合成吡啶衍生物的新的反应类型的研究

1、江庫大jingjiang college of jiangsu university本科毕业论文合成毗啶衍生物的新的反应类型的研究new reaction types of synthetic pyridine derivatives research学生学号：学生姓名：专业班级：化工指导教师姓名：指导教师职称：副教授岁商要：毗啶类化合物是一类具有生物活性的小分子，具有很好的生物活性。在医药应用上,吡唑类化合物对许多的疾病a有疗效，在药物研发中異有很重要的 应用，抗组胺剂非尼腊明，达舒平等都含有毗啶结构。毗啶本身在医药上可以生 产尖孢立新、黄体酮、氟哌酸等40余种常用医药的合成原料;在农药应用

2、上，吡 啶类化合物不仅具有高效的汆虫剂、除草剂，而且开发出高效杀菌剂，并逐渐形 成-大类特奋的农药系列。当前合成毗啶环结构的主要方法奋毗啶氮化物的还 原，原料比较特殊，反应优势低。因此寻求合成毗啶的新方法具有重要意义。本论文研宄了酮与u，3-不饱和羰基化合物在碘催化下的反应，合成了一 系列毗啶衍生物，运用核磁、质谱、红外、单晶衍射、元素分析等方法对吡啶衍 生物进行了表征。abstract: pyridine compounds are a class of small molecules with biological activity, with good biological activi

3、ty. on the medical applications, pyrazoles curative for many diseases, drug discovery has very important applications, antihistamines sorafenib wax ming, disopyramide equality contain pyridine structure. pyridine itself can produce cephalexin, progesterone, norfloxacin, more than 40 kinds of synthet

4、ic material commonly used medicine in medicine; in pesticide application, pyridine compounds are not only highly efficient insecticides, herbicides, and develop efficient sterilization agents, and gradually formed a unique category of pesticide. the current main methods pyridine ring structures are

5、reducing pyridine nitride raw material is rather special, low reaction advantages. therefore, a new method for synthesizing a pyridine important.in this thesis, one with a, p- unsaturated carbonyl compound in the reaction of iodine catalyzed synthesis of a series of pyridine derivatives, using metho

6、ds nmr，ms, ir, diffraction, elemental analysis of the pyridine derivatives characterization.目录第1章前言5第2章文献综述72.1产品的物化性质72. 1. 1 毗啶72. 1.2 2-甲基毗啶72. 1.3 3甲基毗啶82. 1.4 4 一甲基毗啶82.2毗啶及衍生物的合成方法82.2. 1煤焦油分离提取法82. 2.2现代合成法92.2.2. 1以羰基化合物和氨为原料的反应92.2.2. 1. 1醛和氨的反应102.2.2. 1.2酮和氨为原料的反应112.2.2. 1.3(1、fi不饱和酮或醛与氨

7、为原料的反应112. 2. 2. 2以醇和氨为原料的反应112. 2. 2. 3以不饱和炔与氨为原料的反应122.2.2. 3. 1以烯烃为原料的反应122.2.2. 3.2. 2以炔烃为原料的反应122. 2. 2. 4以芳胺和氨为原料的反应122. 2. 2. 5以烷基毗啶为原料的反应132. 2. 2. 6以环状化合物为原料的反应132. 2. 2. 6.1以四氢化糠醇与氨的反应132. 2. 2. 6. 2以哌啶为原料的反应132.3毗啶衍生物的合成方法132. 3. 12-甲基毗啶143-甲基毗啶143,5, 6-三氯毗啶-2-酚152-氯-5甲基毗啶172.4有关碘催化的有机反应1

8、92.4. 1醛和乙酐反应形成1，1-二乙酸酯192.4.2杂环化合物的合成反应192.4.3双吲哚甲烷的合成反应202.4.4对硫化物的氧化反应212.4.5 碳-碳的形成反应21第3章吡啶衍生物的的合成及其表征233. 1 弓 iw233.2主要仪器与试剂233. 3原料的制备243. 3. 1原料合成的反应路线243. 3.2合成的原料253. 3.3编号1的表征253. 4毗啶衍生物的合成273.4.1毗啶衍生物的合成路线及步骤273. 4. 2毗啶衍生物的合成283.4.3毗啶衍生物的核磁表征29第4章结论36致谢37参考文献38第1章前言毗啶(c5h5n)是含有一个氮原子的杂环化合

9、物。通常将毗啶及其衍生物统毗啶 碱，主要包括毗啶(py)、2-甲基毗啶(2-mp)、3-中基毗啶(3-mp)、4-甲毗啶(4-.mp) 和2-甲基-5-乙基毗啶(mep)等。最初毗啶类化合物是由煤焦油中分离出来的， 煤高温干馏所得挥发性副产物-煤焦油和焦炉气，从屮可分离出毗啶及其衍生物。 焦炉气被硫酸吸收后，在生成硫酸铵的同时，使毗啶及其衍生物成盐，通过饱和 气，然后用氨气中和，使毗啶及其衍生物饱和出来，冷凝粗品，然后用苯共沸蒸 馏脱水，再精馏得产品。这种方法由于煤焦油中毗啶衍生物的含量低，组分复杂， 且与沸点相近的许多物质混合存在，为分离提纯增加了难度，同时也提高了产品 的成本。随着世界能源

10、结构的变化煤储藏量的减少以及毗啶需求量的口益增加， 以煤干馏来获取天然毗啶及其衍生物的方法越来越不能满足市场需求，逐渐被淘 汰，被合成法取代。随着需求量的增大，1924年chichibabin提出了以醛和氨为原料，大批量 生产吡啶及其衍生物的工业方法，经过对催化剂的不断改进，产率己由50年代 初的40%50%提高到80%左右。随着石油天然气工业的发展，考虑到原料的成 本，又出现了以酮1、醇、烯烃、炔烃等为原料催化合成毗啶及其衍生物的方 法，但工艺尚不成熟而产率较低。目前，世界上95%的毗啶及其衍生物仍以醛和 氨作为原料，经催化合成而得。世界吡啶总生产能力超过80 kt/a，其产量主要集中在美国

11、、日本和西欧， 最大的土产厂商有美国reily tar& chem.公司，nepera公司，口本大赛i路公司 等。我国毗啶产量很少，国内仅有上海焦化厂、首钢焦化厂和抚顺石汕二厂等， 有少量是从焦油中回收的毗啶，年总产量不足200 t,主要用于制药和试剂，少 量作溶剂。吡啶及其衍生物是非常重要的化工中间体，广泛应用于医药、农药、饲料、 合成橡胶和燃料等，还可用于表面活性剂、食品添加剂等的生产。毗啶是有机合 成的重要原料5。在医药工业中，毗啶可以合成青霉素、溴代十五烷基毗啶、烟 酸肌醇酯、硫酸胍牛.、氢化可的松、碘苷、等物质。毗啶还广泛用于在橡胶工业 中的硫化促进剂和在纤维生产中的作软化剂

12、和缩合剂：在毗啶还可用在合成树脂 和油漆生产上，还是重要的溶剂。2-甲基毗啶可用做溶剂和色谱分析试剂，合成 医药、燃料的原料，可以制取化肥增效剂、橡胶促进剂、染料屮间体；3-甲基 毗啶用于合成烟酸、烟酰胺、维生素b、尼克拉明、杀虫剂等，其中制造烟酸 和烟酰胺是3-甲基毗啶的主要用途，烟酸和烟酰胺在医学上有广泛的应用，作 为临床常用的药品。此外，烟酸和烟酰胺还是良好的营养强化剂，可作为食品添 加剂。3-甲基毗啶可以合成高附加值、专用型的精细化工中间品，还可以用于熔 剂、酒精变性剂、树脂屮间体、防水剂等。-甲基毗啶4 一甲基毗啶主要用于有 机合成的原料和溶剂，还可用来制取抗抑郁剂、解毒药，在染料、

13、农药、催化剂、 橡胶硫化促进剂和合成树脂等领域应用161。随着我国经济的腾飞及精细化工的迅猛发展，国内对毗陡及其衍生物的需求 逐年增加。特别是我国由于饲料行业及医药、食品工业的快速发展，对烟酸和烟 酞胺的需求量日益增大。但由于原料毗啶的数量和质量都不能满足，只能暂缓建 设。至于农药（百革槠、敌草快、毒莠定），需要大量的毗啶，更加受到制约。 为缓解国内供需矛盾，研制和生产毗啶迫在眉睫。合成毗啶所需的原料如醛、酮、 氨是大宗化工基本原料，国内供应充足，价格低廉。因此，充分利用现有原料， 研发具有自主产权的吡啶类化合物生产路线具有重要的意义。本课题就是建立在此基础上开展毗啶的合成及其催化剂的研究，初

14、步探索一 个合成毗啶类衍生物，为工业开发提供合理的依据。第2章文献综述随着经济的发展，全球对毗啶类化合物的需求量逐年递增，应用越来越广泛。 因此，研究一种容易合成的方法来满足国内外市场对毗啶的需求，具有重大的意 义。2.1产品的物化性质1. 1吡啶分子式c5h,n ,结构式为无色或淡黄色液体。易燃,具有令人讨厌 的气味。凝固点一 42°c,沸点115°c 116°c,相对密度0. 9780(25/4co),折射率 1.5092。闪点2ctc。能与水、醇、醚、石油醚、油类互溶，易吸收空气中水分， 可用苯共沸精馏，也可以用k0h或bao脱水干燥。与三分子水形成共沸物，

15、沸点 92°c 93°c。在空气中的爆炸极限1.8% 12.4%。毗啶的液体及其蒸汽刺激皮 肤和粘膜，严重时可引起流泪、咳嗽、不适、眩晕、头痛、疲劳、呼吸频繁、四 肢震颤、麻醉和昏睡等症状。lppni以下时即有强烈的恶臭，30ppm以上时虽然开 始难以接受，但致命中毒的情况并不见。空气中最高允许浓度我国规定4mg/m3。 吡啶的其他物理性质如2-1下表：毗啶的物理性质熔点广c沸点广c密度（20°c）/ （g/cm3）pka /（25°c,水）溶解度/（g/100g 水）水共沸物-41.115.0. 98305.2220 （互溶）沸点广c水/%6393.6

16、41.32. 1.2 2-甲基吡啶具有强烈不愉快气味的无色液体，与水及乙醇混溶。相对密度0.952。沸点 129°c。熔点一 69. °c。闪点36°c。折射率1. 4957。毒性和毗啶基本相同。2.1.3 3甲基吡啶带微甜味的油状味，沸点143. 8°c。熔点一 18.3°c。相对密度0.9613。折射 率1.5043。可与大多数溶剂互溶。毒性和毗啶基本相同2. 1.4 4 一甲基吡啶无色、易燃、易挥发液体，具有不愉快的甜味，不纯物为褐色。溶于水、乙 醇和乙醚，相对密度0. 9571。沸点144. °c。折射率1. 5064。熔点3

17、. 7°c。毒性和 毗啶某本相同。2.2毗啶及衍生物的合成方法目前毗啶类化合物生产方法主要有煤焦油分离提取法和催化合成法。煤焦油 分离提取法产率低、产物纯度差等缺点。目前世界上的毗啶主耍是合成法制取。2.2.1煤焦油分离提取法早期毗啶生产的主要方法是煤炼焦汕副产品中提取7。煤高温干馏所得挥发 性副产物一煤焦油和焦炉气，从中可分离出毗啶及其衍生物，主要是毗啶，2- 甲基毗啶，3-甲基毗陡，3, 4-二甲基毗陡，2, 6-二甲基毗啶。焦炉气中毗啶及 其衍生物的含量约为0 40.6g/m3,焦炉气被硫酸吸收后，在生成硫酸铵的 同时，使吡啶及其衍生物成盐，通过饱和器，毗啶及其衍生物的回收率为

18、 90%95% ,尾气中其含量仅为0 020 05 g /m3,然后用10%20%氨气中 和，使毗啶及其衍生物分离出来，冷凝得粗产品，含毗啶及其衍生物约60% 63%，最后，用纯苯共沸蒸馏脱水，再精馏，截取110160°c馏分。煤炼焦时 得到的煤气及煤焦油内含有吡啶类化合物，其每吨煤还有毗啶100150g。但 自吡啶合成法工业化以来，由炼焦副产物回收吡啶及其衍生物仅占很小比重，而s前我国毗啶生产仍主要采用此法。焦煤油和焦炉气毗陡及衍生物精馏硫酸吸收饱和器一氨气中和苯共沸蒸馏粗产品图2-1分离法生产毗啶的工艺流程图2.2.2现代合成法随着经济的发展，世界能源结构发生“以油代煤”的变化，

19、毗啶来源有限。 s前来自煤的天然毗啶产量仅占世界毗啶总产量的5%，95%以上的毗啶由合成法生产8'2. 2. 2. 1以羰基化合物和氨为原料的反应该方法是目前世界上被广泛应用的工艺方法。采用采用固定床/流动床的多 相催化法生产毗啶及其衍生物，并且通过改变原料及进料比，就可以在冋一装置 中生产出各种毗啶化合物。这一方法被国外广泛应用。不同种类的原料醛、酮以及进料比的不同，合成各种毗啶以及衍生物|1°。 如下表2-2表2-2原料及进料比的不同，产物种类及含量的差异进料组成+氨气主要产物乙醛/甲醛毗啶+甲基毗啶乙醛/甲醛/丙醛3-甲基吡陡乙醛/甲醛/丙醛2-甲基毗啶乙醛/甲醛/甲基

20、乙基酮2-甲基毗啶+2, 3-二甲基毗啶乙醛/甲醛/ 丁醛3-乙基毗啶乙醛/甲醛/3-戊酮2-乙基-3甲基毗啶乙醛/丙酮2, 4,6,-三甲基吡啶+2, 4-二甲基毗啶乙醛2-甲基毗啶+4-甲基毗啶甲酮/丙酮2, 6-二甲基毗啶甲酮/丙酮/丙醛2, 5-二甲基毗啶甲酮/両酮3, 5-二甲基毗啶丙烯醛3-甲基毗啶+吡啶丁烯醛/丙酮2, 4-二甲基毗啶丙醛2-二乙基毗啶该法通常釆用经金属离子改性的三氧化二铝和沸石分子筛，如五元环型沸石 zsm-5、zsm-11、zsm-35. hy、h-p、sap0-11 以及 mcm-22 等作催化剂，在气固 相中进行反应。这些沸石稳定性、再生活性及择形选择性均

21、较好。2.2.2. 1.1醛和氨的反应以醛和氨为原料，可以通过改变进料比以及使用不同的醛来得到不同的毗啶 化合物。具体的产物分布与使用的原料和反应条件及催化剂的组成有关。，因为 甲醛、乙醛是棊本的化工原料，来源充足且价格低，所以工业上普遍采用甲醛、 乙醛和氨气为原料合成毗啶及衍生物。反应的化学方程式为6ch3cho +2nh3 +2h2 +6h2o当反应物为乙醛、甲醛和氨气时，若加入少量的丙醛，可以提高3-甲基毗啶 的产率。但若过量，则会使总产率降低11，表2-3屮列出反应4小时的结果。表2-3加入丙醛对产物的影响乙醛:甲醛：丙醛毗啶、3-甲基毗啶的产率毗陡：3-甲基毗陡（质量比）1:2 :0

22、83. 152. 19440.9:2 : 0. 183.351.30140.8:2 : 0.276. 840. 80900.7:2:0.366.450.5510除了加丙醛外，还可以加入甲醇、丙酮、乙酰胺、丁醛等化合物来改变毗啶 及衍生物的相互产率关系。通常在氮气存在的情况下，先把催化剂加热至40（t470°c，并将并将乙醛、 甲醛（40%）水溶液）和氨预热至120°c 150°c后再引入反应器，经催化缩合得到 毗啶及衍生物。当甲醛、乙醛和氨的摩尔比为1:2:4时，主要生成毗陡13和3- 甲基吡啶，二种产物的比例取决于甲醛和乙醛的摩尔配比。2.2.2. 1.2酮和氨

23、为原料的反应可以用醛（甲醛、乙醛、丙醛）、酮（丙酮、3-戊酮）氨为原料来合成毗啶 衍生物。roma rao a ¥等14报道了丙酮、甲醛和氨为原料，用经改性的zsm 5 为催化剂，在420°c> 0. impa下选择性合成2-甲基毗啶和2, 6-二甲基毗啶，通过 多种催化剂的研究表明pb-zsm-5活性最佳,该反应中丙酮的转化率可达50%-60%, 生成20%-47%的2-甲基毗啶。如果以乙醛和氨气为原料,反应可在常压、350°c- 500°c、以al2o3作催化剂,并以金属氧化物作助催化剂，反应器出来的气体冷凝后, 经脱水、分馏和精馏，所得产品为

24、2-甲基毗啶和4-甲基吡卩定，纯度达99. 2%-99. 5%, 产率为40%-60%，其中两种异构体约各占一半。2. 2. 2. 1.3 a、（3不饱和酮或醛与氨为原料的反应用丙烯醛、丙酮、氨为原料，可以生成2-甲基毗啶；此外，丙烯醛与氨气 预热后进入反应器，在常压、350-50（tc，以ala作催化剂，并以金属氧化物作助 催化剂,则主要生成3 甲基毗啶及少量的吡啶。其它的醛及酮或其化合物与氨 反应,亦可得到烷基毗啶,若只用丙酮与氨反应,则可得到2, 4, 6 三甲基毗啶。2. 2. 2. 2以醇和氨为原料的反应用含碳原子数为1-4的醇为原料与氨反应，通过氧化、脱水环化和脱氢作用 可合成毗啶

25、及其衍生物15_16。虽然该反应也采用经改性的zsm-5作催化剂，但反 应收率较低。这是因为醇首先需氧化成醛，然后与氨作用合成毗啶。这就使在相 同条件下以醇为原料的反应产率相对较低。此外，jooh（mg choi提出以四氢糠醇为原料，与氨经催化反应亦可得到毗啶。表2-4醇与氨反应合成毗啶及其衍生物反应物摩尔比催化剂温度/°c主产物收率/wt%c2h20h: hch0:風1:0.8:1.5pb-zsm-5420毗啶3-甲基毗1徒228.2c2h20h: hch0:nh2：o23:1:6:9cd-zsm-5377毗啶3-甲基毗啶16. 54. 12. 2. 2. 3以不饱和炔与氨为原料的

26、反应2. 2. 2. 3. 1以烯烃为原料的反应烯烃与氨经催化反应生成毗啶及其衍生物的反应，fi前有两种方法：一是烯 烃与氨经催化反应生成毗啶及其衍生物的反应，可经由两种途径，一是烯烃先在 多相催化剂上高选择性地转化为丙烯醛，然后再与氨缩合生成毗啶及其衍生物， 采用载钯催化剂并在原料中加入丙酮和丙醛可使产率达到70%；另一方法是采 用硅铝酸盐和碲的氧化物为催化剂，烯烃直接通过氨氧化一步合成毗啶及其衍生 物，但产率较低。口本钢铁化学（株式）会社将乙烯通入含二价钯盐的氨水中，生 成2-甲基毗啶和2-甲基-5-乙基毗啶的混合物，二者生成的比例与反应时间、压 力和催化剂的浓度有关。当所需原料为：乙烯1

27、.5t，氨0. 6t及合理的消耗钯 时，生成1 t产物中含有2-甲基毗啶0. 18t, 2-甲基-5-乙基毗啶0. 2t。2. 2. 2. 3. 2. 2以炔烃为原料的反应反应在350°c550°c下进行，通常采用氧化铝或硅（氧化铝掺杂二价或三价 金属的氧化物、卤化物或磷酸盐）作催化剂。如采用镉盐/al203为催化剂，镉盐 通常用磷酸镉，但其选择性随温度的变化而波动。我国和前苏联对此工艺进行过 研宄，虽己实现工业化，但因产品分离困难，成本较高，环境污染严重而停产。2. 2. 2. 4以芳胺和氨为原料的反应芳胺如苯胺或甲基苯胺等，在高温高压酸性催化剂zsm-5作用下，经异构和

28、重排反应，可生成甲基毗i陡，主要是2-甲基毗啶18。例如，在51（tc、2. 9mpa 下，以hzsm-5作为催化剂,氨与苯胺的摩尔比为8: 1时，可生成2-甲基毗啶, 但产率仅13%，催化剂因结焦而很快失活，副产物主要为乙腈和喹啉、吲哚 等稠环化合物。除芳胺外，苯酚和二腈（如2-甲基戊二腈）也可与氨作用，在zsm-5 或11/3102催化下，分别生成2-甲基毗啶和3-甲基毗啶。2. 2. 2. 5以烷基吡啶为原料的反应19烷基毗啶可通过脱烷基作用合成毗啶。这类反应多在高温、氢或者水蒸气或 水蒸气的条件下，可以用催化剂或者不用催化剂等情况下进行，未反应的烷基毗 啶可以重复使用。例如将1:16:

29、12的3-甲基毗i陡、水蒸气和空气的混合物通过 催化剂v-cr-ag-tio2.反应温度为450°c,毗啶的产率为88. 4%,甲基毗啶转化 率为98. 5%。相比之下，若用tioj乍催化剂，吡啶的产率为75. 9%,甲基毗啶转 化率为87. 7%。2. 2. 2. 6以环状化合物为原料的反应2. 2. 2. 6. 1 以氢化糠醇与氨的反应反应温度为5oo0c,在mo03-al203催化作用下，可以合成羟氨化合物。在经 过脱水脱氢反应可以得到吡啶，吡啶的产率达45%。2. 2. 2. 6. 2以哌啶为原料的反应可以用pd-si02作催化剂，毗啶的产率可以达到96%。但是哌啶来源不足，

30、 所以此反应没有实际价值。2.3毗啶衍生物的合成方法2.3. 12-甲基吡啶2-甲基毗啶又称2-皮考林，具有强烈的不愉快的吡啶气味的五色汕状液体。 熔点-70°c，沸点128°c-129°c,蒸汽相对密度3.2,折射率1. 500。溶于乙醚、 丙酮，与水以及乙醇混溶2q。2-甲基毗啶的合成方法：(1)在羰基化合物与氨合成毗啶的过程中，有少量 的2-甲基毗啶产出。(2) 工业上采用最多的方法是帝斯曼(dsm)公司采用的丙烯腈与丙酮的反 应工艺。丙烯腈与丙酮反应生成2-甲基毗啶：(3) 恒基化工有限公司研发出用乙炔合成2-甲基毗i陡：在室温和负压的条件 下将催化剂混合

31、物加入反应器。首先在压力为0. impa,温度为12o0c-17o0c在 真空状态下加入没有氧气的乙炔气。然后控制温度为120°c-210°c，压力为 0. 6-2. ompa,继续加乙炔气。当压力达到2. ompa吋反应结束，降温到40°c，可 以得到纯度90%以上2-甲基毗啶的粗品。乙炔与氨合成2-甲基毗啶：2.3.2 3-甲基吡啶3-甲基毗啶，无色液体，有不愉快的气味。相对密度0.96,沸点413.5°c, 熔点-17.7°c,饱和蒸汽压(81.3) 12. 87mpa,蒸汽相对密度3.21,闪点40°c, 引燃温度50(tc，

32、爆炸极限1.4%，易溶于水醇醚以及大多数有机溶剂|2<)|。3-甲基毗啦的合成方法：(l)chichibabin法是目前生产3-甲基毗啦的主要合 成方法，采用流化床，以11zsm-5为催化剂，3-甲基毗啶的产率最高可达50%, 毗啶收率可达20%-30%，同吋生成有少量的2-甲基毗啶和4-甲基毗啶21。(2)丙烯醛与氨反应法221以丙烯醛和氨为原料，在si02 ala催化剂存在下采用气冏相接触来制备3-甲基毗啶，同时有少量的2-甲基毗啶和4-甲基毗p定。3- 甲基吡啶的产率可达40%-50%,同时有5%的2-甲基毗啶和8%4-甲基吡啶。反应 方程式如下：(3)乙醇、甲醛与氨反应法1231

33、以摩尔比为ko. 8:1.5的乙醇乙醇、甲醛与氨为 原料，反应温度为42,在zsm-5(si/al=150)与w-zsm-5催化剂下合成3-甲基毗 啶。3-甲基吡啶的产率为18.5%, 4-甲基毗啶的产率为10.3%反应方程式如下：2. 3. 3 3, 5, 6-三氫毗陡-2-24-27以毗啶为原料合成3, 5，6-三氯毗啶-2-酚的方法有以下儿种：(1) 一 是毗啶氯化生成二氯毗啶，然后在碱性条件下水解生成毗啶酚，毗啶酚接着氯 化土成3, 5，6-三氯毗陡-2-酌。反应方程式如下：该法的总收率只有45%,原料利用率低，毗啶氯化选择性低，产物分离提 纯困难，毗啶液相氯化容易产生焦油，不利于工业

34、操作和环境保护。而且6-氯毗啶-2-酚氯化易产生脱羟基反应，影响产物的选择性。该路线工业化的意义 不大。(2)毗啶及毗啶衍生物氯化生成四氯毗啶，然后碱性条件k水解合成3, 5, 6- 三氯毗啶-2-酚。反应方程式如下：该法以毗啶先合成单氯化产物2-氯毗啶，然后以2-氯毗啶和副产2, 6- 二氯吡啶为原料、fe203、al203、si02等氧化物为催化剂，在无水条件下加热氯化 合成四氯毗啶，生成的四氯毗啶在碱性条件下水解制得三氯毗啶酚，总收率达 90%。由于毗啶单氯化产物来源不足，生产规模受到一定程度的限制。(3)毗啶氯化合成五氯毗啶，然后还原生成四氯毗啶，四氯毗 啶再水解合成3，5，6-三氯毗

35、啶-2-酚。反应方程式如下：ci该法以毗啶为原料、活性炭担载氯化钴等金属氯化物为催化剂，30040ctc 高温气相氯化合成五氯吡啶，收率达95%。生成的五氯毗啶在乙腈溶剂中，用 锌粉在加热回流条件下还原生成四氯毗啶，收率达96%。最后四氯毗啶在氢氧化 钾水溶液中，95100°c下水解、酸化合成3, 5, 6-三氯毗啶-2-酚，收率达 95%。该工艺路线3, 5, 6-三氯毗啶-2-酚的总收率可达80%以上。该法收率高，产品的色泽好、纯度高，原料利用率高，环境污染小，是目前最先进的3, 5, 6-三氯吡啶-2-酚的合成工艺，国外发达国家工业化生产都采用此路线， 仅美国道化学公司用于合成

36、毒死蜱的3, 5, 6-三氯毗啶-2-酚采用该路线生 产规模即达2万t/a。2.3.4 2-氯-5 甲基吡啶28_3（）2-氯-5甲基毗啶的合成方法很多，有3-甲基毗啶氧化法、苄胺环合法、重 氮化法、熔盐法、环化法等（1） 3-甲基毗啶氧化法以3-甲基毗啶为原料，首先用27. 5%的双氧水或者过 氧乙酸催化氧化得到3-甲基毗啶氧。然后再把3-甲基毗啶氧进行酰氯化合成2- 氯-5甲基毗啶。该法容易操作，过程容易控制，生产成本低，但是该方法容易 产生2-氯-5甲基毗啶异构体，产品提纯困难。反应方程式如下：1£)_ch2c12(et3)n为了提高2-氯-5甲基毗啶的产率，可以选用三氯化磷作

37、氯化剂，（me2ch） 2nh（二异丙胺）为吸酸剂，ch2cljt溶剂，反应温度在-10°c，整个反应需耍55h 以上。2-m-5甲基毗啶的产率为81%，同时有15%的2-氯-3甲基毗啶和w的3- 甲基毗啶生成。（2）苄胺环合法以n-苄胺为原料首先与丙醛、乙酐反应合成n-苄胺-n- 丙烯基乙酰胺，然后再将n-苄胺-n-丙烯基乙酰胺进一步环合得到2-氯-5甲基 毗啶。该法合成工艺流程长，原料成本高，苄胺难以分离。反应方程式如下：为了提高产率，可以选用poc13作氯化剂，二甲基甲酰胺（dmf）作溶剂，与二甲基甲酰胺环合，反应温度控制在100°c左右。采用搅拌的办法反应16h,2

38、-氯-5甲基毗啶的产率可以达到65%（3）重氮化法先将3-甲基毗啶与氨基钠反应生成2-氨基-5甲基毗啶，在进 行重氮化反应合成2-氯-5甲基毗啶。在非质子性溶剂phcl中，选用me0n02（硝 酸甲酯）作重氮化及剂，通入hc1气体，2-氨基-5甲基吡啶发生重氮化反应合成 2-氯-5甲基吡啶，产率可达87%。反应方程式如下：ch3meono,hci还有一种方法是将2-氨基-5甲基吡啶溶解在饱和的hc1甲醇溶液中，选 用meoxo：（硝酸甲酯）作重氮化及剂，2-氨基-5甲基毗啶发生重氮化反应合成2- 氯-5甲基毗啶，而生成的副产物5-甲基-2-毗啶可再生成2-氯-5甲基毗啶，另 一个副产物2-甲氧

39、基-5甲基毗啶，最后总产率可达95%。重氮法工艺要求严格， 污染环境，生产费用昂贵。（4）熔融盐法是以2-氨基-5甲基毗啶为原料，与hc1反应生成铵盐，再于 熔融的zncl2-kcl混合，通入11c1气体，该反应转换率为15%,纯度达到98%以 上。该方法制的2-氯-5甲基毗啶纯度较高。但是反应物的转化率很低，该反应需要在高温低压的条件下进行，危险性很大。反应方程式如下:环化法以几个短链分子为原料，进行缩合反应生成长链分子，或者先 把一环状化合物进行开环反应成链状分子，然后经过环化、氯化合成2-氯-5甲 基毗啶。该方法反应步骤长、产率低、原料多、生成费用高等缺点。反应方程式 如下：2.4有关碘

40、催化的有机反应2. 4. 1醛和乙野反应形成1，1-二乙酸酯1，1-二乙酸酯容易制备和裂解，在屮性和碱性环境k稳定存在，引起了 人们相当的注意。有多种制备和裂解的方法，其中用碘作催化剂是制备1,1- 二乙酸酯最常用的方法之一。该反应条件温和，产收率高，酮在这种条件下不 反应，利用该反应可在酮存在下选择性保护醛羰基。反应方程式如下：i2 ，rtrciio +ac2orch(0ac2)77%-99%2.4.2杂环化合物的合成反应一些重要的杂环化合物的合成需要碘作催化剂。在乙醇中，碘能催化氨棊 二烯酮发生环化并脱水生成2,3,6-三取代毗啶32。用碘催化在毗啶溶液屮发 生环化反应生成相应的产物33。

41、 反应方程式如下：2.4.3双吲哚甲烷的合成反应吲哚调节生物体内，化学性质很活泼，尤其是c3位表现出较强的负性，具 有较强的反应活性，易与亲电试剂反应，它可与醛或酮发生亲电取代反应生合 成双吲哚甲烷。该反应一般由酸催化，bandga课题组报道在碘催化下在固 相和乙腈溶液屮吲哚和醛或酮反应生成双吲哚甲烷，反应在常温下进行并且反 应几分钟就可以完成，产率高，选择性好。反应方程式如下：r2+2.4.4对硫化物的氧化反应在杀虫剂和消毒剂中，分子碘所起的化学作用主要是把蛋白质中胱氨酸中的 硫基的氧化成二硫化合物。比如在室温k,在毗啶屮含有芳香的或者脂肪的硫醇， 分子碘能够将刘淳氧化成为相应的二硫化物。反

42、应方程式如下：i，,pyridine2rsh rssr在碘和水的作用下，硫化物先形成腆硫离子，然后被水解为亚砜，冋吋生成 氛碘酸。在碱性条件下，氢碘酸能够表现出较强的氧化性，将亚砜还原为硫化物, 并且生成碘。因此，这个氧化反应必须在碱性条件下进行。其作用原理如下：o| 1r-s-r +12 r-s+-r 叫 >> r-s-r-hi2.4.5碳-碳的形成反应在碘的催化下，醛可以与烯丙棊三甲基硅烷反应生成相对应的含有烯丙棊的 醇，如果在该反应加入氨基甲酸酯可以生成含有烯丙基的胺化合物。反应过程屮 生成的产物三甲基硅碘（氢碘酸当做合成子）可以当做一个重要的活性物质，用 来活化醛和氨基甲酸

43、酯等。反应方程式如下：ohr=ph90%r=phch2ch286%r=c-c6hn84%co2bnrchsimeoni2 ,bno2cnh1_tt"r-chmecn，r.tr=ph跳r=phch2ch2 72% r=c-c6hh74%第3章吡啶衍生物的合成及其表征3.1引言毗啶类化合物是一类具有生物活性的小分子，含毗定环结构的化合物对细菌 dna、rna的合成、脯氨酸-4-羟化酶、磷酸二酯酶iv、质子泵等具有抑制作用， 对植物生长具有调节作用，对血小板激活因子的拮抗作用。毗啶类化合物具有很 好的生物活性。在医药应用上，毗唑类化合物对许多的疾病具有疗效，在药物研 发中具有很重要的应用，

44、抗组胺剂非尼腊明，达舒平等都含有毗啶结构。毗啶木 身在医药上可以生产头孢立新、黄体酮、氟哌酸等40余种常用医药的合成原料; 在农药应用上，吡啶类化合物不仅具有高效的杀虫剂、除草剂，而且开发出高效 杀菌剂，并逐渐形成一大类特有的农药系列。当前合成毗啶环结构的主要方法有毗啶氮化物的还原，本实验利用酮与a， p -不饱和羰基化合物在温和条件下反应制备多取代毗啶类化合物，有反应条 件温和，产率高和底物选择范围广等优点。本论文研宂了合成毗啶衍生物的新方法，合成了一系列毗啶衍生物，并运用 核磁、质谱、红外、单晶衍射、元素分析等方法对毗啶衍生物进行了表征。3.2主要仪器与试剂美m nicolet nexus

45、 470 ft-ir型傅立叶红外光谱仪,kbr压片,4004000 cm1；意大利perkin-elemer 240型元素分析仪；德国brukerac-p 400型核磁 共振仪，finniganlcq型电喷雾质谱（esi-ms） ； dhg-9140a型电热恒温鼓风 干箱（上海-恒科技有限公司）；dzf-6051型真空干燥箱（上海一恒科技有限公 司）；re-52c型旋转蒸发器（巩义市予华仪器有限公司）。bs-124s型电子分 析天平。反应中所用的溶剂皆为分析纯，用5人分子筛进行除水处理，所用试剂未加特殊说明直接应用而未经过任何特殊处理。环己酮（分析纯，国药集团化学试剂有限公司）；氢氧化钠（分析

46、纯，国药 集团化学试剂有限公司）；丙酮酸（分析纯，国药集团化学试剂有限公司）；乙 酸铵（分析纯，上海化学试剂有限公司）；乙醇（分析纯，上海中试化工总公司）; 甲醇（分析纯，上海中试化工总公司）；乙腈（分析纯，国药集团化学试剂有限 公司）；乙酸乙酯（分析纯，国药集团化学试剂有限公司）；200-300目柱层析硅 胶（国药集闭化学试剂冇限公司）；二氯甲烷（分析纯，国药集团化学试剂冇限 公司）；石油醚（分析纯，w药集团化学试剂有限公司）；乙醚（分析纯，国药集 团化学试剂有限公司）；碘（分析纯，国药集团化学试剂有限公司）；毗咯烷（分 析纯，国药集闭化学试剂有限公司）；苯甲醛等（分析纯，国药集闭化学试剂有

47、 限公司）3.3原料的制备3.3.1原料合成的反应路线称取 5g 丙酮酸（m=88g/mol）约 56. 8mmol 和 6. 025g（ 106g/mol）约 56. 8mmol 苯甲醛，溶于3ml甲醇中，冰浴磁力搅拌，将4. 752g氢氧化钾溶于21ml甲醇中， 现将三分之二的氢氧化钾溶液滴入上述溶液中，移除冰浴，再将剩下的三分之一 快速移到上述溶液中，溶液迅速变成酒红色，将反应在30°c下反应一小时，溶 液变成了黄色乳浊液，0°c隔夜搅拌，将反应后的产物抽滤，用甲醇洗三次，再 用丙酮洗一次，得到10g左右黄色固体。在0°c下，将12ml乙酰氯边搅拌边滴加到6

48、5ml甲醇中，将第一步的产物加 到上述溶液中，搅拌30分钟后，移除冰浴再常温搅拌2小时，在70°c回流，直 到白色无机盐析出，tlc检测，有很浓的产物点，用乙酸乙酯和水萃取，再用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得到5. 17g黄色固体，产率65%。3. 3. 3编号1原料的表征红外:1737.5771600.654ss6o09loooos9s6csj<doceu!esuejl 0/04000350030002500200015001000500wavenumber (cm1)2956cm'1处的吸收峰是碳碳双键伸缩振动吸收峰，2846 cm-1处的弱的吸收 峰，归属于配体

49、甲基上的c-h的伸缩振动吸收峰。1737cn?和1689cmu处的吸 收峰归属于酯基上和羰基上的的c=o伸缩振动吸收。1600cm-1上的的吸收峰归 属于苯环上的c-h的伸缩振动峰。核磁:ii)l«ij.l _1r 卜-mce d-j vrii11110s.5s.07.5»11 11>-i(.j11117.06.56.0& 5s.04.s4.03.5102.51-11»112.01.51.0q 50.!h nmr (400 mhz, cdc13) 7.91 (d,7= 16.1 hz, 1h), 7.68 (d, j = 1.5 hz, 1h), 7

50、.66 (t, j= 1.8 hz, 1h), 7.55-7.31 (m，4h), 3.97 (s, 3h)核磁共振技术是鉴定分子结构的重要手段，采用nmr技术可以测定分在氘 代溶剂中的结构，从核磁共振的谱图上可以获得分子所处的化学环境，进一步分 析可以得出分子的结构。我们测定了配体分子的氢谱。根据原料的wnmr谱 图的积分曲线、峰形和化学位移判定甲酯屮-ch3的氢峰出现在6=3.97 ppm左 右；而双键键c-h处的氢同时受到羰基和苯环的屏蔽作用，电子云密度下降， 使得化学位移向低场偏移，化学位移数增加，此时的氢峰出现在5=7.9 ppm左 右；双键键另一个c-h的氢峰出现在s=7.6ppn

51、i左右，苯环上的邻位和键位的 氨峰出现在5 =7.35-7.5 ppm,苯环上的对位的氢峰出现在s=7.5ppm左右。3.4吡啶衍生物的合成3.4.1吡啶衍生物的合成路线及步骤称取原料1 (190 mg),环己酮120 mg,毗咯焼15 mg,碘51 mg，乙酸铵80 mg， 甲醇作溶剂，在氧气的环境下，常温搅拌24 h，tlc检测，确定反应已结束。 用水和乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，将浓缩物柱层析得到227 mg白 色产物，产率为85%5ouyoch3a,3.4.3吡啶衍生物的核磁表征产物1r3 k <(083. ucok 6z9 k rsknsoozt- 9ikr snool

52、. zs k os zs kzz8t-'s®1 zs k rs z 6scislnoz <ds c 9s eso e sonlzz los z szz 5 z0wmzrse z s5z scz sc z s«zcmznz 98nz 06c z zs z uz z953<5 /il15 5seooel3s 5ssosl5zsiis6sij/s09iz960 ii'riri1j1riiri'rri1r|iriij1i200150100500ppm% t «zpetroleum ether/ethyl acetate = 2:1，76

53、% yield (215 mg),white solid,mp119-120 °c. 1h nmr (400 mhz, cdci3)5 7.77 (s, 1h), 7.35-7.41 (m, 3h),7.23-7.26 (m, 2h), 3.93 (s, 3h), 3.05 (t, j= 6.4 hz, 2h), 2.64 (t, j= 6.4 hz, 2h),1.84-1.90 (m, 2h), 1.64-1.72 (m, 2h). 13c nmr (100 mhz, cdcb) s 166.0,158.3, 150.2, 144.6, 138.3, 134.1, 128.3, 1

54、27.9, 123.4, 52.6, 33.1, 27.6, 22.5,22.4. ms (esi, m/l、268.3 (m + h+), 290.3 (m + na+). ir (film) u/cnr1 2947(s),1711 (vs), 1583(m), 1454(m), 1248(vs), 1130(s), 702(s). anal, calcd forc17h17no2： c, 76.38; h, 6.41; n, 5.24. found: c, 76.31; h, 6.34; n, 5.32.产物25t1o)92119139989.1 893i-os. isco8 ?8 izs

55、 z psos 6 zeon e8ez6z e os 63t51066 617r-so lf/(mu5l99t-in町 £ 6cnt- izlooou8ioc町 et-o>s9 ezt-(d6(0zio 8zc1wio剩am'i11'11i1111i1200150100500 ppmvra/petroleum ether/ethyl acetate = 2:1，66% yield (336 mg),white solid,mp99-100 °c. 1h nmr (400 mhz, cdci3)5 7.76 (s, 1h), 7.17(5)-7.18(0) (m, 2h),6.90-6.92 (m, 2h), 3.92 (s, 3h), 3.80 (s, 3h), 3.04 (t, j= 6.4 hz, 2h), 2.66 (t, j =6.4 hz, 2h), 1.84-1.87 (m，2h),