《非线性药物动力学》

1、编辑课件第十一章非线性药物动力学第十一章非线性药物动力学Nonlinear Pharmacokinetics编辑课件案例案例11-1n口服苯妥英钠口服苯妥英钠 时，时，t1/2为为24h时，时，t1/2为为h 为什么？为什么？编辑课件第一节第一节 非线性药物动力学简介非线性药物动力学简介( (掌握）掌握）编辑课件一、非线性药物动力学现象及含义一、非线性药物动力学现象及含义编辑课件 线性药物动力学中的三个基本假设：线性药物动力学中的三个基本假设：吸收速度为一级或零级速率过程。吸收速度为一级或零级速率过程。药物分布速度较快。药物分布速度较快。药物消除为一级速率过程。药物消除为一级速率过程。aaad

2、Xk Xdt dXkXdt 一般来说，在一般来说，在常规治疗剂量常规治疗剂量范围内，大部分药物范围内，大部分药物在体内的动力学过程属于线性过程在体内的动力学过程属于线性过程。编辑课件t12、k、Cl与剂量无关。与剂量无关。血药浓度与剂量成正比。血药浓度与剂量成正比。AUC与剂量成正比与剂量成正比。/CX V1/20.693/tk0/AUCXKV 1.线性药物动力学药动学参数的特点线性药物动力学药动学参数的特点编辑课件三、产生非线性药物动力学的原因三、产生非线性药物动力学的原因n有些药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄任有些药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄任一过程涉及一过程涉及酶和载体的饱和性酶

3、和载体的饱和性，出现，出现非线性药非线性药物动力学。物动力学。n又称为又称为容量限制动力学。容量限制动力学。n主要表现为主要表现为药物动力学参数随剂量不同而改变。药物动力学参数随剂量不同而改变。编辑课件引起非线性药物动力学的原因引起非线性药物动力学的原因n产生非线性药物动力学原因来自于产生非线性药物动力学原因来自于代谢酶和载代谢酶和载体系统的饱和性体系统的饱和性，主要表现：，主要表现：药物代谢过程中药物代谢过程中酶代谢达饱和酶代谢达饱和。药物吸收、排泄中药物吸收、排泄中载体转运达饱和载体转运达饱和。药物分布时药物分布时与血浆组织蛋白结合达饱和与血浆组织蛋白结合达饱和。酶诱导及代谢产物抑制。酶诱

4、导及代谢产物抑制。编辑课件酶诱导及代谢产物抑制产生非线性现象。酶诱导及代谢产物抑制产生非线性现象。 如：如：双香豆素剂量增加后，半衰期延长双香豆素剂量增加后，半衰期延长 （代谢产物抑制代谢酶引起）（代谢产物抑制代谢酶引起）。如：青蒿素连续给药如：青蒿素连续给药7天后，清除率提高了天后，清除率提高了5倍。倍。 （诱导自身代谢酶引起）（诱导自身代谢酶引起）X0150mg286mg600mgt1/210h18h32h编辑课件 二、非线性药物动力学的特点二、非线性药物动力学的特点v动力学方程服从动力学方程服从米氏方程米氏方程。vAUCAUC、血药浓度血药浓度与剂量不成正比。与剂量不成正比。v消除半衰期

5、消除半衰期随剂量增加而延长。随剂量增加而延长。v其它药物可能与其其它药物可能与其竞争竞争酶或载体系统，影响其酶或载体系统，影响其 动力学过程。动力学过程。v药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。 编辑课件非线性药物动力学在临床中的意义非线性药物动力学在临床中的意义n药物在体内的药物在体内的ADME四个过程当中，任何过程四个过程当中，任何过程被饱和，产生非线性动力学，都会导致显著的被饱和，产生非线性动力学，都会导致显著的临床效应和毒副作用。临床效应和毒副作用。n如：由于消除过程被饱和，清除率降低，血药如：由于消除过程被饱和，清除率降低，血药浓度升

6、高，半衰期延长，易出现中毒。浓度升高，半衰期延长，易出现中毒。编辑课件 四、非线性药物动力学的识别要素四、非线性药物动力学的识别要素l静脉注射高、中、低三个剂量，得到不同剂静脉注射高、中、低三个剂量，得到不同剂量在各个取样点的血药浓度时间（量在各个取样点的血药浓度时间（ti、Ci）数据组。数据组。1、根据药动学参数（、根据药动学参数（t1/2 、k、CL）判断判断: 高、中、低三种剂量的高、中、低三种剂量的t1/2基本相等属线基本相等属线性，性， 不等属非线性。不等属非线性。编辑课件 2、AUC/剂量剂量 判断判断: 高、中、低三种剂量的高、中、低三种剂量的AUC/剂量的比值基本剂量的比值基本

7、相等属线性相等属线性,不等属非线性不等属非线性,随剂量增加比值显随剂量增加比值显著增大。著增大。0XAUCKV编辑课件一、米氏方程一、米氏方程（Michaelis-Menten Equation）mmV CdCdtKCVm：为药物消除的理论最大速度。为药物消除的理论最大速度。Km：米氏常数，为药物消除速度为米氏常数，为药物消除速度为Vm一半时的血药浓度。一半时的血药浓度。第二节第二节 非线性药物动力学方程（熟悉）非线性药物动力学方程（熟悉）编辑课件n该方程适用于该方程适用于ADME四个过程中的可饱和过程。四个过程中的可饱和过程。n非线性药物动力学参数非线性药物动力学参数Km和和Vm在一定条件下

8、在一定条件下是是常数常数，但体内过程受到各种因素影响而变化，但体内过程受到各种因素影响而变化时，时，会发生变化会发生变化。编辑课件1、当、当KmC时，米氏方程可简化为：时，米氏方程可简化为：mmVCdCdtKC（线性动力学）（线性动力学）2、当、当KmC时，米氏方程可简化为：时，米氏方程可简化为：mVCC（恒速）（恒速）二二、米氏方程的动力学特征、米氏方程的动力学特征mmVCKKCmmVCdCdtKCmV编辑课件第三节第三节 血药时关系式及各参数的计算（熟悉）血药时关系式及各参数的计算（熟悉）一、血药浓度与时间关系式一、血药浓度与时间关系式对米氏方程积分、整理得：对米氏方程积分、整理得：00l

9、nmmmCCKCtVVCl此为非线性药动学此为非线性药动学lnCt关系式。关系式。整理取对数得整理取对数得00lnlnmmmCVCCKKCt编辑课件二、计算药动学参数二、计算药动学参数Km和和Vm1.采用将采用将米氏方程直线化米氏方程直线化的方法，作图求的方法，作图求Km和和Vm，主要有以下几种方法。，主要有以下几种方法。编辑课件mmV CdCdtKC11mmmKdCV CVdt以以1/(- C/ t)对对1/C中中作图，斜率作图，斜率Km/Vm，截距，截距1/Vm，可求出可求出Km，Vm。（1）11mmmKVCCtV中编辑课件（2）11mmmCCtKVV中以以 对对C中中作图，斜率作图，斜率

10、1/Vm ，截距，截距 Km/Vm ，可求出可求出Km，Vm。mmmKVCCtVC中中CCt中编辑课件（3）11mmmCCtKVV中以以 对对 作图，斜率作图，斜率-Km ，截距，截距 Vm ，可求出可求出Km，Vm。mmCCttCVK 中（）CtC中Ct编辑课件2.分段回归法分段回归法(1)当低浓度时（当低浓度时（C Km),将将11-3式积分整理得式积分整理得00lnlnmmmCVCKCtK0mCCtV编辑课件3.根据给药速率根据给药速率R和稳态血药浓度关系式计算（直接计算法）和稳态血药浓度关系式计算（直接计算法）RmssmssV CdCdtKC给药速率给药速率消除速率消除速率达稳态后给药

11、速率等于消除速率达稳态后给药速率等于消除速率mssmssV CRKC解联立方程求出解联立方程求出Km和和Vm。111mssmssV CRKC222mssmssV CRKC两种给药速率下（两种给药速率下（R1和和R2)分别对应两种血药浓度（分别对应两种血药浓度（Css1和和Css2)2、Cll非线性动力学过程清除率定义为：非线性动力学过程清除率定义为：dXdtClCmmV VClKC 所以，非线性消除的药物，其总体清除率与血药浓所以，非线性消除的药物，其总体清除率与血药浓度有关，随血药浓度的增高总体清除率将变慢。度有关，随血药浓度的增高总体清除率将变慢。dXdCVdtdtmmV CKCV编辑课件

12、mmV VClKC 讨论：讨论：（1）当血药浓度较低时，）当血药浓度较低时，KmC，则，则mmV VClK 这与线性动力学药物总清除率相同，即这与线性动力学药物总清除率相同，即与血药浓度无关。与血药浓度无关。编辑课件mmV VClKC（2）当血药浓度较高时，）当血药浓度较高时， C Km ，则，则mV VClC 药物总清除率与血药浓度成反比，血药浓度药物总清除率与血药浓度成反比，血药浓度增大一倍，总体清除率减少至原来的一半。增大一倍，总体清除率减少至原来的一半。编辑课件（3）当一种药物既有线性消除，也有非线性消除时）当一种药物既有线性消除，也有非线性消除时 可见，当一种药物既有线性消除也有非线

13、性消除时，可见，当一种药物既有线性消除也有非线性消除时，总清除率为两种清除率之和。总清除率为两种清除率之和。mmV CdXVkXdtKC/mmV VdXdtkVCKCmmV VClkVKC编辑课件3、t1/2将米氏方程积分重排得：将米氏方程积分重排得：00lnmmCCCKCtV（P271，116式）式）012CC当时01 210.6932mmCKtV01.3862mmCKV(ln20.693)l可见，随血药浓度增大，半衰期延长。可见，随血药浓度增大，半衰期延长。编辑课件121.386t2mmCKV 讨论：讨论：（1）当血药浓度较低时，）当血药浓度较低时，KmC，则，则m12mKt0.693V为

14、线性动力学特征。为线性动力学特征。编辑课件（2）当血药浓度较高时，）当血药浓度较高时， C Km ，则，则12mCt2V此时，药物的半衰期随血药浓度的增加而延长。此时，药物的半衰期随血药浓度的增加而延长。编辑课件编辑课件如阿斯匹林：如阿斯匹林： 剂量剂量 t1/2 3.1h 7h 8h可见可见剂量增加，半衰期延长剂量增加，半衰期延长，但不管剂量如何，但不管剂量如何，当体内药物浓度充分降低后，消除总是符合一级当体内药物浓度充分降低后，消除总是符合一级动力学过程。动力学过程。编辑课件4、血药时曲线下面积、血药时曲线下面积0000CAUCCdttdC00001lnmCmCCCKdCVC00()2mmCCKV可见，血药浓度时间曲线下面积不成正比关系。可见，血药浓度时间曲线下面积不成正比关系。编辑课件当剂量低到当剂量低到KmC0/2时，时，0mmKAUCCV00()2mmCCAUCKV0()CK曲线下面积与剂量成正比。曲线下面积与剂量成正比。编辑课件当当KmC0/2时，时，202mCAUCV00()2mmCCAUCKV2022mXV V曲线下面积与剂量平方成正比。曲线下面积与剂量平方成正比。5、稳态血药浓度、稳