医学遗传学-群体

1、研究人类致研究人类致病基因在群体中的分布及变化规律的科学，又称为医学病基因在群体中的分布及变化规律的科学，又称为医学群体遗传学。群体遗传学。实际研究中，只能探讨某一对等位基因的情况实际研究中，只能探讨某一对等位基因的情况狭义基因库。狭义基因库。一、基因频率和基因型频率一、基因频率和基因型频率对于共显性和不完全显性对于共显性和不完全显性 表型调查表型调查 基因型频率基因型频率 基因频率基因频率 AA + a AAAA + Aa + aap + q = 1D + H + R = 1例如例如: : 在某地调查在某地调查MNMN血型情况，共调查了血型情况，共调查了747747人人其中：其中： M M型

2、型 MNMN型型 N N型型 233 385 129233 385 129基因型：基因型： MM MN NNMM MN NNM M基因：基因： 466385385258N N基因：基因：1494M =466 + 3851494= 0.57N =1494385 + 258= 0.43设设: MM D MN H NN R基因型频率基因型频率M pN q基因频率基因频率D、H、R、p、q 之间的关系：之间的关系：p = D + 1/2Hq = R + 1/2H上题中上题中D = 233/747 = 0.312H = 385/747 = 0.515R = 129/747 = 0.173M: p = 0

3、.312 + 1/20.515 = 0.57N: q = 0.173 + 1/20.515 = 0.43p+q=1D+H+R =1 “Hardy-Weinberg 定律定律”，1908年和年和1909年各自提出年各自提出 等位基因有显性、隐性之分，隐形基因在传代过程中是等位基因有显性、隐性之分，隐形基因在传代过程中是否会逐渐消失呢？否会逐渐消失呢？二、遗传平衡定律二、遗传平衡定律二、遗传平衡定律二、遗传平衡定律 内容：内容： 在一定条件下在一定条件下，群体的，群体的基因频率基因频率和和基因型频率基因型频率在在世代传递过程中世代传递过程中保持不变保持不变。 条件：条件： （1 1）群体很大）群体

4、很大 （2 2）随机婚配）随机婚配 （3 3）没有自然选择）没有自然选择 （4 4）没有突变发生）没有突变发生 （5 5）没有大规模迁移）没有大规模迁移 AA = 0.49 Aa = 0.42 aa AA = 0.49 Aa = 0.42 aa = 0.09 = 0.09 随机婚配随机婚配A=0.49+1/2A=0.49+1/20.42=0.7 a=0.09+1/20.42=0.7 a=0.09+1/20.42=0.30.42=0.3再随机婚配再随机婚配随机婚配一代后，群体就达到了平衡随机婚配一代后，群体就达到了平衡假定有一对等位基因假定有一对等位基因A A和和a a，A A的频率为的频率为p

5、 p，a a的频率为的频率为q q，则：，则： p + q = 1 二、遗传平衡定律二、遗传平衡定律 (p + q) 2 = 1 p2 + 2pq + q2 =1 AA Aa aa 因此，当因此，当AAAA（D D）：）：Aa(HAa(H) )：aa(Raa(R) = p) = p2 2：2pq2pq：q q2 2时，时，这样的群体处于平衡状态。这样的群体处于平衡状态。PTC尝味能力尝味能力(4080人人)TTTT：11801180人人TtTt：20532053人人tttt： 847847人人TTTT的频率：的频率：D D 1180/40801180/40800.28920.2892TtTt的

6、频率：的频率：H H 2053/40802053/40800.50320.5032tttt的频率：的频率：R R 847/4080847/40800.20760.2076T T的频率：的频率：p p 0.28920.28920.5032/20.5032/20.54080.5408t t的频率：的频率：q q 0.20760.20760.5032/20.5032/20.45920.4592X X2 2检验：检验： 如果是平衡群体如果是平衡群体, , 则则:D = p:D = p2 2 = AA = AA R = q R = q2 2 = aa = aa1平衡平衡1不平衡不平衡例例1 AA Aa

7、aa 0.04 0.32 0.64平衡平衡例例2 AA Aa aa 0.64 0.2 0.16不平衡不平衡判断下列群体是否达到遗传平衡D +R =0.04+0.64 = 1 D +R =0.04+0.64 = 1 D+R =0.64+0.16 = 1 D+R =0.64+0.16 = 1 （p2 0，q 1） 例如例如: :一个群体中白化病的发病率为一个群体中白化病的发病率为1/200001/20000， 求致病基因频率；携带者频率？求致病基因频率；携带者频率？按遗传平衡定律计算：按遗传平衡定律计算：aaaa=q=q2 2=1/20000=1/20000a=q=a=q=1/20000=0.00

8、7 A=p=1-q=1-0.007=0.9931/20000=0.007 A=p=1-q=1-0.007=0.993AaAa=2pq=2=2pq=20.9930.9930.0070.014 1/700.0070.014 1/70 在这个群体中：致病基因在这个群体中：致病基因a a的频率为的频率为0.0070.007， 携带者的频率约为携带者的频率约为0.0140.014。 性性 别别女女 性性男男 性性基因型基因型XAXAXAXaXaXaXAYXaY基因型频率基因型频率p22pqq2pq 例如：男性红绿色盲的发病率是例如：男性红绿色盲的发病率是7%7%群体中基因频率：群体中基因频率：X Xa

9、a = q = 0.07= q = 0.07；X XA A = p = p = 0.93 0.93女性纯合显性女性纯合显性 X XA AX XA A = p = p2 2 = 0.932 = 0.8649 = 0.932 = 0.8649女性携带者女性携带者 X XA AX Xa a = 2pq = 2 = 2pq = 20.930.930.07 = 0.13020.07 = 0.1302女性患者女性患者 X Xa aX Xa a = q = q2 2 = 0.072 0.005= 0.072 0.005 性性 别别女女 性性男男 性性基因型基因型XAXAXAXaXaXaXAYXaY基因型频率

10、基因型频率p22pqq2pq 2pqr 2q22qrp22pr基因型频率基因型频率IAIBiiIBIB IBiIAIA IAi基因型基因型AB型型(AB)O型型(O)B型型(B)A型型(A)血血 型型 (2) 少数突变是有害的，例如，人类的由于基因突变导少数突变是有害的，例如，人类的由于基因突变导致的各种遗传病。致的各种遗传病。苯苯硫脲硫脲(PTC)尝味，尝味，tt : 味盲味盲 设一对等位基因设一对等位基因A和和a，A的频率为的频率为p，a的频率为的频率为q，A突变为突变为a的突变率为的突变率为u，a突变为突变为A的突变率为的突变率为v。因此：每代中由因此：每代中由A突变为突变为a的数量的数

11、量 = pu = （1q）u 由由a突变为突变为A的数量的数量 = qv当当 pupu qv qv a a的基因频率增加的基因频率增加 pupu qv qv A A的基因频率增加的基因频率增加 pu = qvpu = qv A A和和a a的基因频率保持不变的基因频率保持不变, ,群体处于遗传平衡群体处于遗传平衡 pu = qv pu = qv (1-q)u = qv (1-q)u = qv u-qu = qv u-qu = qv u = qv+qu = q(u+v u = qv+qu = q(u+v) ) q = u/(u+v q = u/(u+v) )同理：同理：p = v/(u+vp =

12、 v/(u+v) )当当 pu = qv A和和a的基因频率保持不变的基因频率保持不变,群体处于遗传平衡群体处于遗传平衡例如：例如： a a基因的突变率是基因的突变率是A A基因的基因的1.51.5倍，倍， 求平衡时，群体中的基因频率求平衡时，群体中的基因频率q = uu + 1.5u=u2.5u= 0.4p = 10.4 = 0.6 是测量某是测量某一基因型个体在群体中不利于生存的程度的数值，也就一基因型个体在群体中不利于生存的程度的数值，也就是是那么，软骨发育不全性侏儒的选择系数那么，软骨发育不全性侏儒的选择系数 S = 1-f = 1-0.20 = 0.80S = 1-f = 1-0.2

13、0 = 0.80 例如，根据在丹麦的一项调查发现：例如，根据在丹麦的一项调查发现：108108名软骨发育不名软骨发育不全性侏儒生育了全性侏儒生育了2727个孩子，这些侏儒的个孩子，这些侏儒的457457个正常同胞共生个正常同胞共生育了育了582582个孩子。如以正常人的生育率为个孩子。如以正常人的生育率为1 1，侏儒患者的相，侏儒患者的相对生育率（对生育率（f f）则为：）则为：f = 27/108 f = 27/108 582/457 = 0.20 582/457 = 0.20 几种遗传病患者的适合度几种遗传病患者的适合度 遗传病遗传病适合度适合度黑黑矇矇性痴呆性痴呆0 0视网膜母细胞瘤视网

14、膜母细胞瘤0 0软骨发育不全软骨发育不全0.20.2甲型血友病甲型血友病0.290.29遗传性舞蹈症遗传性舞蹈症男男0.820.82女女1.251.25镰状细胞贫血镰状细胞贫血0 0镰状细胞贫血镰状细胞贫血( (携带者携带者) )疟疾区疟疾区1.261.26 AD显性基因突变率的计算显性基因突变率的计算 若罕见的有害显性基因若罕见的有害显性基因A的频率为的频率为p，选择系数为，选择系数为S，则每代中因选择而，则每代中因选择而减少的减少的A为为Sp。实际上面临选择的是杂合子（。实际上面临选择的是杂合子（H），因此：），因此： H = 2pq 2p p = H / 2 在一个遗传平衡群体中，因选择

15、而被淘汰的在一个遗传平衡群体中，因选择而被淘汰的A将由突变（将由突变（v）补偿。）补偿。 v = SH淘汰基因淘汰基因= Sp= = Sp= SH SH 例如：在丹麦的哥本哈根市，在某医院所生的例如：在丹麦的哥本哈根市，在某医院所生的9407594075个孩个孩子中，有子中，有1010个患软骨发育不全性侏儒症。本病的适合度是个患软骨发育不全性侏儒症。本病的适合度是0.80.8，求该致病基因的突变率。求该致病基因的突变率。= 42.5 = 42.5 10 10-6-6/ /（基因（基因代）代）H = 10/94075 = 0.0001063H = 10/94075 = 0.0001063S =

16、1S = 10.2 = 0.80.2 = 0.8v = S v = S 1/2 H 1/2 H = 0.8 = 0.8 1/2 1/2 0.0001063 0.0001063 AD显性基因突变率的计算显性基因突变率的计算 若罕见的有害显性基因若罕见的有害显性基因A的频率为的频率为p，选择系数为，选择系数为S，则每代中因选择而，则每代中因选择而减少的减少的A为为Sp。实际上面临选择的是杂合子（。实际上面临选择的是杂合子（H），因此：），因此： H = 2pq 2p p = H / 2 在一个遗传平衡群体中，因选择而被淘汰的在一个遗传平衡群体中，因选择而被淘汰的A将由突变（将由突变（v）补偿。）补

17、偿。 v = SH AR隐性基因突变率的计算隐性基因突变率的计算 若罕见的有害隐性基因若罕见的有害隐性基因a的频率为的频率为q，选择系数为，选择系数为S，则每代中面临选择，则每代中面临选择的是隐性纯合子（的是隐性纯合子（q2），因选择而减少的），因选择而减少的a为为Sq2 ，因此：，因此： 在一个遗传平衡群体中，因选择而被淘汰的在一个遗传平衡群体中，因选择而被淘汰的a将由突变（将由突变（u）补偿。）补偿。u = Sq2 淘汰基因淘汰基因= Sp= = Sp= SH SH 例如：苯丙酮尿症，群体的发病率为例如：苯丙酮尿症，群体的发病率为1/165001/16500，选择系数是选择系数是0.70.

18、7，求致病基因的突变率。，求致病基因的突变率。q q2 2 = 1/16500 = 0.00006 = 1/16500 = 0.00006S = 0.7S = 0.7u = Squ = Sq2 2= 0.7= 0.70.000060.00006= 42= 4210106 6/ / （基因（基因代）代） XRXR连锁隐性基因突变率的计算连锁隐性基因突变率的计算 若罕见的有害隐性基因若罕见的有害隐性基因X Xa a的频率为的频率为q q，选择系数为，选择系数为S S，女性纯合患者，女性纯合患者罕见，罕见，只有男性患者面临选择只有男性患者面临选择。因男性为半合子，故基因频率为。因男性为半合子，故基因

19、频率为q q/ /3 3 。每。每代中因选择而减少的代中因选择而减少的X Xa a 为为1 1/ /3 3Sq Sq ，因此：，因此： 在一个遗传平衡群体中，因选择而被淘汰的在一个遗传平衡群体中，因选择而被淘汰的a a将由突变（将由突变（u u）补偿。）补偿。u = 1 1/3 3 Sq 例如：血友病例如：血友病, ,男性发病率是男性发病率是0.00008,0.00008,适合度适合度0.29, 0.29, 求致病基因的突变率。求致病基因的突变率。u = 1/3Sq= 1/30.710.00008= 19106/ （基因（基因代）代） XRXR连锁隐性基因突变率的计算连锁隐性基因突变率的计算

20、若罕见的有害隐性基因若罕见的有害隐性基因X Xa a的频率为的频率为q q，选择系数为，选择系数为S S，女性纯合患者，女性纯合患者罕见，罕见，只有男性患者面临选择只有男性患者面临选择。因男性为半合子，故基因频率为。因男性为半合子，故基因频率为q q/ /3 3 。每。每代中因选择而减少的代中因选择而减少的X Xa a 为为1 1/ /3 3Sq Sq ，因此：，因此： 在一个遗传平衡群体中，因选择而被淘汰的在一个遗传平衡群体中，因选择而被淘汰的a a将由突变（将由突变（u u）补偿。）补偿。u = 1 1/3 3 Sq XDXD连锁显性基因突变率的计算连锁显性基因突变率的计算 若罕见的有害显

21、性基因若罕见的有害显性基因A A的频率为的频率为p p，选择系数为，选择系数为S S，男性半合子（，男性半合子（p / p / 3 3）和女性杂合子（）和女性杂合子（2pq / 32pq / 3）面临选择。因）面临选择。因q 1q 1，每代中因选择而减，每代中因选择而减少的少的A A 为为S S（p /3 + 2p /3 p /3 + 2p /3 ）= Sp = Sp ，因此：，因此： 在一个遗传平衡群体中，因选择而被淘汰的在一个遗传平衡群体中，因选择而被淘汰的A A将由突变（将由突变（v v）补偿。）补偿。 v = Sp 例：白化病致病基因例：白化病致病基因a a在群体中的频率为在群体中的频

22、率为0.010.01，在选择压力，在选择压力增强时，使该病患者增强时，使该病患者(aa(aa) )不能生育，需经过多少世代才能使不能生育，需经过多少世代才能使其基因频率降低为其基因频率降低为0.0050.005呢？呢？ n=1/q n=1/qn n-1/q=1/(1/200)-1/(1/100)-1/q=1/(1/200)-1/(1/100) n=200-100=100n=200-100=100代。代。 如果每世代以如果每世代以2525年计算，则要经过年计算，则要经过25002500年才能使基因频率年才能使基因频率降低一半。降低一半。因此，选择压力的改变对隐性基因频率的变化是很缓慢的。因此，选

23、择压力的改变对隐性基因频率的变化是很缓慢的。 XR：XD： 与与ADAD一样，一代就可使致病基因的频率降低为一样，一代就可使致病基因的频率降低为0 0。只有只有X Xa aY Y受选择，女性受选择，女性X Xa aX Xa a个体不计。如果增强选个体不计。如果增强选择压力，患者的择压力，患者的f = 0f = 0，S = 1S = 1，则每代中，则每代中X Xa a基因基因的频率降低的频率降低1/31/3。 若若A A是致死的，其发病率完全由突变是致死的，其发病率完全由突变v v来维持来维持 AD 若患者被治愈就和正常人一样结婚生育，即若患者被治愈就和正常人一样结婚生育，即 f=1 ; s=0

24、 ， 经过一代后发病率将经过一代后发病率将增加增加1倍倍。 例如，苯丙酮尿症的发病率约为例如，苯丙酮尿症的发病率约为1 11000010000，u=50u=501010-6-6代代, ,经多少代致病基因频率将会增高为？经多少代致病基因频率将会增高为？ （1/1/0 0 1/1001/100）/ 50/ 501010-6-6代代 =200=200代代致病基因频率要经达致病基因频率要经达200200代才能增加代才能增加1 1倍，这时的发病率比倍，这时的发病率比原来增高原来增高4 4倍，这种变化要经倍，这种变化要经200200代即代即50005000年后才能达到，所以年后才能达到，所以上升是上升是很

25、缓慢很缓慢的。的。 随机遗传漂变随机遗传漂变(random genetic drift)(random genetic drift)：在一个：在一个小的小的群体群体中，由于所生育的子女数目少，导致的等位基因频中，由于所生育的子女数目少，导致的等位基因频率产生相当大的率产生相当大的随机波动随机波动的现象。的现象。-这种波动变化导致某些等位基因的消失，另一这种波动变化导致某些等位基因的消失，另一些等位基因的固定，从而改变了群体的遗传结构。些等位基因的固定，从而改变了群体的遗传结构。孤岛模型：假设有一对等位基因孤岛模型：假设有一对等位基因A和和a，频率各为，频率各为0.5孤岛模型：假设有一对等位基因

26、孤岛模型：假设有一对等位基因A和和a，频率各为，频率各为0.50 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 1501.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1世世 代代 数数25人人基因基因 A 的频率的频率2500人人250人人 群体群体越小越小，遗传漂变的幅度，遗传漂变的幅度越大越大。可能使某一等位基因可能使某一等位基因的消失，另一等位基因的固定。的消失，另一等位基因的固定。 群体群体越大越大，遗传漂变的幅度，遗传漂变的幅度越小越小。例如，太平洋的东卡罗林群岛中的例如，太平洋的东卡罗林群岛中的PingelapPingela

27、p岛岛1818世纪世纪末，台风末，台风 ，3030人人16001600人，其中人，其中5%5%的人全色盲（的人全色盲（bbbb） 遗传平衡定律估计，该群体中遗传平衡定律估计，该群体中: :bb=qbb=q2 2=0.05=0.05=q=q=0.22=0.22Bb=2pq=0.34Bb=2pq=0.34 然而，在这然而，在这3030个建立者中，最初可能只有一个人是个建立者中，最初可能只有一个人是BbBb原始小群体中，原始小群体中，q q1 1=1/60=0.017=1/60=0.017经过若干代的隔离繁育经过若干代的隔离繁育 q q1 1 =0.017 q=0.017 qn n=0.22=0.2

28、2 近婚系数近婚系数（inbreeding coefficientinbreeding coefficient，F F）：是指近亲）：是指近亲 婚配的一对夫妻可能从共同祖先得到同一基因，又有可能婚配的一对夫妻可能从共同祖先得到同一基因，又有可能 把同一基因传给他们的子女，子女得到这样一对来源相同把同一基因传给他们的子女，子女得到这样一对来源相同 且纯合的基因的概率为近婚系数。且纯合的基因的概率为近婚系数。P1P2B1B2SA1A2A3A4同胞兄妹间婚配同胞兄妹间婚配A1A1A2A2A3A3 A4A41234A1 A1A1从从 P1B1 S (1/2)2A1从从 P1B2 S (1/2)2 A1

29、A1=(1/2)4同理同理 A2A2 = (1/2)4 A3A3 = (1/2)4 A4A4 = (1/2)4同胞兄妹同胞兄妹( (一级亲属一级亲属) )的近婚系数的近婚系数 F = 4 (1/2)4=1/4 4:表示基因数表示基因数 4:表示路径数表示路径数P1P2B1B2SA1A2A3A4C4 (1/2)=12345P1P2B1B2SA1A2A3A4C1C2 表兄妹间婚配表兄妹间婚配4 (1/2)6=123456 (1/2)4=1234二级表兄妹间婚配二级表兄妹间婚配 (1/2)8=12345678 因为女性有两条因为女性有两条X X染色体，所以可以形成纯合子，会受染色体，所以可以形成纯合

30、子，会受到近亲婚配的影响。男性为半合子，近亲婚配不受影响。到近亲婚配的影响。男性为半合子，近亲婚配不受影响。 计算计算X X连锁基因的连锁基因的F F值时，只计算值时，只计算女性女性F F值值。传递特点：传递特点： 男性的男性的X X连锁基因一定传给女儿，传递概率为连锁基因一定传给女儿，传递概率为1 1 男性的男性的X X连锁基因不可能传给儿子，传递概率为连锁基因不可能传给儿子，传递概率为0 0 女性的女性的X X连锁基因传给女儿和儿子的传递概率为连锁基因传给女儿和儿子的传递概率为1/21/2X1YX2X3X1X1 = (1/2)3 = 1/811/2111/21/21/21/2X2X2 = X3X3 = (1/2)5 = 1/32F = 1/8 + 2 1/32 = 3/16X1X1X2X2X3X30X1X1 = 0X2X2 = X3X3= (1/2)4 = 1/16F = 0 + 2 1/16 = 1/81/2111/21/21/21 F=0 F=0 F=0 F=0总总 结结v对于常染色体基因来说，三级