受磷蛋白：心力衰竭一个有希望的治疗靶点ppt课件

1、受磷蛋白：心力衰竭的一个有希望的治疗目的？译自Cardiovasc Drug Ther 2019；15：387-3962019年2月受磷蛋白心力衰竭一个有希望的治疗目的心力衰竭及其治疗现状心肌舒缩活动产生的机制心力衰竭时心肌舒缩功能下降的机制受磷蛋白的构造特征及其生理意义用基因方法阐明活体内受磷蛋白的调理作用受磷蛋白/ SERCA复合体在心力衰竭病生理中的作用把调整PLB/SERCA的关系作为心衰的一种治疗战略的能够性针对PLB/SERCA复合体的治疗战略结论心力衰竭及其治疗现状Y心脏是一个泵血器官，生理情况下其泵血功能能顺应机体不同程度的代谢要求，表现为CO可随代谢率的增高而增高。Y机体对C

2、O的调控经过改动三个变量来实现：心室充盈量；心肌舒缩活动的强度和速度；心率。Y各种缘由所致的CO绝对或相对缺乏，统称循环衰竭；由于心脏本身泵血功能严重受损所致CO减少称为心力衰竭。Y引起心力衰竭的最根本的机制是心肌收缩和或舒张功能的原发或继发降低心肌衰竭。心力衰竭及其治疗现状Y进展性的收缩及舒张功能减退导致CO不断下降，其临床后果就是循环淤血不断加重，即所谓“充血性心力衰竭。Y心力衰竭的进展中，神经内分泌的激活起着重要的作用，它们包括SNS系统和RAS系统。Y当前心力衰竭的治疗主要是着眼于改善循环淤血的病症或者更高充其量也不过是试图阻断神经内分泌的激活，来阻止左室功能的进展性下降。这些治疗药物

3、包括ACEI、血管紧张素受体拮抗剂、醛固酮受体拮抗剂、受体阻断剂及所谓减轻前后负荷的药物等。心力衰竭及其治疗现状Y理想的治疗应该更注重根本，即改善心肌的收缩舒张周期，尤其改善心肌的收缩功能。Y那么，有没有一种方法可以到达上述目的呢？我们今天所要讨论的是就是基于这样一种目的所设计的一种极有希望的方法，虽然它还谈不上成熟。Y要了解接下来的内容，需求对心肌是如何舒缩的以及舒缩功能是如何减退的做一了解。心肌舒缩活动产生的机制心肌舒缩活动产生的机制心肌舒缩活动产生的机制v心肌细胞的微细构造要点v每个肌细胞含有上千条肌原纤维，每条肌原纤维沿长轴出现规律的明暗交替由于粗细两种肌丝按一定规律陈列而构成。明带、

4、暗带、H带、M线、Z线Z盘、肌节v两套独立的肌管系统：横管T管、纵管肌浆网。v粗肌丝主要由肌球蛋白分子构成，该分子呈杆状，其一端有两个球形的头，构成所谓“横桥v细肌丝含三种蛋白：肌动蛋白、原肌球蛋白、肌钙蛋白。肌动蛋白构成细肌丝的主干；原肌球蛋白阻止肌动蛋白与横桥头部结合；肌钙蛋白结合于原肌球蛋白上，含三个亚单位，即TnT、TnI、TnC心肌舒缩活动产生的机制心肌舒缩活动产生的机制v肌细胞的收缩过程：v横桥头部积累能量ATP酶活性但无法与肌动蛋白结合；v胞浆钙离子浓度升高，TnC结合钙离子致肌钙蛋白分子构象变化；vTnI与肌动蛋白结合减弱；v解除原肌球蛋白对横桥与肌动蛋白结合的抑制；v肌动蛋白

5、与横桥头部结合；v能量转换，肌丝滑行，细胞收缩心肌舒缩活动产生的机制v影响心肌细胞收缩才干的要素v胞浆内钙离子的程度v肌球蛋白ATP酶的活性v 胞浆内钙离子从哪儿来的呢？心肌舒缩活动产生的机制 心肌舒缩的原动力：兴奋的产生兴奋的传导兴奋-收缩耦联心肌收缩 兴奋-收缩耦联的过程：兴奋传来肌膜产生动作电位肌膜上L-型电压门控通道激活开放 Ca2+内流入细胞激活肌浆网上ryanodine受体 RYR 肌浆网内预储的Ca2+ 经过RYR迅速大量释入胞浆Ca2+ 结合肌原纤维中的肌钙蛋白C 肌钙蛋白C构象改动，暴露细肌丝上的肌动蛋白结合部位 肌球蛋白的球状小头与肌动蛋白结合部位发生反响肌细胞收缩肌浆网钙

6、离子ATP酶 SERCA 将Ca2+摄回肌浆网SR；Na-Ca交换作用和肌膜钙离子ATP酶将另一少部分Ca2+驱出细胞肌细胞舒张心肌舒缩活动产生的机制v兴奋-收缩耦联的特点及调理：v高度依赖于细胞外的Ca2+vRYR是一种对理阿诺碱有高度亲和力的Ca2+释放通道vL-型Ca2+通道也称双氢吡啶受体，为电压依赖性通道vSERCA的活性是由受磷蛋白来进展可逆性调理的心力衰竭时心肌舒缩功能下降的机制心肌细胞数量减少及细胞、组织和心室程度的构造改动。心肌能量代谢妨碍心肌细胞钙转运及其调控异常心肌的自动松弛异常心肌的顺应性降低受磷蛋白的构造特征及其生理意义受磷蛋白的构造特征及其生理意义受磷蛋白的构造特征

7、及其生理意义受磷蛋白的构造特征及其生理意义五聚体，含6000个亚单元52个氨基酸，构成两个区段区段位于胞浆，又分a和b两部分，表现亲水性区段为跨膜部分，表现疏水性a和以-螺旋构造方式存在；b以无规卷曲的方式存在受磷蛋白的构造特征及其生理意义受磷蛋白的构造特征及其生理意义区段与SERCA可以发生静电及亲水反响，这对于受磷蛋白与SERCA的功能联络以及调理Ca2+的跨膜抑制反响至关重要。区段调理SERCA与Ca2+的亲和性区段a有多个特定部位可被不同的蛋白激酶磷酸化，磷酸化的受磷蛋白会解除其对SERCA的抑制，而去磷酸化意味着重新获得对SERCA的抑制。受磷蛋白的构造特征及其生理意义受磷蛋白的构造

8、特征及其生理意义Ser10 Ser10-P Ser10Ser16 激酶 Ser16-P 型磷酸酶 Ser16Thr17 Thr17-P Thr17 Ca2+从肌浆网内释放出来 Ca2+被肌浆网摄取 肌肉收缩 肌肉舒张用基因方法阐明活体内受磷蛋白的调理作用去除受磷蛋白基因对心肌收缩力的影响生化上：SERCA与Ca2+的亲和力明显添加生理上：离体心肌细胞缩短速度和缩短后再延伸的速度完好心脏及活体程度：收缩参数添加受磷蛋白过度表达对心肌收缩力的影响生化上：SERCA与Ca2+的亲和力下降，参与运转的Ca2+减少，且运转时间延伸。生理上：离体心肌细胞缩短速度和缩短后再延伸的速度完好心脏及活体程度：收缩

9、参数下降。用基因方法阐明活体内受磷蛋白的调理作用PLB部分减少对心肌收缩功能的影响SERCA同Ca2+的亲和力与PLB相对程度线性相关离体心室肌细胞的收缩和舒张速率与PLB相对程度线性相关完好心脏跳动时的收缩参数与PLB相对程度线性相关结论：受磷蛋白程度或受磷蛋白/SERCA相对比例的生理性或病理性变化能够导致了肌浆网功能和心脏收缩性的相应改动 用基因方法阐明活体内受磷蛋白的调理作用受磷蛋白受磷蛋白/ SERCA/ SERCA复合体复合体在心力衰竭病生理中的作用在心力衰竭病生理中的作用 人类心力衰竭时，SR功能改动的证据 参与循环的Ca2+总量减少 Ca2+从胞浆中的去除速率减慢 收缩期胞浆中

10、的游离Ca2+减少而舒张期却添加 Ca2+运转时间延伸 SERCA的mRNA含量减少 PLB/SERCA比值添加或SERCA的含量减少 阐明：心衰时，兴奋-收缩耦联的主要缺陷是SR中的蓄积被抑制了，抑制者就是受磷蛋白受磷蛋白受磷蛋白/ SERCA/ SERCA复合体复合体在心力衰竭病生理中的作用在心力衰竭病生理中的作用受磷蛋白受磷蛋白/ SERCA/ SERCA复合体复合体在心力衰竭病生理中的作用在心力衰竭病生理中的作用 SR摄取钙离子减少是心衰的原发缺陷还是一种继发标志呢？ SR对钙离子的扣押减少不利于心肌收缩，它是心力衰竭的缘由 SR对钙离子的扣押减少是对心衰的一种代偿，心衰的发生另有缘由

11、，如肌丝活化愚钝。 心衰的病因及表型复杂，原发或继发变化不易区分受磷蛋白受磷蛋白/ SERCA/ SERCA复合体复合体在心力衰竭病生理中的作用在心力衰竭病生理中的作用受磷蛋白表达过度的转基因鼠研讨证明肌浆网对钙离子的摄取功能减退引起了心肌的固有收缩功能妨碍。离体心肌细胞固有收缩功能及钙的运转均显著受抑。固有收缩功能减退激活了交感神经，它在早期是一种重要的代偿机制，但最终其敏感性下降，心肌重塑及心衰的表现随之产生。受磷蛋白受磷蛋白/ SERCA/ SERCA复合体复合体在心力衰竭病生理中的作用在心力衰竭病生理中的作用基于心肌特异性过度表达的受磷蛋白突变株的鼠模型的研讨结果：SERCA与钙离子的亲和力高度抑制钙离子转运受阻心肌收缩功能减退结论：PLB以及PLB/SERCA的异常影响着钙离子的内环境稳定且是心衰进展的重要机制把调整把调整PLB/SERCAPLB/SERCA的关系作为的关系作为心衰的一种治疗战略的能够性心衰的一种治疗战略的能够性 实际上可行 基因工程鼠模型心衰的预防 去除MLP严重的心肌收缩功能减退心衰 同时去除MLP与PLB 心衰不再发生 贮钙蛋白过度表达心肌收缩功能减退 贮钙蛋白过度表达的小鼠去除受磷蛋白心肌收缩功能得到挽救 结论：此法有可行性