学习记忆障碍性疾病-2014

1、2学习、记忆的概念学习、记忆的分类学习、记忆的神经机制学习、记忆的分子机制学习、记忆学习、记忆3 行为学: 学习：是引起个体对特殊环境条件所产生的适应性行 为的全部过程 记忆：是对过去经验的储存和回忆神经生理学: 学习：是指人或动物通过神经系统接受外界环境信息 而影响自身行为的过程 记忆：是指将获得的经验或信息在脑内编码、巩固、 储存和提取再现的神经活动过程获得（Acquisition/registration） 感知外界事物或接受外界信息的阶段，通过感觉系统向脑内输入信号，即学习阶段-获得采样巩固（Consolidation） 将获得的信息在脑内编码储存和保持的阶段-巩固储存再现（Retri

2、eval） 将储存于脑内的信息提取出来使之再现于意识中的过程，即回忆过程-再现重放(一)、关于脑功能与学习记忆的早期研究(二)、巴甫洛夫条件反射理论和实验动物模型(三)、Hebb的突触修饰理论是推动学习记忆研究 的强大动力(四)、学习与记忆的电生理指标-LTP, LTD(五)、海兔等低等动物模型在学习记忆研究中的贡献(六)、学习与记忆的神经化学研究(七)、分子生物学等新兴学科的参与学习与记忆研究的发展沿革陈述性记忆陈述性记忆 declarative memory; explicit memory 对事实、事件、情景以及它们之间相互关系的记忆，能够用语言来描述，它进入意识系统。非陈述性记忆非陈述

3、性记忆 non-declarative memory; implicit memory 形成或读出不依赖于意识或认知过程，没有意识成分的参与，无法用语言来描述。Squire对记忆的分类对记忆的分类-根据信息储存与再现的方式，分为陈述根据信息储存与再现的方式，分为陈述 与非陈述性记忆与非陈述性记忆67按记忆时程的长短按记忆时程的长短-由Gibbs 根据雏鸡的一次 性被动回避模型提出短时记忆短时记忆 一般持续数秒至数分钟的记忆，容量有限。可能与神经可塑性有关。 如陌生人的手机号码长时记忆长时记忆 持续数小时甚至维持终生，其容量几乎没有限度。可能涉及脑内新蛋白质的合成， 并且与突触传递效能和突触结构

4、的改变有关。 如名字，生日8外界信息输入 瞬时记忆短时记忆长时记忆永久记忆注意重复遗忘遗忘；信息丢失可能遗忘终生不忘再现不重复91011121、海兔Aplysia的缩鳃反射-防御性反射，躲避危害机体的刺激物。用于研究习惯化和敏感化。2、金鱼防御条件反射实验3、雏鸡一次性（味觉厌恶）回避反应实验 4、各类迷宫作业 ：T形、Y形及Morris水迷宫实验5、灵长类动物的记忆实验：延缓反应作业；延缓交替作业 灯亮后，金鱼须穿梭到对侧，否则将遭到电击陈述性记忆需要边缘系统的参与陈述性记忆需要边缘系统的参与非陈述性记忆以基底神经节为主要环节非陈述性记忆以基底神经节为主要环节 13Papez环路环路：由帕帕

5、兹（1937）提出在边缘系统结构中，从海马经穹窿、乳头体、丘脑前核和扣带回，再回到海马的环路，对情绪产生具有重要作用。经典的Papez环路由下丘脑、丘脑前核、扣带回及海马等结构之间的联系组成 1.内侧颞叶（包括嗅皮层、杏仁复合体、海马结构） 2.内侧丘脑（包括背内侧核和前部核团的巨细胞部） 3.额叶腹内侧部（包括眶回、内侧前额叶和扣带回）苍苍 白球白球运运 动系统动系统GLuGABAGABADA非陈述性记忆的神经回路非陈述性记忆的神经回路- 信号刺激信号刺激 皮层感觉皮层感觉- -颞叶系统兴奋颞叶系统兴奋 激活尾核新纹状体系统激活尾核新纹状体系统 使新纹状体使新纹状体- -颞叶前区回路协助锥体

6、运动系统，进而引发已学会的运动反应。颞叶前区回路协助锥体运动系统，进而引发已学会的运动反应。 14 （二）学习记忆与突触可塑性（二）学习记忆与突触可塑性突触可塑性：突触可塑性：指突触在一定条件下调整功能、改变形态及增减数目 的能力，包括传递效能和形态结构的变化。是构成 记忆和学习的重要神经化学基础1. LTP（long-term potention）-突触传递效应的长时程易化突触传递效应的长时程易化特定的频率和强度刺激，可诱导继后的单个测试刺激引起突触传递效应的增强，表现为电位振幅增大和潜伏期缩短，可持续较长时间。2. LTD（long-term depression）-突触传递效应的长时程抑

7、制突触传递效应的长时程抑制突触可塑性的电生理现象：突触可塑性的电生理现象：151973年，年， Bliss和和Lomo首先在兔海马齿状回的颗粒细胞记录细胞外场电位，首先在兔海马齿状回的颗粒细胞记录细胞外场电位， 观察群观察群体体EPSP、群体峰电位、群体峰电位PS的幅值及斜率、潜伏期、持续时间的幅值及斜率、潜伏期、持续时间16海马通路海马通路- -三突触联系的环路三突触联系的环路1，内嗅皮层表层细胞经穿通纤维投射至齿状回颗粒细胞层2，齿状回颗粒细胞层经苔状纤维投射至CA3区锥体细胞层3，CA3区锥体细胞层经Schaffer侧枝投射至CA1区锥体细胞层Schaffer侧侧支纤维通路支纤维通路通电

8、流通电流记录记录前穿质纤维通路前穿质纤维通路齿状回齿状回苔状纤维通路苔状纤维通路17海海 马马 部部 位位 的的 LTPCA1区锥体细胞层齿状回颗粒细胞层CA3区锥体细胞层内嗅皮层18小脑小脑LTD主要与小脑的运动性学习过程有关，起纠正错误的作用主要与小脑的运动性学习过程有关，起纠正错误的作用平行纤维平行纤维 (blue)浦肯野细胞主要输入来自小脑颗粒细胞的平行纤维。爬行纤维通过调节平行浦肯野细胞主要输入来自小脑颗粒细胞的平行纤维。爬行纤维通过调节平行纤维向浦肯野细胞输入的强度，而修正误差信号纤维向浦肯野细胞输入的强度，而修正误差信号颗粒细胞颗粒细胞爬行纤维爬行纤维 (red)苔状纤维苔状纤维

9、 (green)浦肯野细胞浦肯野细胞 (black)19刺激平行纤维刺激平行纤维刺激爬行纤维刺激爬行纤维记录浦肯野细胞对刺激平行纤维的反应记录浦肯野细胞对刺激平行纤维的反应配对刺激爬行和平行纤维前后的时间配对刺激爬行和平行纤维前后的时间20短时记忆与长时记忆是记忆过程的不同阶段短时记忆与长时记忆是记忆过程的不同阶段, ,具有不同的神经机制具有不同的神经机制短时记忆的形成短时记忆的形成-对已经存在的前体蛋白进行修饰使突 触的传递效能发生改变-神经可塑性长时记忆的形成长时记忆的形成-新基因的表达和蛋白质的合成引起突触 结构或数目的改变，从而使突触的传递 效能发生长时程的改变。六、记忆的分子机制六、

10、记忆的分子机制21Kandel 海兔海兔Aplysia缩腮模式缩腮模式 2000年，埃里克坎德尔(Eric R Kandel)因在人类脑神经细胞间信号的相互传递方面获得的重要发现，获得诺贝尔医学及生理学奖。 成功揭示习惯化和敏感化这一简单的学习形式的突触机制，首次从细胞和分子水平阐明学习和记忆的神经机制2223感觉神经元感受来自虹管皮肤的刺激，并直接与运动神经元形成突触，产生缩腮反射皮肤感觉神经末梢皮肤感觉神经末梢感觉与运动神经元之间的突触感觉与运动神经元之间的突触肌肉的反应减弱肌肉的反应减弱24习惯化：习惯化：刺激刺激突触前神经元突触前神经元突触后神经元突触后神经元刺激数目刺激数目1 1）感

11、觉细胞水平）感觉细胞水平2 2）突触水平）突触水平 确定习惯化是发生在确定习惯化是发生在突触水平突触水平，导致突触前神经递质释放降低，导致突触前神经递质释放降低3 3）运动细胞水平）运动细胞水平海海 兔兔 细细 胞胞 水水 平平 的的 习习 惯惯 化化突触前感觉神经元末梢递质释放量减少突触前感觉神经元末梢递质释放量减少 可动员的突触囊泡数目减少可动员的突触囊泡数目减少 突触前膜突触前膜N型型Ca2+通道失活通道失活26对海兔头部的敏感化刺激间接激活中间神经元L29，L29与感觉神经元末梢形成轴-轴突触L29神经元释放神经递质，导致感觉神神经元释放神经递质，导致感觉神经元释放更多的神经递质。经元

12、释放更多的神经递质。 5-HT27海海 兔兔 细细 胞胞 水水 平平 的的 敏敏 感感 化化 感觉神经元突触前活化区数目、范围和囊泡数目增加感觉神经元突触前活化区数目、范围和囊泡数目增加5-羟色胺（羟色胺（5-HT） 感觉神经元突触前的曲张体数目增加，轴突的树状突感觉神经元突触前的曲张体数目增加，轴突的树状突 起增加起增加28 习惯化和敏感化过程中cAMP的作用是关键性的cAMP信号通路在LTP的蛋白合成依赖性时相中起关键性作用 CaMKII的持续活化对LTP的诱导及维持起重要作用PKA在长时敏化中起重要作用:cAMP应答元件结合蛋白，调控基因的转录影响长时记忆 29 CREB-P DNA-易

13、化易化CRE相关基因的转录相关基因的转录 突触发生结构改变突触发生结构改变 形成新的稳定突触连接形成新的稳定突触连接cAMP与与PKA调节亚基上调节亚基上cAMP位点结合，位点结合，释放释放PKA催化亚基催化亚基cAMP水平升高水平升高 PKACREB-CBP (CREB binding protein)例：例：cAMP如何介导蛋白合成的长时记忆的形成？如何介导蛋白合成的长时记忆的形成？入核入核30Alzheimers Disease（AD, 阿尔茨海默病）阿尔茨海默病） 高锟 光纤之父 里根 美国总统 撒切尔夫人 前英国首相32痴呆（痴呆（dementia)痴呆痴呆 是用来描述疾病引起脑损伤

14、后的一组临床症状,主要表 现为持续性的认知功能障碍，精神行为异常（抑郁、焦 虑不安、幻觉、妄想和失眠），当上述功能障碍导致患 者日常生活、工作及社交能力严重损害时称之为痴呆。 痴呆是由于大脑器质性病变造成的进行性智能衰退老年痴呆老年痴呆:是指发生在中老年人群中的痴呆性疾病 常见的包括： 阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD) 血管性痴呆（Vascular Dementia, VD ）33痴呆是由于大脑病变引起的进行性智能衰退痴呆是由于大脑病变引起的进行性智能衰退Alzheimer diseaseVascular DementiaOthersCreutzfeldt-Jakob

15、Lewy bodyKuruParkinson，PDHuntington, HDWilsonBinswanger 抑郁症 心衰 肾衰 低血糖、高血糖 甲状腺功能异常 结核 脑肿瘤 酗酒 电解质紊乱 3435痴呆的病因痴呆的病因变变 性性 疾疾 病病非非 变变 性性 疾疾 病病阿尔茨海默病阿尔茨海默病路易体痴呆路易体痴呆Pick病病额颞叶痴呆等额颞叶痴呆等血管性痴呆血管性痴呆感染性痴呆：感染性痴呆：(AIDS； 朊蛋白病）朊蛋白病）中毒性脑病中毒性脑病代谢性障碍代谢性障碍(血糖，甲状腺等血糖，甲状腺等)1906年德国神经病理学家阿尔茨海默(Alois Alzheimer)首次报告了一例具有进行性痴

16、呆表现 的51岁女性患者，1910年这种病被命名为阿尔茨 海默病。进行性记忆和语言能力丧失和识别能力障碍， 患者病情逐渐恶化，4年半后死亡病解发现脑萎缩、老年斑和神经原纤维改变 阿尔茨海默病（Alzheimers disease） 是一种以脑组织选择性损害和以神经原纤维缠结和老年斑为脑内病理特征的痴呆性疾病。36AD的发病率和病理的发病率和病理二二. AD的分子病理学的分子病理学 三三.早老素与早老素与AD四四. ApoE与与AD五五.影响影响AD病理进展的其他因素病理进展的其他因素六六. AD的治疗的治疗37内内 容容按有无家族发病：按有无家族发病： SAD: Sporadic AD 散发性

17、AD FAD: Familial AD；1% ；常染色体显性遗传按发病年龄：按发病年龄： 早发型AD: Early-onset Alzheimer disease 65岁 迟发型AD: Late-onset Alzheimer disease 65岁AD的分类的分类:38AD与年龄有相关性与年龄有相关性39据国际老年痴呆协会统计数据：据国际老年痴呆协会统计数据：全球全球每每7 7秒钟秒钟就有一个人被确诊为老就有一个人被确诊为老年痴呆，年痴呆，每每4 4个人个人中就有一个中国人。中就有一个中国人。目前，我国目前，我国6060岁以上老年人群患病率岁以上老年人群患病率达达5 5，8080岁以上人群患

18、病率高达岁以上人群患病率高达2020。我国现有。我国现有600600多万老年痴呆患者，多万老年痴呆患者，且每年有且每年有3030万新发病例万新发病例老年性痴呆老年性痴呆女性的发病率女性的发病率是男性的是男性的1.5-3.01.5-3.0倍倍 （一）（一） 脑形态学改变脑形态学改变 肉眼: 可见脑组织明显萎缩、重量减轻、 脑回变薄、脑沟变宽、变深、脑室扩大。Normal AD40AD特征性病理变化特征性病理变化:在显微镜下可见到大量老年斑老年斑 (senile plaque, SP) 和神经原纤维缠结神经原纤维缠结 (Neurofibrillary tangle,NFT） ，体视学方法可发现一些

19、部位有大量的神经神经元减少元减少(neuronal loss)41AD-transgenic miceSPNFT老年斑: 是一种脑内细胞外的病理改变 (-amyloid)神经原纤维缠结:是神经元内的病理变化 (Tau)刚果红 硫代黄素S染色42（二）（二）SP和和NFT病理改变病理改变43Braak and Braak 1991A-Stage AA -Stage BA -Stage CNeuropathological staging of AD I43NFT-Stages I-II (Entorhinal stages)NFT-Stages III-IV(Limbic stages)NFT-

20、Stages V-VI (Neocortical stages)Braak and Braak 1991Neurofibrillary tangles = NFTNeuropathological staging of AD II4445Meynert基底核、内嗅区皮质、海马CA1区，杏仁核等神经元的丧失。轻度轻度AD：内嗅区皮质的第II层已有50% 的神经元丧失。严重的严重的AD：病人，内嗅区皮质第II层细 胞的丧失可达90%。( (三三) )神经细胞的缺失与突触改变神经细胞的缺失与突触改变体视学观察体视学观察：一些脑区的神经元总数减少Basal Nucleus of Meynert 45E

21、ntorhinal cortexStratum pyramidale of CA1Temporal cortex Frontal cortex46Granulovacuolar bodies（粒状空泡小体）（粒状空泡小体） 形态：小的空泡组成： tubulin and neurofilament proteinsHirano bodies（平野小体）（平野小体）组成： actin, actinin and vinculin（四）其它病理结构（四）其它病理结构47二二. AD的分子病理学的分子病理学三三.早老素与早老素与AD四四. ApoE与与AD五五.影响阿尔茨海默病病理进展的其他因素影响阿尔

22、茨海默病病理进展的其他因素六六. AD诊断的研究诊断的研究七七. AD治疗治疗48二二. AD的分子病理学的分子病理学 -淀粉样蛋白和老年斑 Tau和神经原纤维缠结及其病理机制49-淀粉样蛋白淀粉样蛋白老年斑的主要成分是淀粉样物质。它由一种被称为-淀粉样蛋白(-amyloid protein, A)的多肽构成，该多肽长度为39-43个氨基酸残基不等，呈疏水性。50一一) -淀粉样蛋白淀粉样蛋白1. A形成形成2. A聚集聚集 3. A降解途径降解途径 4. 脑内脑内A增加的增加的原因原因5. A的神经毒性的神经毒性6. A毒性作用的机制毒性作用的机制51APP位于21号染色体，AD脑内APP表

23、达增加 1. A形成形成A来源于其前体蛋白(-amyloid precursor protein，APP)52酶剪切APP代谢53产生产生A途径途径: -分泌酶（-secretase)和-分泌酶(-secretase)将APP从A序列的两侧切开，产生的A分泌到细胞外。不产生不产生A途径途径: -分泌酶(-secretase)将APP从A序列的中间切开，形成约100kD的长的N-端片断，分泌到细胞外，称为分泌性APP-secretase APP-secretase -APPsC99A AICD 671 711/713-分泌酶途径分泌酶途径Lumen orextracellularCytoplas

24、m产生A途径54-secretase-APPsP3-secretaseC83 AICDAPP 687-分泌酶途径分泌酶途径Lumen orextracellularCytoplasm不产生A途径55PKC -secretase分泌酶不是单一的蛋白酶，而是一类膜结合蛋白一类属于解聚素和金属蛋白酶(a disintegrin and metalloproteinase，ADAM)家族成员的蛋白质(ADAM10，ADAM17，和ADAM9)，被认为具有分泌酶的生物学功能.PKC、PKA和MAPK活性的上调可促进酶切的作用56 -secretase：beta-site APP-cleaving enz

25、yme-BACEA形成的先决条件形成的先决条件 分泌酶位于11号染色体，是A生成的限速酶57BACE1：神经元表达：神经元表达BACE2：胶质细胞表达：胶质细胞表达 -secretase分泌酶复合体组成分泌酶复合体组成: PS(Presenilin) 异二聚体、单过性跨膜蛋白Nicastrin (NCSTN) 和另外两个整膜蛋白APH1、PEN2 。Presenilin 是-secretase的主要组成成分58- and -secretases: profound changes in ADBBRC 299 (2002) 37337659纤维状纤维状A 2. A聚集聚集A在水溶液中以螺旋、随机

26、螺旋和片层结构三种形式存在片层结构：是形成A聚合物必需的中间状态。片层结构形成：具有温度、时间和浓度依赖性60A:电镜B：原子力显微镜3. A降解途径降解途径 Neprilysin：中性内肽酶中性内肽酶Insulin-degrading enzyme (IDE)：胰岛素：胰岛素降解酶降解酶Plasmin：纤维蛋白溶酶纤维蛋白溶酶胶质细胞胶质细胞内吞内吞向外周转运向外周转运 Thiorphan：中性内肽酶抑制剂614. 脑内脑内A增加的增加的原因原因?1) -secretase?2) -secretase?3) -secretase?4) APP表达增加表达增加?5) APP突变突变?6) A

27、fibrillisation ?7) A degradation?625. A的神经毒性的神经毒性A的神经毒性与其聚集状态有关的神经毒性与其聚集状态有关： A1-40、A1-42/43聚集后有细胞毒性作用；而A1-42/43的聚集毒性更强A诱导神经元凋亡破坏神经通路,突触功能3. Tau蛋白磷酸化4. 破坏细胞内钙平衡5. 加重兴奋性氨基酸和自由基的毒性6. 活化胶质细胞 细胞表面?进入细胞?在神经元内形成?63-amyloid fibrils induce tau phosphorylation and loss of microtubule binding. Neuron. 1995,14

28、(4):879-88.641. A可诱导tau磷酸化2. Tau介导A诱导的神经退行性变5. A的神经毒性的神经毒性-1PHF-1 和AT8：磷酸化tauTau-1：非磷酸化tauCerebral A Induces Aberrant Axonal Sprouting and Ectopic Terminal Formation in AD Transgenic Mice The Journal of Neuroscience, 1999, 19(19)A -Neurite dystrophy 神经纤维异常膨大、畏缩、神经纤维异常膨大、畏缩、 扭曲；出芽扭曲；出芽655. A的神经毒性的神经毒

29、性-2神经元内堆积神经元内堆积 A与学习记忆障碍关联与学习记忆障碍关联Neuron, Vol. 45, 675688, 2005665. A的神经毒性的神经毒性Aglia reaction, inflammation675. A的神经毒性的神经毒性-36. A毒性作用的机制毒性作用的机制 2 受体中介假说受体中介假说 3 小胶质细胞中介假说小胶质细胞中介假说 4 神经细胞轴浆转运障碍假说神经细胞轴浆转运障碍假说 5 内质网相关蛋白内质网相关蛋白-A复合物毒性假说复合物毒性假说 6 钙离子通道假说钙离子通道假说 1 A纤丝聚合假说纤丝聚合假说7 氧化应激假说氧化应激假说 68二二. AD的分子病

30、理学的分子病理学 Tau和神经原纤维缠结及其病理机制和神经原纤维缠结及其病理机制-淀粉样蛋白和老年斑淀粉样蛋白和老年斑 69 二）二）Tau蛋白与神经原纤维缠结蛋白与神经原纤维缠结Tau geneTau mRNATau 蛋白基因位于蛋白基因位于17 号染色体号染色体 , 由由17 个外显子和个外显子和16 个内含子组成，成人脑中有个内含子组成，成人脑中有5-6种异构体种异构体70生理功能：生理功能： 1.诱导并促进微管蛋白聚合成微管诱导并促进微管蛋白聚合成微管 2.防止微管解聚，维持其结构稳定性防止微管解聚，维持其结构稳定性 3.参与细胞内信使系统参与细胞内信使系统Tau蛋白是一种微管关联蛋白

31、蛋白是一种微管关联蛋白 微管蛋白微管蛋白 Tau蛋白蛋白71神经原纤维缠结的形成神经原纤维缠结的形成72PHF：双螺旋细丝AD脑中分离到的变性神经原纤维根据理化特性可分为两种形式: 1.可溶于强的变性剂，能被蛋白酶水解。 2.在强的变性剂中也极难溶解，其核心部 分不被蛋白水解酶降解电镜下：NFT由双股螺旋纤维(paired helical filament, PHF)组成，它们是成束密集排列的纤维结构。神 经 纤 维 缠 结（一）（一）Tau蛋白异常磷酸化机制及细胞毒性作用蛋白异常磷酸化机制及细胞毒性作用（二）（二）Tau蛋白异常糖基化机制及其细胞毒性蛋白异常糖基化机制及其细胞毒性（三）（三）

32、Tau蛋白基因异常及构象改变蛋白基因异常及构象改变Tau蛋白的异常修饰蛋白的异常修饰74磷酸化-去磷酸化的失平衡导致的tau蛋白磷酸化，与tau蛋白功能异常和聚集有关（一）Tau蛋白异常磷酸化机制蛋白异常磷酸化机制AT100 is specific for phosphorylated tau in AD.751蛋白激酶在蛋白激酶在AD 样样tau蛋白异常磷酸化中的作用蛋白异常磷酸化中的作用 根据蛋白激酶催化底物磷酸化反应的序列特点，丝氨酰/苏氨酰蛋白激酶分为两大类：（1）脯氨酸指导的蛋白激酶（proline-directed protein kinase，PDPK） a. extracell

33、ular signal related protein kinase，ERKs b. cyclin-dependent kinase-2，cdk-2 c. cyclin-dependent kinase-5，cdk-5 d. GSK-3（2）非脯氨酸指导的蛋白激酶（non-PDPK） a. cAMP-dependent protein kinase， PKA b. protein kinase C，PKC c. calcium/calmodulin-dependent protein kinase II，CaM KII）、 d. 酪蛋白激酶（casein kinase） CK-1,-2762

34、磷酸酯酶在磷酸酯酶在tau蛋白异常磷酸化蛋白异常磷酸化 中作用中作用 AD中，PHF/NFT的空间位阻效应不利于蛋白磷酸酶对tau的去磷 酸化作用 五类蛋白磷酸酯酶（protein phosphatases，PP）: PP-1、PP-2A、PP-2B、PP-2C和PP-5 77PP1PP2APP2BCdk5 GSK3PP5PKATau蛋白磷酸化导致微管系统失稳蛋白磷酸化导致微管系统失稳Tau蛋白过度磷酸化与蛋白过度磷酸化与Tau聚集有关聚集有关3. 磷酸化磷酸化Tau蛋白本生具有神经毒性作用蛋白本生具有神经毒性作用（二）（二） Tau蛋白磷酸化的病理意义蛋白磷酸化的病理意义78（二）（二）Ta

35、u蛋白异常糖基化机制及其细胞毒性蛋白异常糖基化机制及其细胞毒性（三）（三）Tau蛋白基因异常及构象改变蛋白基因异常及构象改变79（四）（四）Tau蛋白其他修饰：糖化；异常泛素化；蛋白其他修饰：糖化；异常泛素化； 异常截断作用；异常硝基化；异常截断作用；异常硝基化； 多胺化多胺化（二）Tau蛋白异常糖基化机制及其细胞毒性蛋白异常糖基化机制及其细胞毒性 1. 糖基化（糖基化（glycosylation） 指在糖基转移酶的作用下，将糖基以共价键形式连接到蛋白质分子形成糖蛋白（glycoprotein）的过程。 AD中tau蛋白被异常糖基化修饰以N-糖苷键糖苷键为主。2异常糖基化的细胞毒性异常糖基化的

36、细胞毒性 tau蛋白的糖基化可引起分子间的广 泛交联（cross-linking），并 产生细胞毒性。3异常糖基化与磷酸化的关系异常糖基化与磷酸化的关系 tau蛋白的异常磷酸化可促进其异常糖基化，tau的 糖基化可促进其磷酸化。80Tau基因突变基因突变（三）Tau蛋白基因异常及构象改变蛋白基因异常及构象改变基因编码区突变基因编码区突变-可影响tau蛋白与微管结合功能并使其更容易聚积，使患者脑中出现典型的AD样PHF/NFT病理改变。在非编码区突变在非编码区突变-引起外显子10异常剪切，使患者脑内3R-tau和4R-tau组成比率改变。 4R-tau比3R-tau更易被脑内的蛋白激酶磷酸化并聚

37、积成细丝，4R-tau/3R-tau比率增高可引起神经变性。8182总结：总结：Tau蛋白异常学说蛋白异常学说蛋白激酶/磷酸酯酶生物学活性微管破坏轴突运输障碍神经细胞退化痴呆PHF异常泛素化结合正常tau与正常HMW-MAPTau聚积NFTTau硝基化，多胺化Tau基因突变其他蛋白质异常磷酸化Tau异常磷酸化Tau异常糖基化Tau异常糖化一一. AD的发病率和病理的发病率和病理二二. AD的分子病理学的分子病理学AD的分子遗传学：的分子遗传学： APP 、早老素与早老素与ApoE 四四. 影响阿尔茨海默病病理进展的其他因素影响阿尔茨海默病病理进展的其他因素五五. AD诊断的研究诊断的研究六六.

38、 AD治疗治疗83 三三. 阿尔茨海默病的分子遗传学阿尔茨海默病的分子遗传学AD病因很复杂，目前肯定的因素只有两个，即增龄与遗传。 部分AD的发病呈家族性，属常染色体显性遗传，已知的FAD病例绝大多数都与此相关。目前至少已知目前至少已知4个遗传学位点：个遗传学位点： 84淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）基因：21号染色体早老素1（presenilin 1，PS1）基因：14号染色体早老素2（presenilin 2，PS2）基因：1号染色体载脂蛋白E（ApoE）基因：19号染色体前三者与早发FAD有关，后者与晚发FAD及SAD有关。一）APP基因：定

39、位于21号染色体上，1991年 Goate等发现APP的点突变。APP基因突变的可能致病机理：基因突变的可能致病机理：1.减少了减少了“非非-A-产生通路产生通路”的酶切，使的酶切，使位位酶切更为容易，酶切更为容易， A的的 产生相应增加。产生相应增加。2.破坏了翻译调节机制，使破坏了翻译调节机制，使APP翻译过量，进而翻译过量，进而A产生过量产生过量3.通过细胞内的通过细胞内的C-terminal参与凋亡参与凋亡 85involved in cell cycle regulationThe presumptive adaptor G proteinAPP 蛋白结构蛋白结构生理配体生理配体?A

40、PP氨基端剪切片段？氨基端剪切片段？N-terminal：C-terminal:86二）早老素早老素(presenilin PS)的基因突变的基因突变PS包括PS-1和PS-2， PS是-分泌酶的活性中心PS突变的病理机制突变的病理机制： 1、增加A42/A40比例，即具有高毒性作用的A42产生增多 2、 PS通过影响转运过程而促进APP的代谢 。 3. PS对Tau异常磷酸化的影响 4. PS突变参与细胞凋亡机制 87三）载脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE) 4等位基因 ApoE 有3种亚型（ApoE2、ApoE3和ApoE4），参与迟发型家族性AD，是AD发生的危险因子

41、。 ApoE可积聚于老年斑和神经原纤维缠结内。88四四. 影响影响AD病理进展的其他因素病理进展的其他因素 一) 炎症反应 二) 金属三) 细胞周期失调 四) 胆固醇和酯类代谢五) 吸烟 六) 激素七) 脑创伤八) 氧化代谢性应激、线粒体、自由基与钙离子九) 精神卫生因素十) 饮食习惯十一) 脑老化多因素会聚导致阿尔茨海默病89二）金属与AD不利：不利：有益：有益：2 、 Cu 2+ / Fe3+ + A +O2 H2O21 、 Cu 2+ f A1、Zn 2+ ( 中性）中性） Cu 2+ （偏酸性）（偏酸性）A沉积沉积4 、 Zn 2+ 为为BACE(金属蛋白酶）所需金属蛋白酶）所需2 、

42、 Zn 2+为为A降解酶所需降解酶所需3 、 Zn 2+ / Cu 2+ ApoE, -2M+ A90精神病学研究人员发现：约束的生活方式（精神病学研究人员发现：约束的生活方式（lifestyle）可导致认知能力下降）可导致认知能力下降 -废用性假说废用性假说社会学研究人员发现：社会网络是否丰富与认知能力水平有关联。社会学研究人员发现：社会网络是否丰富与认知能力水平有关联。 与社会隔离可加速老年人的认知能力的下降，而丰富与社会隔离可加速老年人的认知能力的下降，而丰富 环境可缓解环境可缓解AD的发生。的发生。 九) 精神卫生因素Environmental Enrichment Reduces A Levels and Amyloid Deposition in Transgenic Mice. Cell 120: 701, 2005 NEP 、IDE:皆为皆为A降解酶降解酶91A-IM十）饮食习惯十）饮食习惯金属离子脂质含量植物雌激素：对抗A的神经毒性，神经保护能量维生素： 补充-胡萝卜素、维生素E、C，可改善老年 人认知92AD治疗策略治疗策略1.AD的一般护理、经济、法律2.西医药治疗 胆碱酯酶抑制剂疗法 抗炎: 消炎痛 NSAIDs (Nons