医学遗传学2012级课件多基因病

1、多遗传病医学遗传学系张晨光chzhang1单表型AA和AaaaaaAaAA3质 量 性 状（qualitative trait）：单所遗传中所涉及的遗传性状都是由一对，相对性状之间的差别明显，一个群体中的变异分布是不连续的，可将变异的明显地区分为2-3组，差异显著具有质的不同,常表现为有或无的变异,这类性状称为质量性状。4多表型：身高多表型：体重6多表型：肤色770605040302010150160170身高(cm ）1808变员数数 量 性 状 (quantitative trait):与上述质量性状不同，多遗传性状在一个群体中变异的分布是连续的，有一个峰，即平均值，即大部分而且属于中间类

2、型，变异的极少，之间只有量的差别而没有质的差别,不同个体间的变异很小,称为数量性状。呈正态分布9质量性状 与 数量性状的区别10（眼皮的）第一节 多遗传的特点多遗传(polygenic inheritance):就是指遗传方式受多对。每一对对遗传性状或遗传病的作用都很微弱，称为微效。若干对作用积累之后，可形成明显的表型效应，称为累加效应（加性效应）。这些也称为累加，这种性状或疾病的遗传方式称为多遗传。同时这种遗传方式还受环境因素影响，因此，也称为多复杂性状或复杂疾病。11累加效应 (additive effect):又称为加性效应,若干对微效可以形成明显的表型效应。即有效的性状强度越大。作用积

3、累起来,越多，则表现12主：在某些多病的发病过程中，除了环境因素和微效外，还存在着外显度相对较高、并对疾病易患性有实质性影响的。在多遗传中,每对的性定律制约。状或疾病的传递受13数量性状的多遗传瑞典遗传学家Nilsson-Ehle（-）于1909年研究小麦籽粒颜色的遗传后提出多假说，经后人试验论证而得到公认。多假说的要点 数量性状的遗传基础是两对或两对以上的 这些 这些都是共显性的；对表型的作用较小，所以称微效（minor gene），但它们有加性效应，称为加性（additive gene）或多 数量性状受多影响。（polygene）；遗传基础和环境因素的共同15´极矮极高AABB多

4、基因遗传数量性状的特点aabb中等身高´ 中等身高AaBbaBAbAaBbABabAaBbAbAaBBAabbABAABbaBAaBbaaBbAABBabAAbbaaBBaabbAABbaaBbAaBbAaBBAabbAaBb五组： 4 0、3 1、2 2、1 3、0 4频数：子2代血压变异分布图17变 员 数多遗传(数量)性状的特点:1、两个变异（纯种）杂交后，子1的。是中间型，具有一定变异范围，是2、两个中间类型子1代杂交后，子2代中大部分仍是中间类型，但是，其变异范围比子1代的更，有时会出现变异的。除去环境因素的影响外，遗传基础则起了重要作用。3、在一个随机杂交的群体中，变异范

5、围很广泛，但是大多数接近中间类型，变异的很少。这些变异的产生是由于环境和多基础共同作用。1819回归现象 (regression):数量性状在遗传过程中子代将向人群平均值靠拢。20第二节多病 的 遗传21多病 的 特 征Ø 患病率大多超过0.1，被认为是常见病；Ø 常常表现族倾向，不同于式疾病Ø 患者同胞患病率低于1/2或1/4，大约只有110；Ø 是由两对或两对以上的等位所决定；Ø 其形成还受到环境因子的影响。22 高血压 精神常见多基因病症 先天性心脏病 冠状动脉疾病哮喘先天畸形（唇裂、腭裂、脊柱裂等） Alzheimers病23精神症(s

6、chizophrenia)OMIM 18150024症状Ø 思维过程：思维联想过程缺乏连贯性和逻辑性Ø 思维内容：妄想Ø 感知觉：如幻听Ø 情感Ø 意志行为Ø 自知力：DRD3、5-HTR2A、HLA等相关2526282930唇裂多基因病31唇裂±腭裂32的家系研究亲 属受累亲属百分数同群体相比亲属的一级同胞4.1×40子女3.5×35姑和叔0.7×7侄女和侄儿0.8×8三级一级表兄妹0.3×3易 感 性 (susceptibility):若干作用微小但有累积效应的致病了患某

7、种病的遗传因素,这种遗传基础决定了一个患病的风险。33在考虑遗传基础时1. 遗传并非决定疾病的本身，而是疾病易感性，有遗传易感性的能否发病，取决于各种遗传因素和环境因素的相互作用，包括饮食、活动、毒素等。2. 不同遗传背景可以引起对相同疾病的易感性，具有遗传异质性。多病不仅包含了重要的遗传基础，在疾病的形成过程境因素同样重要，怎样共同描述这些因素呢?34一、易 患 性 和 发病阈值35易患性（liability):遗传基础和环境因素的共同作用，决定了一个患病可能性的大小，称为易患性。易患性高，患病可能性大；反之则小。其变异呈正 态分布。36低高易患性37平 均 值变 员 数阈 值 (thres

8、hold):的易患性达到一定的限度后，即患病，这个易患性的限度就是阈值。阈值在一定的环境下,代表患病所需的致病的最低数值.低高易患性38平 均 值变 员 数阈 值 假 说 (threshold hypothesis):对某一疾病建立续分布的遗传易患性模式,超过特定遗传易患性阈值部分,尤其当存在适当的环境诱因时,将会发病,这种阈值模式说明了连续分布的遗传易患性存在不连续的性状或疾病.即可将人 群简单分成患病和健康两部分。39易患性变异与群体就一个来说，易患性难以测定，只能依其婚后所病情况作出粗略估计，但一个群体的易患性则可由该群体的作出估计。40在±1个标准差（d）范围内的面积占曲线内

9、总面积的68%，以外的面积的占32%，两边各占16%。在±2个标准差以内面积占总面积的95.4%，标准差以 外的面积占4.6%，两边各占2.3%；在±3个标准差时，标准差以内面积占总面积的99.74%,以外面积占0.26%，两边各占0.13%。422.3%0.13%群体群体2s3s2.3%0.13%8070605040302010阈值低0123高易患性43平 均值变员数阈值与平均值距离越近，其群体易患性的平均值越高，阈值越低，则群体也越高。阈值与平均值距离越远，其群体易患性平均值越低；阈值越高，则群体越低。如果群体中高，说明这个群体中引起该病的致病数量多，易患性高，其平均值

10、距离阈值就近。44二、遗传度（heritability ）多遗传病的发病受遗传基础和环境因素的双重影响，其中遗传因素所起作用的大小称为遗传 度（率）用百分率（%）来表示。遗传度=100%，易患性变异完全由遗传因素决定 遗传度70%80%，遗传因素起重要作用遗传度30%40%，遗传因素作用很小遗传度=0 ,完全由环境因素决定。45数量性状变异包括遗传变异和环境变异可以用方差 描述各项变异程度表型方差(VP)=遗传方差(VG)+环境方差(VE)遗传度指遗传方差占表型方差的比值，代表数量性 状从亲代传向子代的相对能力h2=VG/VP x100%广义遗传度h2=VG/VP x100%=VA/(VA+V

11、D+VI)+VE X100%狭义遗传度，只描述多通常指狭义遗传度累积效应的方差46遗传度大小的计算方法47（一）Falconer公式该方法是根据群体结果得到某疾病的群体计算公式为：和患者亲属计算疾病遗传率。其h2=b/kh2为遗传率，b为亲属对患者的回归系数b=（Xg-Xr）/a Vb=(1/ag)2Wr=(1/ag)2(1-qr/ar2Ar)2.缺乏一般群体，可设立对照组，从患者和对照组的一级亲属易患性的对比计算遗传度b=pc(Xc-Xr)/ac49Xg：一般群体易患性平均值与阈值之间的标准差数Xr：患者亲属易患性平均值与阈值之间的标准差数Xc：对照组亲属易患性平均值与阈值之间的标准差数ag

12、：一般群体易患性平均值与一般群体中患者易患性平均值之间标准差数ac：对照组亲属易患性平均值与对照组亲属中患者易患性平均值之间标准差数pc：=1-qcqc：对照组亲属Ar：先证亲属中的病例数Vb: b的方差50Xg、Xr和a可根据相应群体r为亲缘系数，一级亲属为1/2， 亲属为1/8。查X和a值表得知；亲属为1/4，三级51例如，先天性房间隔缺损在一般群体的为1/1000在患者一级亲属的根据一般群体得:Xg=3.090, a=3.367根据患者一级亲属为3.3%,遗传度计算如下:1/1000, 可以由X 和a 值表查3.3/100,可查得 Xr=1.838b=（Xg-Xr）/a =(3.090-

13、1.838)/3.367=0.372h2=b/r =0.372/0.5=0.744Vb=0.000778965Sh2=0.0558t=13.26由此得出遗传度为74.4%.从患者和对照组一级亲属易患性的对比计算遗传度肾患者和对照组的一级亲属发病资料全部患者PX 值a 值对照组一级亲属患者一级亲属147314376360.0040.0250.9960.9752.6521.9602.9622.338b 0.996(2.6521.960)Pc(XcXr)ac 0.233b 2.962h2 0.233 b r 0.466h 21/2（二）Holzinger公式h2=(CMZCDZ)/(1CDZ)CMZ

14、一卵双生子同病率； CDZ二卵双生子同病率例如:对狂躁抑郁型的表明,在15对单卵双生中,共同患病的有10对;在40对双卵双生子中,共同患病的有2对,试问狂躁抑郁型多少?的遗传度为由此算出:一卵双生子同病率67%,二卵双生子同病率5%h2=(CMZCDZ)/(1CDZ)=675/1005= 65%这里介绍的两种方法仅适用于计数资料，即是否发病，没有考虑表现程度。55常 见 多病 的 遗 传 率56疾病与畸形遗传率（%）哮喘80精神症80性高血压62消化性溃疡37强直性脊柱炎70I 型75II 型35冠心病65先天性幽门狭窄75先天性畸形足681、遗传度是群体统计量，用于无意义；2、遗传度估算值由

15、特定环境的特定人算得到，不宜外推到其他人群和环境；病率估3、遗传度的估算仅适合于没有遗传异质性，也没有主效应的多遗传疾病。Polygenic inheritance第三节多病复发风险估计58一患病率与亲属级别591）当群体在0.1%-1%、遗传度在70%-80%时，患者一级亲属的发病风险（f）等于一般群体发病率（ P ）的平方根f=P例如唇裂在我国人群中的约为0.17%，遗传率为76%，代入公式f=P=0.0017 =0.04或4%。如果群体和遗传度过过低,则上述 Edward 公式不适用P>1% 或 H>80%, 则 f 将高于 P 的开方P<0.1% 或 H<70%

16、, 则 f 将低于 P 的开方61402010864210.80.60.40.20.16.0 8.0 10（群体%）0.1一般群体0.20.40.6 0.8 1.02.04.0、遗传度及患者一级亲属的关系图解62患者一级亲属发病风险（）%遗传率%10070500二、患数与发病风险一个家庭中患者人数越多，患者亲属的发病风险越高例：唇腭裂群体患病率为0.17，一对表型正常的人婚配，他们第一胎罹患唇腭裂的风险是群体患病率即0.17。一对夫妇已有一个唇裂患儿，再次再次的再发风险为4%；若两个患者，的再发风险将增加2-3倍，即近于10%。63三、病情严重程度与发病风险患者病情越重，其亲属的发病风险越高例：只有一侧唇裂的患者，其同胞的再发风险为2.46%，若一侧唇裂合并腭裂的患者，其同胞的再发风险为4.21%，而两侧唇裂合并腭裂的患者，同胞的 再发风险则高达5.74%。64四、当