PARP抑制剂研发故事

1、PARP抑制剂新药开发的这些年那些事ASCO：AmericanSocietyofClinicalOncology,美国临床肿瘤学会最近频繁出现的几起关于PARP抑制剂的事件重新燃起大家对PARP抑制剂新药临床开发剧烈竞争的关注.PART抑制剂竟然成了网红.2021年6月Tesaro公布了Niraparib的最新3期临床结果并且称2021年底将向FDA递交NDA；2021年8月辉瑞140亿美元收购Medivation,主要相中的就是其PARP抑制剂Talazoparib：2021年8月ClovisOncology的Rucaparib新药申请NDA被FDA受理：2021年9月8日Clovisonc

2、ology公司透露,FDA决定不再就其PARP抑制剂Rucaparib治疗卵巢癌的NDA召开咨询委员会.Rucaparib的该申请获得过优先审评,预定审批日期为2021年2月23日.2021/8/24,我国的仃济神州BeiGene宣布其PARP抑制剂BGB-290获得药监局批准在中国开展临床.目前大局部的化疗药物和放疗都是通过直接或者间接攻击DNA,造成DNA损伤.如果抑制肿瘤细胞的DNA损伤修复功能,那么会大大提升放化疗的疗效,防止产生耐药.PARP抑制剂就是能够抑制DNA单链损伤的修复过程.PARP是聚腺昔二磷酸核糖聚合酶的简称,对修复DNA的损伤并维持基因组的完整起着关键作用.PARP是

3、个大家族有18个成员,其中PART-1介导的DNA修复起着多重分子生物学效应:一方面PARP能修复因氧化或化疗药物引起的DNA受损,是导致化疗或放疗耐药的重要因素；另一方面,根据合成致死理论,两个基因之间假设存在合成致死作用,当其中任何一个基因单独受到抑制或发生突变时,细胞的生存不受影响,但同时抑制两个基因将导致细胞凋亡.PARP和BRCA是细胞内负责修复DNA突变的两个主要基因,是守护我们细胞健康的“左右护法.由于环境的影响,我们身体里随时随地都在发生DA突变,但由于这两个护法的存在,保证了DA突变后,99.9999%以上都能被顺利修复,不然癌症发病率会比现在高得多.但有些人由于先天或者后天

4、原因,细胞BRCA基因本身就发生了突变,失去活性,因而他们的DA突变后修复概率大大减弱,会快速积累更多的基因突变,这类人群产生癌症的概率也就大大增加.由于还不完全清楚的原因,BRCA突变后主要影响女性,尤其会导致卵巢癌和乳腺癌提升.乳腺癌概率从不到10%,增加到55%到65%.卵巢癌概率从1%,最多增加到39%.BRCA突变对癌细胞来说是双刃剑.一方面,它是优势,由于它能更快地积累基因突变,进化得更快,更容易产生耐药性,等等.但另一方面,它是劣势,由于已经没有BRCA的癌细胞,如果再没有了PARP,就彻底失去了修复DA的能力,这会导致极度混乱,很快细胞就会死亡,即使癌细胞也不行.由于已经没有B

5、RCA,癌细胞变得非常依赖PARP.一点混乱是优势,彻底混乱谁都受不了.使用PARP抑制剂,BRCA突变癌细胞会彻底无法修复DNA,因此崩溃,而正常细胞由于还有BRCA存在,没有PARP仍然能修复DA,只是效果差一些,但能够存活.这就是PARP抑制剂作为靶向药物,选择性杀死BRCA突变癌细胞的原因.听起来PARP抑制剂前途光明的一塌糊涂,事实上从上世纪九十年代开始的PARP抑制剂的研发却是经历了人生的大起大落.开始的研究很不顺利,PARP抑制剂作为化疗药物的联合用药开发,与烷化剂、拓扑异构酶抑制剂等联合用药的疗效都不理想,而且毒性非常大,PARP抑制剂作为化疗辅助药物的初衷破产.然而2005年

6、的两篇ature取得了突破性进展,单独使用PARP抑制剂可以杀死DNA修复缺陷型癌细胞,特别是BRCA1/2突变型癌细胞BRCA参与DNA修复.PARP抑制剂目前主要针对人群是乳腺癌和卵巢癌.Iniparib：BSI-201/IniparibBiParSciences公司在2021年开发的PARP抑制剂BSI-2011期临床结果不错后,2021年就进行了2期临床试验.在2021年ASC0年会公布的2期临床结果极为优异.ASCO会议刚刚结束,赛诺菲就急急忙忙宣布5亿美元收购BiParSciences,然后快马加鞭大干特干地上马3期三阴乳腺癌临床试验.可是到了2021年,3期临床结果不理想.开发P

7、ARP抑制剂的业界阵脚大乱,一时风声鹤唳.影响的后果就是2021年6月ASCO年会期间辉瑞把Rucaparib卖给ClovisOncologyo2021年,阿斯利康的Olaparib三期临床试验宣告失败.2021年6月同样ASCO年会期间默沙东把自家的PARP抑制剂Niraparib卖给了Tesaroo戏剧性的是,Niraparib转卖完之后,2021年研究人员发现这个Iniparib不是真正的PARP抑制剂.这样一起黑色幽默出现了：在前面拼命领跑的Iniparib原来是参加另外一场比赛的,不但自己跑偏了,还把Rucaparib和Niraparib也带偏了.这样大公司辉瑞和默沙东就把自家的PA

8、RP抑制剂开发让给了小公司ClovisOncology和Tesaroo2Olaparib：KU-0059436/AZD2281/01aparib/Lynparza当你看到这个药的开发代号,你肯定也能立即断定这个药也倒手过.是的.最初这个药的是英国剑桥大学SteveJackson教授成立的KuDOSPharmaceuticals研发出来的.所以这个药是有英国血统的.到2005年年底的时候,阿斯利康就把这家公司收入囊中,并用了新的开发代号AZD2281oAZD2281单独使用在BRCA突变卵巢癌病人的1期试验那么在2006年的ASCO年会公布.尽管一路曲折,这个药后来有了通用名Olaparib,2

9、021年,阿斯利康的Olaparib的3期临床试验宣告失败,阿斯利康一度搁置了olaparib开发工程.2021年,阿斯利康杀了一个回马枪,经过对BRCA突变阳性患者数据重新分析,加上这款药物制备工艺的再完善使得该公司重新考虑并继续对这款药进行开发.在搁置Olaparib两年后决定重启治疗卵巢癌的III期临床试验.2021年12月19日,FDA批准Olaparib上市.Olaparib批准后的商品名是LynparzaoNiraparib：2021年从默沙东买来Niraparib后,2021/6/29Tesaro宣布其PARP抑制剂Niraparib在3期卵巢癌大获成功,并准备年底向FDA提交新

10、药申请NDAo3期临床结果说明,患者“中位无进展生存时间是21个月,而对照组使用化疗的病人,只有5.5个月.“无进展生存是癌症临床试验最常用的指标之一,描述的不是病人总生存时间,而是有效限制肿瘤的时间,这段时间内,肿瘤可能是缩小,也可能是没变,总之,没有恶化,病人生活状态会比拟好,生活质量高.21个月对5.5个月,几乎是4倍！这下Tesaro火了,股票开市后翻了一倍还多,从$37瞬间飙到$77.Rucaparib：AG-014699/PF-01367338/RucaparibRucaparib这药的出身,其实最早是由圣地亚哥公司AgouronPharma阿杰朗研发出来的,从这个药的代号AG-0

11、14699的开头字母就可以看出来.所以这个药是有美国血统的.1999年的时候,AgouronPharma被Warner-Lambert收购去了,紧接着2000年的时候Warner-Lambert被辉瑞以900亿的巨资收购去.当然,那时是冲着降脂药立普妥阿托伐他汀而去的.至于PARP抑制剂还不知道在那个角落里呆着呢.但至少辉瑞没有把它打包卖掉.辉瑞给了它一个新的开发代号PF-01367338并在2003年左右推进临床试验.2006年6月的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,公布了这个药第一个临床1期的PARP抑制剂数据.再后来,就是2021年Pfizer把它卖给了Clovis.ClovisOnc

12、ology公司2021年公布了Rucaparib治疗卵巢癌的I期临床试验结果,89%的患者表现出临床效果,ClovisOncology公司股价暴涨104%.2021年Rucaparib获得“突破性治疗资格,作为单药治疗BRCA突变的晚期卵巢癌；2021年8月ClovisOncology的Rucaparib新药申请NDA被FDA受理；2021年9月8HClovisoncology公司透露,FDA决定不再就其PARP抑制剂Rucaparib治疗卵巢癌的DA召开咨询委员会.Rucaparib的该申请获得优先审评,预定审批日期为2021年2月23日.Talazoparib：LT-673/BMN-673

13、/Talazoparib2006年的时候从OnyxPharmaceuticals出来的PeterMyer和LeonardPost以及做药物商业开发的中国人SofieQiao以及CharlesHsu在旧金山湾区建立了LEADTherapeutics公司.这个公司获得中美两边投资公司支持,并从中国做药物的筛选研发.这其中一个就是PARP抑制剂,开发代号为LT-673.2021年2月的时候Biomarin以接近1亿美元的价格收购LEADTherapeutics获得这个PARP抑制剂.回想起来,如果这起交易不是发生在Iniparib3期三阴乳腺癌临床结果出来之前,估计交易也就不会发生,说不准LT-67

14、3还没有进入临床就胎死腹中也未可知.Biomarin获得LT-673这个药后把它改名为BMN-673,后来的通用名就叫做Talazoparibo所以也可以说Talazoparib拥有中国血统.2021年初Biomarin把这个药带入临床1期.到2021年的时候Biomarin开始了3期乳腺癌临床试验.Biomarin是一家专注罕见病药开发的公司.在临床中有这么一个癌症工程,显得非常另类.为了专注罕见病药开发,减少临床工程开支,2021年8月Biomarin以大概5亿美元的价格把Talazoparib卖给了Medivationo这样在短短的5年间获利4亿并解除了未来Talazoparib可能失败

15、的风险.Medivation获得Talazoparib时隔1年,2021年就发生了我们前面提到的事件：辉瑞宣布140亿美元收购Medivationo参与收购的公司还有默沙东和赛诺菲.虽然Medivation的前列腺药Xtandi的出色销售是被众多公司争相抢购的最重襄原因,但临床中号称"best-in-class的PARP抑制剂Talazoparib也是被关注的重要目标之一.这也是为什么辉瑞会出到140亿美元高价的原因.事情开始于2021年4月赛诺菲欲以90亿美元的代价恶意收购Medivationo后来也就有了我们知道的辉瑞和默沙东参加这场争夺战.这些公司都想通过收购Medivation获得PARP抑制剂Talazoparib来找回曾经失去的PARP抑制剂的记忆.Veliparib：雅培公司研发的产品,一直不温不火,目前仍在3期临床中.2021年6月FDA专家委员会11：2要求不批准Olaparib的时候,那时保持临床开发Veliparib的雅培还一度认为Veliparib有希望超过Olaparib,并成为笫一个进入市场的P