮质激素后很快好转。试验量铁剂静滴后应观察 1560min，确保没有过敏反应发生。指南条款十：口服补铁口服补铁时，成人患者应每日分 23

27、60;次共服元素铁 200mg，儿童用量为 23mgL(kg·d)。空腹且不同时服其他药物时，口服铁剂吸收最好。(观点)在 CKD 及腹透患者每日铁丢失量很少时，每天口服 200mg 元素铁即可补充丢失的铁并保证有正常的造血。红细胞生成亢进时，也包括 EPO 治疗时，肠道铁吸收就增加。而当铁蛋白大于 100mg/L、TSAT>20时，肠道铁吸收就减少到很低的水平。口服的铁剂应为铁盐形式，如硫酸铁、富马酸铁、葡萄糖酸铁，价格较为便宜。口服铁剂前 2h 或服后 1

28、h 进食可影响铁吸收，磷酸铝吸附剂也可降低铁吸收。口服不能耐受的患者可以小剂量多次服用，或睡前服用。总之，指南条款五至十讨论了保证有效 RBC 生成的补铁问题，包括“何时补”、“补多少”及“如何补”。1993 年，50以上的美国 CDK 患者存在缺铁的问题，在目前中国CKD 患者中，缺铁可能更严重。监测铁代谢的最佳指标包括 TSATTAST=血清铁 x100总铁结合力(即循环中的转铁蛋白)及血清铁蛋白，前者主要反映 RBC 生成中可即时利用的铁，而后者更主要地反映铁贮备，两者同时大幅下

29、降者缺铁可能性大，而两者不明显下降者炎症性铁利用障碍可能性大。EPO 治疗后血清铁蛋白继续下降多说明是铁缺乏，如果血清铁蛋白绝对上升而 TSAT猛然下降则说明是炎症性铁利用障碍。对于 CKD 患者来说，TAST<20时即说明绝对性缺铁，不过部分患者即使 TSAT<20仍能维持 Hb 在目标范围。在欧洲，低色素红细胞百分比(<10)也用于判断铁代谢状态。而骨髓活检不便于用来反复监测铁代谢。成年 CKD 患者在三个月内 Hct 由 25提升至 35所需

30、铁剂的总量为 1000mg，其中600mg 用于 RBC 合成，另 400mg 补充持续性失铁，达到目标 Hct 后每三个月的补铁量为 400500mg。有人提出在 EPO 治疗之前，应先补铁将 TSAT 提升至 25-35及血清铁蛋白提升至 200-400mgL。静脉补铁优于口服补铁，前者可节省 EPO 用量及增加(或许有独立的作用)EPO 效应。对大多血透患者来说，只有静脉补铁才能满足达到及保持目标 H

31、ct 的要求，极少部分血透患者以及较多腹透及非透析患者采用口服补铁也能达到并保持目标 Hct。关于铁过量的认定在 CKD 患者中仍然是有争议的问题，目前尚没有公认的界定指标，多数含铁血黄素沉积症者为输血所致(其 TAST 多超过 80)，TAST 超过 50是否有害尚未证实，而目前临床上无需将 TAST 提升至 50以上。血清铁蛋白保持在 300-800mg/L 的透析患者并不发生铁过量相关并发症。一旦 TAST 及铁蛋白超过上述范围，

32、应停用静脉铁剂，因为铁过量可能增加感染的机会，长期血透患者的肝脏损害应与病毒性肝炎相鉴别。44EPO 的应用EPO 刚用于临床时，因为不能肯定它是否有效及其有效剂量是多少，所以首先采用的给药途径是静脉用药，以便让 100的 EPO 完全吸收且直接到造血组织中发挥作用。此后药代动力学研究发现，皮下注射 EPO 较同等剂量静脉用药的有效血药浓度持续时间更长，所以EPO 多采用皮下注射。皮下用药较静脉用药更有效，鉴于此，贫血组专家推荐皮下注射为EPO 的最佳给药方法。指南条款十一：EPO 的服用途径1

33、， CKD 患者及腹透患者应采用皮下注射 EPO。(观点)2， 血透患者的最有效 EPO 给药途径为皮下注射(观点)？3， 皮下注射 EPO 时，每次的注射部位应轮换变动(观点)同样地达到相同目标 Hb 水平，皮下给药较静脉给药要节省 EPO1550，多数 CRF患者及腹透患者不接受静脉给药。因血透患者静脉给药更方便，部分患者不接受皮下注射且不考虑 EPO 费用问题，EPO 静脉给药未尝不可。在发展中国家，EPO 的用药途径应

34、尽量采用皮下注射。另外，适当增加给药频度可能提高EPO 的效果，同等剂量的 EPO 分每周三次注射较每周一次更好，但每天注射并不一定比每周 23 次好。指南条款十二：EPO 的起始用法1 皮下注射成人患者皮下注射 EPO 剂量应为 80120U(kg·周)(通常为 6000U周)，分为 23 次给药。与 5 岁以上的儿科患者及成人患者相比，5 岁以下的患儿通常需要更大剂量(300U/Kg·周)。2 静脉用药

35、血透患者若开始 EPO 治疗时就采用静脉给药，其剂量应为 120180U(kg·周)(通常是 9000U周)，分 3 次给药。指南条款十三：改静脉注射 EPO 为皮下注射1血透患者在改静脉注射 EPO 为皮下注射时，若 Hb 及 Hct 尚未达到目标值，应将其每周静脉用药的总量分 23 次皮下注射。2血透患者在改静脉注射 EPO 为皮下注射后，自 Hb 及 Hct 达

36、到目标之日起，皮下注射EPO 的剂量应为原每周静脉用药总量的三分之二(观点)。再往后的剂量应根据“指南条款十六：EPO 剂量的调整”作相应的调整。尽管大量的研究表明皮下 EPO 用量较静脉用量小，但临床上仍有较大的个体差别。因此改换 EPO 给药途径后，对血透患者皮下注射EPO 的治疗反应必须得到严密监测，其剂量调整做到个体化，避免过高的 Hb 水平。如果换成皮下注射后，维持目标 Hb 及 Hct 的皮下注射剂量较原静脉用药剂量还大时，应再恢复静脉注射。？指南条款十

37、四：启用或转用皮下注射 EPO 的策略为使更多的患者接受皮下注射 EPO，下列策略可供采用：(观点)1 患者开始透析后，继续采用皮下注射 EPO 的给药途径。2 向透析患者宣教皮下注射的优点(既省钱又更有效)。3 制订科室通行制度，规定所有血透患者一开始就用皮下注射，并统一注射时间。4 采用最小口径的注射用针(如 29 号针)。5 采用多种剂量规格的含苯乙醇的 EPO。6 将每周总剂量分次注射(每次注射体积越小，不适感越小)。7 每周总剂量小的患

38、者应采用每周一次注射的方法。8 在上肢、大腿及前腹壁等部位轮换注射。9 只要有可能，就应鼓动患者自己注射 EPO。指南条款十五：EPO 治疗过程中监测 Hb 及 Hct自治疗开始起或自 EPO 剂量调整之后，直至稳定的目标 HbHct、及 EPO 用量达到之前，对患者的 HbHct 应每 12 周监测一次。稳定的目标 HbHct 一旦达到及 EPO 用量确定之后，应对患者的 HbHct&

39、#160;每 24 周监测一次。指南条款十六：调整 EPO 剂量如果在开始 EPO 治疗后或在增加 EPO 剂量后，Hct 在 24 周内的升幅<2，则 EPO 用量应增加 50。如果开始 EPO 治疗或增加 EPO 剂量后，Hb(Hct)每月上升的绝对值超过30gL(8)，或 Hb(Hct)超过目标值，则 EPO 的每周剂量应减少 25。EPO 的每周剂量调整

40、后，每次给药剂量及每周给药频率也作相应调整。(观点)EPO 给药方案应根据患者的反应作个体化调整，从 EP0 的治疗反应来看，患者可分为快反应型与慢反应型，前者在常规剂量的 EPO 治疗后，Hb 及 Hct 于 1 月内上升幅度达到 8或超过目标值，而后者则在治疗后Hb 及 Hct 缓慢上升，所以有人主张前者在达到或超过目标值后应停用 EPO 治疗 12 周，而后 EPO 用量改为原剂量的

41、0;75，或 EPO 注射频率下调。如果暂停 EPO 后 Hb 及 Hct 上升速度明显下降，而致 Hb 出现大幅起伏。因此多数学者主张对快反应者采用减量或延长给药间期方案。指南条款十七：皮下用药不能耐受者改静脉用药血透患者不能耐受皮下注射 EPO 时应改为静脉用药。静脉注射EPO 用量应比原皮下用量高出 50，或直接按 120180U(kg·周)(通常为 9000U周)分三次给药。(观点)指南条款十八：EPO 腹腔

42、内用药不能采用皮下注射及静脉注射 EPO 的腹透患者可考虑腹腔内用药。腹腔给药时要求腹腔中透析液已排空或残贮很少。腹腔注射所需剂量可能大于静脉注射及皮下注射的剂量。(证据)腹腔中注射 EPO 可能为透析液所稀释，从而延缓了EPO 的吸收。出于这一原故，腹腔注射EPO 的剂量要大于静脉及皮下注射的剂量。而腹腔中贮有较多透析液时注射EPO 可能造成未吸收的 EPO 随透析液排出而浪费。指南条款十九：围手术期及并发性疾病时 EPO 用量当患者接受手术、合并重症急性疾病或因急性失血需输血时，需

43、调整 EPO 用量。发生感染、肿瘤及慢性炎性疾病时，或在手术以后，机体对 EPO 的反应会发生改变。具体情形下如何调整尚无确定方案。功能的肾移植术后，通常在830 天移植肾分泌 EPO 才恢复正常，此前是否该用 EPO 治疗亦无资料支持。手术或其它可预料的失血合并症发生前加大 EPO 用量的做法也开始有证据支持。EPO 不敏感95的患者静注 EPO450U(kg·周)或皮下注射 EPO300u(kg·周)46 月后，Hb及&#

44、160;Hct 水平明显上升，提示铁储备充足。当铁储备充足时予以上剂量的EPO 仍不能达到目标 Hb 及 Hct 者视为 EPO 不敏感。指南条款二十：EPO 治疗不敏感的原因19，20EPO 治疗不敏感的最常见原因是缺铁。铁储备已补足仍对EPO 治疗不敏感者，应考虑以下原因：1 感染或炎症(如透析通路相关的感染、外科性炎症、AIDS、SLE)通过细胞因子影响 EPO 疗效，可检测 C 反应蛋白(CRP)推测其影响：去除感染灶可恢复EP

45、O 效应。以血透患者的血管通路感染和 CAPD 患者的腹膜炎最常见。2 慢性失血是临床上应考虑的常见原因，通过引起缺铁而致 EPO 不敏感。3 纤维性骨炎纤维性骨炎的纤维化程度与 EPO 的敏感性呈反比。因红骨髓组织纤维化所致。4 铝中毒仅延长达到目标 Hb 的时间，并不影响 EPO 的治疗反应。5 血红蛋白病(如：a 及 b 型地中海贫血，镰刀状细胞性贫血)a 及 b 型地中海贫血、镰

46、刀状细胞性贫血对 EPO 反应不敏感，即使大剂量长疗程使用EPO，效果仍然不佳。这类疾病在亚洲更多见。6叶酸或维生素 B12 缺乏尽管多数研究表明，EPO 发挥疗效并不需要额外补充叶酸或维生素B12，但 EPO 不敏感者加用叶酸及维生素 B1，有利于 EPO 最大限度发挥作用。叶酸及维生素 B12 不足时，EPO治疗可能引起巨细胞血症(未成熟网红细胞入血)。不过，铁负荷过大也能引起巨细胞血症。7多发性骨髓瘤文献中有部分患者对 EPO 反应较差。8营养不良低

47、白蛋白血症的透析患者通常合并 Hb 下降，这类患者常有慢性炎症反应。9溶血除上述原因以外，有两项研究发现血清CRP 水平可以预测 EPO 疗效。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)能否影响 EPO 疗效度引起争议，尽管基础研究提示 ACEI 可能抑制造血组织对 EPO 的反应性，但临床上仍无充足有力的研究依据对这一问题作出结论。新近报道的两项研究结果相互矛盾，其一结论认为，依拉普利控制高血压的患者要达到相同 Hb 水平所需 EPO 用量较心痛定控制

48、者多出 75。而另一结论认为，用与未用ACEI 的血透患者 EPO需要量无差别。多数学者持 ACEI 能影响 EPO 疗效的观点，主张临床上难以解释的 EPO 不敏感者应停用或不用 AECI21。除多发性骨髓瘤外，其它的恶性肿瘤也可能引起贫血，EPO 疗效不佳时通常要增大用量。指南条款二十一：血液专科医师会诊时机如果按“指南条款二十：EPO 治疗不敏感的原因”检查仍未发现 EPO 不敏感的原因时，建议请血液科医师会诊。(观点)指南条款二十二：EPO

49、0;不敏感患者EPO 不敏感患者的贫血治疗可采用 EPO 时代之前的贫血疗法。(观点)目前尚没有任何疗法较 EPO 治疗肾性贫血更有效。其它方法或仅部分显效或无效,还常常伴有严重副作用。以下方法可能对部分未用EPO 治疗的透析患者有效，但不能肯定EPO 不敏感者使用后能增强 EPO 的疗效。1肉毒碱：有报道认为肉毒碱增加对 EPO 的效应，减少 EPO 用量，但这些研究多未设对照，样本小。一研究比较肉毒碱治疗组与安慰剂组对 EPO 的剂量反应，肉

50、毒碱治疗组对EPO 反应增强，但不能排除其铁储备充足的原因。2雄激素：雄激素是否能改善 EPO 效应仍有争议。近年来有研究指出，雄激素(用在 50岁以上的男性患者)治疗贫血的疗效与 EPO 相当(50 岁以下的男性及所有女性患者)，且价格较 EPO 便宜。没有资料证实 EPO 和雄激素合用会更有效或 EPO 疗效有提高。但雄激素有副作用，尤其对女性患者。3透析配方、透析充分性及膜的生物相容性：这一方面也不确定。近来，一些说服力不充分的临床研究表明，EPO 

51、的疗效与透析的充分性或透析的剂量有关。这更适用于严重的尿毒症患者。46 红细胞成分输血的意义指南条款二十三：慢性肾衰患者接受红细胞成分输血红细胞成分输血的指征包括：1已出现贫血相关症状及体征的严重贫血者，如急性失血致血流动力学不稳定者。(观点)2伴慢性失血的 EPO 不敏感患者红细胞成分输血时应遵从美国内科医师的如下原则：确定贫血的性质及纠正的可能性，以便可纠正的贫血得到相应的治疗；确定通过红细胞成分输血可以减轻相应症状及体征。如果没有可能逆转的症状及体征，则不要输血。47EPO 治疗可能相关的副作用EPO 进入临床应用初期，临床研究规模较小，

52、多无对照,因此出现了有关 EPO 治疗的多种副作用的大量报道。其中多数副作用在此后的应用中并未出现，而且非肾性贫血患者应用EPO 治疗后也未见此类副作用，提示 EPO 治疗可能不是这类副作用的直接原因。指南条款二十四：EPO 治疗的副作用高血压所有 CKD 患者均应监测血压，特别是初用 EPO 者。为了控制 EPO 治疗相关的血压升高，应当采用降压治疗或在原降压方案中增加降压药物，Hb 及 Hct 迅速上升者应当同时减少EPO 剂量。此

53、次，专家组总结了 47 篇文献，涉及 3428 例 EPO 治疗患者，其高血压的发生率为23。EPO 治疗中高血压的发生与多种因素相关，其中内皮细胞及血管平滑肌细胞的作用为近期多数研究者所关注。体外研究证实，EPO 可能抑制 IL-1 诱导的血管平滑肌细胞凋亡而导致高血压，因为一氧化氮的合成受到抑制，不过有作者将人内皮细胞与 EPO(4UmI)一起培养 1-6 天，一氧化氮合成酶 mRNA 水平增高，但内皮素水平不变，提示 EPO 对内皮细胞有舒