抗菌药物作用的时间、浓度依赖性及抗菌药物的后效应

1、抗菌药物作用的时间、浓度依赖性及抗菌药物的后效应抗菌药物的时间、浓度依赖性及抗菌药物的后效应在近年来抗菌药物治疗过程中越来越 受到重视。随着抗菌药物药效学、药动学的深入研究使用，临床合理选择抗菌药有了更加充 分的理论依据。抗菌药物的合理使用是指针对致病微生物选择合适的抗菌药，使用正确的剂量、合适的给药途径、给药间隔、恰当的疗程达到消灭病原菌及控制感染的目的。临床医师可通过参考药效学、药动学等参数来制订抗菌药物的给药方案，可使所选用药物作用的性质、强度和时间尽量符合临床需要，以达到预期治疗作用，防止或减轻其不良反应。一、抗菌药物的药效学、药动学参数1药代动力学和药效动力学是药理学的重要组成部分，

2、药代动力学是研究药物在体内的过 程，包括：吸收、分布、代谢与排泄；药效学是研究药物对机体的作用、作用机制及作用的'量的规律的一门科学。当前，用于指导临床用药的PD/PK参数包括：（1）半衰期（切2）；血药浓度一时间曲线下面积（AUC）;抗菌药物的（MIC），指能抑制细菌生长所需的最小药物浓度；（4）24小时AUC与MIC的比率（24小时AUIC）;峰浓度 Cmax;药物浓度 高于MIC的时间（T）。2时间依赖型抗菌药物：抗菌药物作用的时间依赖性是指抗菌药物的杀菌活性与其同细菌 接触的持续时间成正比，即药物的抗菌疗效取决于药物在组织中浓度维持在MIC以上的持续时问。此类药物特点为：无首次

3、接触效应（FEE）;抗菌药物的抗菌作用与药物浓度关系不密切，而与抗茵药物浓度维持在细菌MIC之上有关；3.浓度依赖型抗菌药物： 抗菌药物作用的浓度依赖型或称剂量依赖型是指抗菌药物的杀菌 活性与其药物浓度（或给药剂量）成正比，即药物的抗菌疗效取决于其在组织中的分布浓度。 此类药物特点为：具有 FEE和较长的抗菌药物后效应（PAE），此类药物的24小时AUIC与疗效的关系非常密切，临床研究认为Peak/MIC大于810倍时，临床有效率可达 90%。4.抗菌药物后效应：抗菌药物后效应（PAE）是评价抗菌药物疗效的另一重要指标，它是指细菌与抗生素接触一段时间后，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的

4、效应。PAE的机理可能因药物清除后，药物在细菌靶位仍长时间结合，而致细菌非致死性损伤，使恢复再生 长延迟所致。影响因素主要有细菌的种类和接种量、抗菌药物种类和浓度、细菌与药物接触时间、联合用药等。由于PAE存在，使血药浓度即使低于 MIC水平仍可持续存在抑菌作用。 这一概念更新了传统的抗菌药物血药浓度必须高于MIC水平的给药模式，为临床合理设计给药方案，提供了新的理论和思路。因此，掌握哪些抗菌药物具有剂量依赖性，哪些药物具 有时间依赖性及抗菌药物后效应，对临床合理使用抗菌药物具有指导意义。5抗菌药物的时间、浓度依赖性分类见表1。表1抗菌药物时间、浓度依赖性分类分类药物时间依赖型（短PAE）青霉

5、紊类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、红霉时间依赖型（长PAE）素、克林霉素、伊曲康唑、氟胞嘧啶四环素、糖肽类、唑类抗真菌药、恶唑烷酮类、阿奇霉紊、链阳霉紊、浓度依赖型氨基糖苷类、氟喹诺酮类、达托霉素、酮内酯、甲硝唑、制霉菌素、两性霉素B二、时间依赖性抗菌素的临床使用 1青霉素类、头孢菌素类抗菌药物：此类药物为时间依赖型抗菌药物；其对病原菌的清除 率，取决于而药物浓度维持于药物 MIC 以上的时间，高浓度并不比低浓度能更迅速地杀 死细菌。这些药物用药方案的目标是尽可能增加药物和细菌的接触时间防止细菌产生耐药。 试验表明，血药浓度超过 MIC 的时间决定了体内杀菌效果，掌握了这一点，就可以为不同

6、 的3 一内酰胺类抗生素设计不同的给药方案，对于那些半衰期短的药物如青霉素応3060分钟可通过每日34次给药或连续滴注方式使血药浓度超过MIC时间达到最长；半衰期长的药物， 例如头孢三嗪， 它的半衰期是 810小时， 每日只需给药 1次。为了延长青霉素类、 头孢菌素类抗菌药物的血药浓度，使其达到 MIC 以上的时间，采用的方法有以下几种： (1) 延长其药物的排出时间；(2)低剂量多次给药； (3)持续静脉给药； (4)选用半衰期长而作用相等的青霉素类、头孢菌素类抗生素；(5)先静滴后口服，作序贯治疗。2大环内酯类抗菌药物：此类抗菌药物从PDPK 分类属于时间依赖型抗生索，其主要特点为： (1

7、)在组织和细胞内浓度较同期血药浓度高；(2)对葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、肠球菌属的 PAE 时间长，其中对肠球菌属的 PAE 时间较青霉紊类、头孢菌素类和氨 基糖苷类长。其最佳治疗方案应在组织中维持药物浓度高于MIC 或 MBC( 最小杀菌浓度 )，由于不同的大环内酯类药物在体内情况及药效学特征差异，难以用某一参数描述， 在确定给药间隔时，可根据血药浓度超过 MIC 或 MBC 的时间加上 PAE 的持续时间来确定 3糖肽类抗菌药物：万古霉素属时间依赖型杀菌剂，主要用于耐甲氧西林的金黄色葡萄球 菌感染， 对于非耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌等敏感细菌， 万古霉素抗菌活性并不及耐霉青 霉素

8、，治疗效果也不如青霉素类好。因万古霉素较长的半衰期与 PAE,临床使用应同时参考 患者的病理、生理情况确定给药次数，在输入过程中控制滴数和浓度。三、浓度依赖型抗菌素的临床应用 1氨基糖苷类抗菌药物：近年来，国内外的大量临床观察和研究资料表明：氨基糖苷类抗 菌药物 1 日 1 次给药可增强其抗菌作用， 并可降低肾、 耳毒性， PAE 研究发现。 氨基糖苷类 抗菌药物对革兰阳性菌和革兰阴性菌的 PAE 时间都较长，它的最佳杀菌活性取决于较高的 初始浓度，且呈明显的浓度依赖性。其机制是：此类抗生素的抗菌作用取决于血药峰浓度， 而与持续恒定的血药浓度关系不大。 1日 1 次给药可形成较高的血药峰浓度，

9、产生长时间的 PAE，使处于被抑制的静止期细菌更易被人体白细胞吞噬，从而增强抗菌作用，耳毒性是由 于血液中药物谷浓度高、 时间较长而缓慢渗入内耳蜗靶组织中蓄积的结果， 而 1日 1次给药 可使谷浓度降低到最低， 故不易产生蓄积使耳毒性的发生率降低。 每日 1 次滴注药物在肾皮 质中蓄积量比分多次滴注小 (肾皮质对此类抗生素的摄取具有可饱和性，当血药峰浓度相对 较高时，肾皮质对药物的摄取并无明显增加，给药次数减少，摄取的药物百分比相对较低)，由于此类抗生素的肾毒性主要与肾皮质中药物的蓄积量有关， 故 1日 1次给药可降低肾毒性， 多数临床研究也证实了这种给药方案的优越性。 但由于其主要以原形经肾脏排泄， 故肾功能 不良者。要慎用。2氟喹诺酮类抗菌药：此类药物属浓度依赖型抗菌药，不仅抗菌谱广，而且杀菌作用强， 对革兰阳性菌和革兰阴性菌均显示较长的 PAE， AUCo24MIC 与细菌学疗效相关，当 AUCou/ MIC- > 100和G。>8时发挥较好的细菌疗效，氟喹诺酮类抗菌药在尿中杀菌浓 度可维持在 48 小时以上， 故对单纯尿道感染者可采用每日 1次给药。 连续用 35天，但对 于肝、肾功能不良者，不宜采用每日 1 次给药方案【 10】，治疗其它感染性疾病的给药间隔 时间可