USP1660翻译概要

1、<1660>玻璃容器内表面耐受性评估目的本章阐述了药用玻璃容器内表面耐受性的影响因素，对预测可能形成的玻屑和脱片提供了推荐的方法，列出可适用于鉴定和控制试验的有用步骤。范围 本章论述模制输液瓶和注射剂瓶，以及安剖瓶、卡式瓶、西林瓶、管制注射剂瓶以及预灌封注射器用玻璃针管等，正如在<660>中定义的玻璃容器。药用玻璃分为I型硼硅玻璃，II型钠钙玻璃， III型耐水性钠钙玻璃，。I型玻璃容器适合大部分注射用和非注射用产品。II型玻璃容器适合于大部分酸性和中性的用于肠胃外和非注射的水溶液产品，并且当碱性肠胃外药品的稳定性数据证明其适用性时同样可以使用。III型玻璃容器通常不被

2、用于非肠道产品或胃肠外使用的粉末，除非有合适的稳定性试验数据表明III型玻璃是符合要求的。本章主要侧重于I型玻璃的介绍，因为它在生物制药行业中使用最广泛。本章适用于以下单位：合作生产和灌装企业；模制和管制玻璃容器制造商及经销商；制药和生物制药公司。玻璃材质的安剖瓶、试管、卡式瓶、西林瓶和预灌封注射器是注射产品的首选材料，尤其是生物制药产品已经增加了对以上这些小容量玻璃瓶的需求。玻璃脱片最终会导致外观片晶的出现，是一个可能导致产品召回的严重质量问题。玻璃脱片是容器结构不稳定的滞后指标。虽然脱片是可观察到的最明显的不稳定性表现，但它代表了极弱的玻璃表面结构的最终阶段，且仅能在必须预防时被观察到。此

3、外，震动或瓶与瓶的碰撞产生的机械能可能会使脆弱的内表面产生玻璃碎屑。应对玻璃容器内表面以及注射液进行检测分析，以预测玻璃内表面脱片的倾向，测定指标包括玻璃表面麻点、裂痕，试验液中的一些变化，包括：SiO2浓度增加量、SiO2/B2O3或Si/Al比值、可见和不可见微粒数，以及pH值下降程度等。玻璃类型纯化玻璃由熔点约1700的二氧化硅组成。向玻璃中加入氧化钠、氧化钾或氧化硼等添加剂可以降低玻璃的熔化温度；加入氧化钙和氧化铝可以改善玻璃的耐久性。有色玻璃（例如，琥珀色玻璃）是加入过渡金属氧化物（如氧化铁）而制成的。向纯二氧化硅中加入的所有添加剂都可被看作是玻璃中的潜在萃取物。玻璃的组成是指一系列

4、的物质，而不能以化学成分来计量。因此，允许不同玻璃生产商生产的同一种玻璃类型有细微的偏差。钠-钙-硅玻璃由二氧化硅（60%-75%）、氧化钠和氧化钾（12%-18%），和少量的钙、镁、铝的氧化物（5%-12%）组成。这种玻璃的膨胀系数相对较高，为8.4 × 105/，容易受到热冲击的影响。硼硅玻璃由二氧化硅（70%-80%）、氧化硼（7%-13%）和少量的钠、钾、铝的氧化物组成。硼的存在使得硼硅玻璃抵抗热冲击和水解的能力增强。I型玻璃有两种类型：33玻璃和51玻璃，分别指它们的膨胀系数为32.5 × 107/和51.0 × 107/。模制玻璃与管制玻璃的形成模制玻

5、璃与管制玻璃的形成需要许多步骤，它们的质量取决于每一步的条件和质量控制。模制玻璃与管制玻璃都源自于同一个熔炉，只是在制作硼硅玻璃或钠-钙-硅玻璃时所用的熔炉有所不同。熔炉衬里的耐火砖会随时间的推移而损坏，所以必须更换。磨损的耐火砖会使玻璃外观存在缺陷，例如成为石头（玻璃中的夹杂物）存在于玻璃容器或玻璃管中。模制小口瓶和西林瓶的生产是将熔融的玻璃注入模子形成容器。管状玻璃容器的形成需要两个过程：熔融状态的玻璃液体在出口处形成特定直径的玻璃管，然后被冷却，再被切分为标准长度的玻璃管。这些玻璃管随后被玻璃容器制造商加工成玻璃容器（安剖瓶、西林瓶、注射器或小口瓶）。在技术方面，管制玻璃很难形成盛装10

6、0毫升以上液体的直径足够大的容器，所以，这些大型容器都是模制成型的。气体火焰用于软化玻璃管形成颈部，熔融的玻璃形成安剖或瓶底并且从玻璃管分离形成容器。关于卡式瓶和针管注射器的形成，将玻璃管截成一定长度，软化玻璃管两侧形成注射器的管口、边缘和卡式瓶的颈部、底部。升温速率、最高温度和生产速度是调节玻璃成型的至关重要的参数。管制容器和模制容器形成后都要通过一个退火炉(玻璃退火窑)将容器加热到约570°，为了消除容器制造过程中的压力而逐渐冷却它们。退火也是一个非常重要的过程，因为糟糕的退火过程会降低玻璃容器的耐久性。管制玻璃瓶和安剖瓶的形成过程会影响玻璃的表面组成成分。在容器颈部、特别是底部

7、的形成过程中，内表面的温度会超过玻璃中一些组成成分（如碱金属、硼酸盐）的蒸发温度。在特定的温度-时间条件下，玻璃在形成过程中会分相，使得容器内部表面化学性质不均一。从表面耐受性的角度来看，这两种情况都不利于腐蚀性液体的存储。可以通过适当地盛装酸性溶液后在容器底部出现一个不透明的圆环来表明内表面发生消极的化学变化来获得这方面的证据。有时在容器的肩部也会看到相同的现象，但是在许多情况下这一区域不会与溶液长时间接触。玻璃容器会在去除热源和灭菌期间被重新加热，然后在终端灭菌之后被灌装。用于这些步骤的温度都低于容器形成时和退火时的温度（见表1），不会由于玻璃的化学成分蒸发及分相对耐受性造成额外的风险。玻

8、璃的化学稳定性也会受这些单元操作中水的存在的影响,因为水可以扩散到玻璃内部从而破坏硅酸盐的结构。表1 型玻璃容器的形成和处理温度关键操作典型温度（）炉1650切割玻璃管形成底部1370工作范围1000-1200软化827退火570去除热源250-350终端灭菌121 偶尔会对安剖瓶、小口瓶的内表面进行额外的处理。例如，加热玻璃会使氧化钠向容器内表面扩散，由于水的溶解度有限，水洗不会除去氧化钠。随着时间的推移，钠离子会进入溶液内部并产生氢氧根离子，导致非缓冲溶液的pH值升高。用硫酸铵处理后将内表面的氧化钠置换成易溶的硫酸钠，再通过洗涤来去除。已发表的作品中表明，虽然从表面除去钠离子降低了pH值变

9、化的倾向，但是处理过后移除了内表面的结构要素，使得内表面层富。该过程的最初目的是为了模拟型玻璃的耐水解性来与型玻璃相比，从而提高型钠-钙-硅玻璃容器的表面耐水解性。这个过程也可以适用于型玻璃。在另一个例子中，用二氧化硅处理型玻璃容器内表面会提高容器耐受性。总之，影响由型玻璃（注射用药物最常用的类型）制成容器的表面耐受性的关键因素有生产条件如形成温度、加热时间、退火条件，和容器形成后的额外处理，如硫化处理。潮湿环境下的存储和制药生产中的处理操作尤其是用水蒸汽去除热原和经高压灭菌的终端灭菌方式，也被证明会降低玻璃的耐化学性。良好的玻璃供应链的遵守标准药品生产商在考虑处理玻璃容器之前，应该考虑向玻璃

10、容器供应商购买容器的问题。因此，为了确保玻璃容器的质量，药品生产商在选择玻璃容器供应商时应包含以下步骤： 筛选供应商(玻璃制造商或经销商) 从供应商获得玻璃配方 指定膨胀系数为33或51的型玻璃 确定经销商的玻璃管来源 确定生产时间地点 确定玻璃管材生产过程中使用的各种生产设备的年限、型号和厂家 评估玻璃管材和玻璃容器生产中质量控制的在线电子检验系统 确保容器用硫酸铵处理过 为将来的药品经销商建立合格的质量标准根据660中的玻璃表面测试得出的数值来监控和跟踪后来批次的质量玻璃表面化学 药品生产商在确保购买的玻璃容器的质量和一致性后，他们可以利用玻璃表面复杂的水化学来决定药物配方及增加玻璃稳定性

11、的方法。玻璃表面和水相（水或水蒸汽）之间的反应包括氢离子和玻璃中的碱金属离子之间的离子交换反应（公式1）和水相扩散到玻璃内部的反应（公式2）。这些反应将导致玻璃表面的水化、碱离子流失及富硅层。H+ + Na+SiO- (glass)=> SiOH + Na+ 1H2O + Na+SiO- (glass)=> SiOH + Na+OH- 2溶液中水的存在促进了Si-O键的水解（公式3）和缩合反应（公式4），形成硅胶层。H2O + Si-O- Si <=> 2 SiOH 32 SiOH <=> Si-O- Si + H2O 4 药用玻璃容器表面凝胶的机械性能的形

12、式不同于一般的散装玻璃。反复的水合和脱水导致凝胶层断裂，最终形成微粒。这个过程会随凝胶层厚度增加而加剧。这种现象在玻璃暴露于潮湿环境下时是非常常见的（称为风化）。当pH值较高时，玻璃的降解机制会从碱金属离子的浸出转为硅酸盐化合物的溶解，如公式5和公式6所示。SiO2+ 2H2O <=> H4SiO4 5H4SiO4+OH- <=> H3SiO4- + H2O 6 此反应（公式6）增加了硅酸盐在溶液中的溶解度，促进了反应的进行。当硅酸盐的含量超过溶解度的限度值时会形成显微粒子。如果溶液不是缓冲液，它的 pH值就会下降。这些反应和方案仅适用于玻璃与水的反应，而药品的存在使得

13、这一反应变得更加复杂。影响内表面耐受性因素有许多因素可能会影响玻璃容器内表面的耐受性。这些因素包括玻璃的组成成分，容器的生产环境，后续处理，和容器内盛装的药物(表2) 。并非所有因素都在相同程度上影响表面耐受性，但是这些影响具有可加性。因为变量的范围，最终用户应该检查所有的相关变量，为个别药品评估由于玻璃脱片而形成在显微镜下可见的和肉眼可见的玻璃碎屑的风险程度。脱片是指薄层玻璃(描述为薄片或薄板) 从容器内表面被分离的过程。在某些情况下，根据风险因素的累积数据，玻璃容器不能用于盛装特定的药物制剂。图2. 影响玻璃内表面耐久性的因素容器容器存储，处理和加工药物产品l 玻璃成分 模制或管制容器 工

14、业制造方法： 改变速率 改变温度 加工后的特殊处理： 硫化处理 存储环境： 高湿度 原料药 剂型： 醋酸盐，柠檬酸盐，磷酸缓冲液 钠盐的有机酸，比如：葡萄糖酸盐，苹果酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐 高离子强度的，比如：>0.1M的碱性盐 络合剂，比如：乙二胺四乙酸 高pH值，比如：pH>8.0最终灭菌标注储藏条件（冷藏或控制室内温度）保存期限内表面耐受性评估筛选方法药厂收到的每批I类玻璃容器必须符合<660>中表面玻璃测试的要求。虽然这个测试能反映表面耐受性的迹象，但并不代表其与产生玻璃粒子或剥屑直接相关。用硫酸铵处理过的玻璃容器具有很低的表面含碱量（含碱量来自于所有的内部表

15、面），但是处理过后会使内表面的耐受性降低。虽然这代表了所有的模制玻璃容器，但管制玻璃容器的内表面耐受性取决于它的位置（例如高于底部的部分与侧壁的部分相对比）。影响表面耐受性最重要的因素是药物本身，因为它用水作为萃取介质，所以表面玻璃测试并没有考虑药物的影响。因此，这个测试仅是表面耐受性质量控制的第一步，在正式稳定性研究开始之前，应当有额外的筛选方法证明小口瓶对特定药品配方的适用性。预测筛选方法预测筛选方法将帮助评估来自于不同供应商(模制或管制)、不同玻璃成分(COE 33或51)和不同后成型处理的玻璃容器，并且会造成在药物开发过程中各厂商的生产批次以及已经显示出形成玻屑和脱片的产品批次之间的差

16、异。筛选方法可以使用许多不同的技术来检测三个关键参数：肉眼观察和化学检测玻璃容器内表面，溶液中提取元素的数量和性质，以及溶液中显微镜下可见和肉眼可见微粒的数量。综上所述,这些参数通过对玻璃粒子和剥屑形成的评估测试，反映了玻璃容器耐受性的降低过程。预测试应寻找导致脱片的先兆，而不是碎片本身，并且应能很快提供表面耐受性判断性指征。这使得预测试不仅对供应商的选择非常有用，如果必要的话，对制造商的自身评价也有很大用处。一些评估三个关键参数的常用分析方法如表3所示。表3.筛选研究的分析方法参数测试参数分析方法玻璃表面 表面剥蚀程度 凹陷处的化学组成成分 DIC Microscopya orEMb SIM

17、Sc溶液中的提取元素 导电性/pH 个别的和总体的萃取物 SiO2浓度 SiO2/B2O3 或 Si/Al的比值 导电性/酸碱性测量仪 ICMSd or ICPOESe肉眼可见的和不可见玻璃微粒 粒子数量和大小 粒子形态和组成 粒子分析仪SEMEDXfa 微分干涉差显微镜b 电子显微镜c 次级离子质谱法d电感耦合等离子体发射光谱与质谱联用e 电感耦合等离子体发射光谱法f 扫描电镜-X射线能谱分析仪有用的筛选条件在选择适当的玻璃容器盛装液体药品时，分析师应考虑到两个条件。首先是在一系列的加速温度破坏过程对没有盛装任何具体的给定的化合物的玻璃容器的化学稳定性进行排序。这种测试不仅可以帮助选择所需的

18、化学性质最稳定的玻璃包装设备，还可以帮助确定玻璃质量或者主要容器制造商的制造工艺发生变化的问题。表4提供了一些可以用于这个评估的方案。表4.加速脱片的配方和条件配方0 .9%KCl pH8.03% 柠檬酸 pH8.020m氨基乙酸 Ph10.0条件121, 2 h80 , 24 h50 , 24 h 药品的筛选策略如果玻璃筛选的目的是为了确定给定的玻璃容器是否适合一个特定的产品，那么表4中提供的测试建议是不够的。表4中的破坏条件过于苛刻并且不提供与产品本身的直接相关的联系，在这些情况下，加速条件仍然适用，但他们必须与给定产品的相关条件联系起来。例如，如果一个产品应该储存在5下，它的加速条件是30，则测试应该在30条件下进行。许多产品或剂型不能承受如表4所示的异常高温。此外，由于表4中所示的异常高温可能导致玻璃脱片并且得到假阳性检测结果，但是在30条件下适度曝光没有产生任何表明玻璃不相容的证据。因为实际产品的低温测试必须从几周到几个月持续更长的时间。许多小玻璃瓶也适合于这种情况，因为测试是为了确保测试结果代表了将被用于药品生产的玻璃的质量。表5显示了一些可能被用于特定产品测试的条件。表5. 小玻璃瓶的筛选策略水分控制压力测试药物产品 容器洗净，去除热源 给注射剂瓶装满水高温蒸汽处理优化药品稳定存储条件容器洗净，去除热源