已过新版GMP认证检查药企缺陷分析

1、32家已过新版GMP认证检查药企缺陷分析.GMP缺陷集锦是小编对部分省市药品生产企业GMP认证现场检查、飞行检查、跟踪检查中发现的缺陷项目和分析进行整理，旨在分析新版 GMP实施与认 证过程中存在的主要问题，以供同行探讨和思考，并给其他企业提供有益的警示 和帮助。本集锦包括认证申报资料问题分析， 原料药、中药饮片认证检查缺陷问题以 及GMP实施过程中日常检查的问题分析。更多精彩静请关注蒲公英技术论坛。对32家已通过新版GMP认证检查药品企业所存的问题和缺陷进行了分析, 以期为准备新版GMP认证企业提供帮助和借鉴。1.32家GMP现场检查中常见问题和缺陷分析截至2013年12月31日，对其中32

2、家已通过新版GMP认证检查的企业存在 的问题和缺陷进行客观统计分析，总共涉及 13个剂型和2个原料药，如大容量 注射剂、小容量注射剂、片剂、颗粒剂、硬胶囊剂、口服溶液剂、合剂、口服液、 糖浆剂、膏滋剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、原料药的新版 GMP认证检查中的 现场检查缺陷项目进行数理统计分析和总结。1.1质量方面新版GMP中涉及质量方面的条款有11条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条 款有4条，其中出现频次较高的缺陷项目内容涉及条款为新版GMP第12条（5次），主要缺陷项目涉及的条款分别为新版 GMP第12条、第14条。主要问题：（1）持续稳定性的样品没有按中国药典（2010版）规定的长期稳定性

3、试验 条件存放，缺少稳定性试验箱；（2）化学药品和中药产品共线生产是否对药品质量产生不利影响，企业未进行 风险评估。1.2机构与人员新版GMP中涉及机构与人员的条款有22条，现场检查发现缺陷项目所涉及的 条款有11条，其中出现频次较高的缺陷项目内容涉及条款为新版GMP第27条（12次）；主要缺陷项目涉及的条款为新版 GMP第18条、第27条。主要问题：（1）培训不到位，主要表现在未结合岗位要求进行培训、培训记录不全、未对 培训效果进行评估或评估内容不全等；（2）个别员工承担职责过多，同时负责纯化水系统操作、在线监测、空气净化 系统操作及维护保养、生产设备的管理及维护保养。1.3厂房与设施新版G

4、MP中涉及厂房与设施条款的有33条，现场检查发现缺陷项目所涉及的 条款有21条，其中出现频次较高的缺陷项目内容涉及条款为新版GMP第58条（4次），主要缺陷项目涉及的条款分别为新版 GMP第62条、第63条。主要问题：（1）无单独的物料取样区，取样车放置在仓库的物料区；（2）微生物实验室阳性菌室与微生物检查室共用；原辅料包材库常温区南侧墙边的排水沟部分未密封，易对储存物料造成污（3） 染；企业未保存厂房、公用设施、固定管道建造后的竣工图纸；仓库用于监控温湿度的温湿度计摆放位置、质检中心留样阴凉库温湿度计（4）（5） 放置位置较随意，未规定放置位置，未做相应的确认和规定；（6）防止粉尘扩散、避免

5、交叉污染措施不到位，主要表现在称量间、粉碎间、 分装间、干燥间等产尘房间无捕尘设施或除尘效果不佳。1.4 设备新版 GMP 中涉及设备条款有 31 条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有 20 条，其中出现频次较高的缺陷项目内容涉及的条款为新版 GMP 第 86 条（6 次）， 主要缺陷项目涉及的条款分别为新版 GMP 第71条、第75 条、第84条、第 91 条、第 97 条。主要问题：（ 1）B 级保护的 A 级配料罐和灌装机操作台与地面相距较短，且整个操作台面 较大，对操作台底部无法进行有效地清洁、消毒；（2）空分生产分馏塔在线监测氧含量仪表损坏未及时维修；（3）口服液配制、 灌装系统清

6、洁规程中， 未明确清洗用饮用水加热的确切温度； X得L膏剂水相罐、油相罐清洁操作规程中规定的清洁方法与实际操作不一致；（4）提取车间电脑监控系统提取罐的温度显示与罐上的温度计显示值有明显差 异；（5）多功能车间液体线配制间与配制罐连接的工艺用水输送管道设计不合理， 与热水管、饮用水管、 消毒液管共用一个连接罐体的入口， 存在污染产品的风险；（6）纯化水贮罐与纯蒸汽发生器的连接管道不能有效排空，存在污染隐患。1.5 物料与产品新版 GMP 中涉及物料与产品的条款有 36 条，现场检查发现缺陷项目所涉及的 条款有 17 条，其中出现频次较高的缺陷项目内容涉及条款为新版 GMP 第 103 条（ 5

7、次），主要缺陷项目涉及的条款分别为新版 GMP 第103条、第 105条、 第 106 条、第 125 条、第 132 条、第 134 条。主要问题：（1）洁净区称量时，退库区存放的待退库的原辅料无内包装，直接存放在不能 有效密闭的塑料周转桶内。退库的铝管内包装未密闭。（ 2）企业未明确按批号或编号管理物料类别。 个别物料未按规定进行编号管理， 不易追溯。（ 3）标签、说明书货位卡显示与库存不一致。（4）备料车间与洁净区的物料转运过程中使用转运桶， 个别密封圈已老化破损， 不能有效防止污染。（5）印刷小盒、说明书未按批包装指令中的需求量发放。（6）包装间对不合格的待包装产品的处理无记录，原料仓

8、库内不合格的凡士林 移入不合格品库未及时履行审批手续。（7）对已包薄膜衣片的中间产品进行了回收处理。1.6 确认与验证新版 GMP 中涉及确认与验证的条款有 12 条，现场检查发现缺陷项目所涉及的 条款有 6条，其中出现频次较高的缺陷项目内容涉及条款为新版 GMP 第148 条（8次），主要缺陷项目涉及的条款分别为新版 GMP第138条、第140条、第 143 条、第 148 条。主要问题：（1）验证工作未能全面涵盖证明有关操作和关键要素是否得到有效控制，如未 验证设备清洁用水温度对清洁效果的影响， 未验证生产过程改为人工用周转桶转 移药料是否增加污染的风险；（2）对乳化罐、存储罐、油相罐清洁

9、验证时使用擦拭法擦拭的位置选取不当；（ 3）臭氧消毒系统验证有效灭菌浓度和自净时间只有 1 次数据，对臭氧有效灭 菌浓度的维持时间未进行验证；（4）工艺验证材料中未明确提取工序中 3次煎煮液在冷沉罐中静置 24h 的相关 温度要求， 工艺规程、岗位操作规程中均无温度要求， 现场询问操作人员也回答 没有相关要求；（5）部分生产设备性能确认不完整，如热风循环烘箱只做了热分布空载验证， 未做同步验证；（ 6）切药机清洁验证资料中缺少对设备的清洗操作过程、 检测最终清洗水的 pH 值检测报告；（7）空调净化系统确认过程、风管清洁、检漏记录未归档；（8）XXX涮粒工艺验证过程中的颗粒干燥工序其关键工艺参

10、数水分无取样时 间，箱式沸腾干燥机加料量不明确；（9）工艺验证中后 3 批产品各杂质峰面积之和较前 3 批产品有所扩大时，未作 进一步分析和评价；（ 10）无菌产品关键生产设备设计存在缺陷，设备清洁、灭菌效果验证工作不 完善。1.7 文件管理新版 GMP 中涉及文件管理条款的有 34 条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条 款有 19 条，其中出现频次较高的缺陷项目内容涉及的条款为新版 GMP 第 175 条（ 6 次）、第 155 条（ 5 次）、第 158 条（ 5 次）、第 174 条（ 5 次），主要 缺陷项目涉及的条款为新版 GMP第164条、第168条、174条、第175条、 第 18

11、3 条。主要问题： （1）申报材料中未提供现行有效的质量标准，实际检验过程中未使用现行有效 的质量标准， 且企业成品报告单上自己规定含量的范围， 而且样品含量测定每份 样品高效液相测定只进 1 针，不符合 SOP 规定；（ 2）生产工艺规程未按每个品种每个批量制定，而是一个批量范围，工艺验证 不能涵盖实际生产的批量状况；（ 3）批生产记录内容不完整，如煅 XXX（ 20120301 、 20120302 、 20120303 ）， 仓库内为煅XXX粉，批生产记录中无粉碎工序记录；（4）不合格品（XXX胶囊）销毁没有记录；（5）批生产记录中特殊药品配制时的操作人、配制人为同一人签名。1.8 生产

12、管理新版 GMP 中涉及生产管理条款的有 33条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条 款有8条，其中出现频次较高的缺陷项目内容涉及的条款为新版 GMP第191条（7次），主要缺陷项目涉及的条款为新版 GMP第189条、第194条、197条。 主要问题：（ 1）生产车间人员整体进入 A/B 级洁净区的配制及灌封区，对药品生产易产生 污染；（ 2）生产过程中防止污染和交叉污染措施不到位；（3）灌封机手工用不锈钢勺加料；（4）洁净区使用易脱屑、发霉的清洁工具，使用易产生颗粒的洗衣粉。1.9 质量控制与质量保证GMP 第 221 第 248 条、第3 个月后复标未色谱新版 GMP 中涉及质量控制与质量保证

13、条款的有 61 条，现场检查发现缺陷项目 所涉及的条款有 24 条，主要缺陷项目内容涉及的条款分别为新版 条、第 222 条、第 223 条、第 227 条、第 230 条、第 242 条、 250 条、第 256 条、第 260 条、第 266 条。 主要问题： （1）实验室管理不规范，如滴定液未按规定要求保存；滴定液 进行稳定性考察； 质量控制实验室产品检验记录未真实记录使用仪器型号、 柱编号、对照品配制液制备记录， 不利于检验结果的追溯与复核； 检验用对照品 实物与台帐不相符；试液无配制记录，试液用于成品检验时无发放使用记录； QC 微生物限度检查室沉降菌监测的实验记录， 未按规定填写动

14、态情况下现场操 作人员数量及位置；培养基贮存条件不符合规定要求。（2）无菌原料未在无菌取样间取样；取样后的原料取样标签只有用记号笔记录 的批号信息， 已开检的样品与未检的样品混放； 未详细规定取样后剩余部分及样 品的处置和标识，以及取样器具的清洁方法和贮存要求。（3）文件中未规定中间品相对密度测定时的温度要求。（4）产品在批准放行前对每批药品进行质量评价内容不全，未确认主要生产工 艺和检验方法。（5）自制工作标准品未按规定要求标化；杂质档案材料归档不全，仅有有关杂 质的液相图谱。（ 6）质量受权人、质检中心主任、质保部 QA 人员工作职责与实际履职情况不 吻合，如产品放行单上应是质量受权人签字

15、放行， 而实际上存在其他人签字放行 的现象。（7）变更控制管理不到位。如配制车间称量罩有机玻璃档板拆除未进行污染风 险评估；凝胶制剂工艺规程发生变化（自乳化罐倒入周转桶后灌装），未按变更 控制要求进行变更，相关生产记录未如实记录操作过程。（8）偏差处理不到位。辅料在生产过程中被污染后未及时启动偏差处理的书面 程序；产品可回收率偏高，收率超出规定限度，企业未按偏差控制程序处理，未 启动纠正和预防措施； 现场检查时停电， 质量部正在进行霉菌培养但检验员未按 偏差处理操作规程要求填写偏差处理单。（9）质量管理部门对主要原辅料供应商资质证明文件收集不全；供应商管理程 序规定物料分为几类， 但没有具体分

16、类标准和相应的审计要求， 如审计资质、 是 否要现场审计等； 原料药供应商质量档案内容缺少现场质量审计报告、 定期质量 回顾分析报告。（10）持续稳定性考察未按要求进行。主要表现在未制订持续稳定性考察方案； 留样稳定性考察数据统计显示含量测定出现了明显的不良趋势，未进行回顾分 析。1.10 委托生产与委托检验新版 GMP 中涉及委托生产与委托检验的条款有 15 条，现场检查发现缺陷项目 所涉及的条款有 2条，分别为新版 GMP 第281 条、第289条。主要问题： （1）合同内容不完整，如无委托检验受托方必要的信息资料，委托 合同中未规定运输途中的保存条件及何方负责取样和检验； （2）未明确规

17、定受托方是否在委托方的厂房内取样及由何方负责取样等。1.11 产品发运与召回新版 GMP 中涉及产品发运与召回条款的有 13 条，现场检查发现缺陷项目所涉 及的条款有 2 条，分别为新版 GMP 第 295 条、第 299 条。主要问题： （1）企业明确质量管理部门负责药品召回管理工作，但未指定专人负责组织协 调该项工作；（2）销售记录无收货单位名称全称和详细地址。1.12 自检新版 GMP 中涉及自检条款的有 5 条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有 3 条。主要问题： （1）自检流于形式，未能主动及时发现质量风险控制点，并未针对 发现的问题做出评价结论，未提出纠正和预防措施；（2）未制定

18、自检计划，自检操作缺少自检方案或方案内容较简单；（3）自检报告内容不全，未对自检过程中观察到的所有情况进行描述，自检情 况未按规定向企业高层管理人员报告。2. 实例：某公司药品 GMP 认证现场检查不合格项目 认证剂型：片剂、颗粒剂、硬胶囊剂（含中药前处理和提取）。2.1 主要缺陷（ 1 项）公司部分人员培训效果不佳， 仓库验收人员对到货初验程序、 记录填写等要求不 熟悉；取样人员（XXX）对中药材、广东X*浸膏取样方法、现场取样位置、器具 等要求不熟悉。（新版 GMP 第 27 条）2.2 一般缺陷（ 14 项）（1） 2013年度企业新进员工（XX）健康档案内容不全，无胸透检查项目。（新

19、版 GMP 第 31 条）（2）干燥间（房间编号：XXXX顶棚安装的照明灯罩脱落，未及时维护。（新 版 GMP 第 50 条制粒配浆间可倾式反应锅蒸汽管（ 3 制粒配浆间蒸汽管道漏水，未及时维修； 道维护不到位。（新版 GMP 第 72 条生产用模具未悬挂状态标志， 模具、GMP 第 78 条）（ 4 口服固体制剂车间 （房间编号： XXXX 筛网管理规程中未明确规定保养周期。（新版（ 5 企业接收中药材核对外包装上标示内容的接收记录不完整，未记录采收加 工日期、产地等内容。（新版 GMP 第 106 条（ 6 包装后的成品存放在外包间待验。（新版 GMP 第 128 条（7）召回产品XX交囊

20、（批号：13030601、13030602 ）未按退货程序进行处理， 未填写返工申请表、退货返工处理单。（新版 GMP 第 136 条（ 8 醇沉罐清洁验证（ XXXX 的验证报告中未对喷淋效果进行确认。（新版 GMP 第 143 条（ 9 企业玻璃钢组装冷库使用操作规程（ SOP-X XXX 文件规定，操作工最少 每小时观察运转情况并记录温度。 而实际上冷库分 2 组，其设置打印温度时间间隔分别是未规定和半小时， 文件未定期审核和修订； 实验室化学试剂标签出现同 一文件编号的 2 种版本。（新版 GMP 第 158 条）（10）XXX片 （批号：FX-13102101 ） XX干膏粉的称量记

21、录未记录每次称量的实 际数量；复方XX胶囊（批号：131201 ）未记录煎煮温度。（新版 GMP第175 条）（11）待包装的复方XX片（批号：13120601 ）容器上未贴标签，未标明物料名 称、规格和批号。（新版 GMP 第 191 条）（12）XX提取物（批号：130510 ）批生产记录中没有蒸馏、煎煮岗位的清场记 录。（新版 GMP 第 201 条）（13）XX片 （批号：13110401 ）检验记录中部分液相图谱未有操作人签名。 版 GMP 第 223 条）（14） 召回产品XX胶囊（批号：13030501 ）退货入库分流单中数量为149 盒，实际召回数量为 140 盒，未在最终报告

22、中进行说明。（新版 GMP 第 304 条）3. 实施新版 GMP 存在的主要问题经过对 32 家药品生产企业进行综合分析，容易产生的缺陷比较集中地体现在质 量控制与质量保证等质量体系的有效性方面， 如对质量保证体系构成要素理解不 清楚、把握不准确、使用不熟练，对质量风险控制管理和验证工作做得不细、不 透等。笔者认为，当前药品生产企业在实施新版 GMP 方面所存在的问题主要有 以下几方面：（ 1）控制与措施的结合问题。 企业难以对变更控制、偏差处理、纠正和预防措 施（CAPA）等方面进行有效的结合，存在程序制定不够完善或者未按照制定的 程序要求完成相应工作的现象。（ 2）新概念理解与运用问题。 对趋势分析、警戒限、纠偏限、年度产品质量回 顾分析等新概念的理解不透，应用机械，存在生搬硬套的情况。（3）质量风险管理问题。 部分企业在实施的过程中，对质量风险管理尚处于初 期阶段或停留在理论层面， 不能将企业自身的管理特长、 产品和生产实际相结合。 尤其是在 2013 年底通过乙肝疫苗质量风波情况的调查，更加要求药品生产企业 加强药品质量风险控制管理工作。人员管理、厂房和设施管理、文件管理尽量避免各行其是， 使制定的文件目录（ 4）文件体系制定与完善问题。 新修订 GMP 所需要的文件体系，包括生产管 理、质量管理、实验室管理、设备管理、 所需要的文件目录都应相对规范和统一， 能够