钙离子拮抗剂

1、1钙离子拮抗剂的应用类型及作用机制低血游离钙可能引起高血压，其机理与钙对膜的稳定效应有关。当血游离钙 降低时，膜的稳定效应减弱，膜上相应的电压依赖性钙通道开启， 细胞外游离钙 流入细胞。并触发“钙流入激活钙释放机制”，使胞浆游离钙进一步增高，最终引 起血管收缩，血压升高，称I型缺陷。此型特点为低肾素、低血清游离钙及高细 胞游离钙水平。此时，钙离子阻滞剂或补充钙治疗有效； 而高肾素一高血清游离 钙型高血压，钙离子阻滞剂或补钙治疗效果不佳。在高血压治疗中的作用及地位。CCB明确适应证为：（1）老年性高血压患者； （2）单纯收缩期高血压患者；（3）高血压有心绞痛患者；（4）外周血管病患者；（5）颈动

2、 脉粥样硬化；（6）高血压伴妊娠患者。钙离子拮抗剂阻滞心肌钙依赖性的兴奋一收缩耦联并在离子通道水平选择性地阻断细胞膜上的钙离子通道（慢钙通道），使胞内肌浆网释放钙离子下降，同 时减少钙离子与钙调蛋白相结合，使肌球蛋白氢键激酶（MLCR）活化，肌球蛋白 与肌动蛋白相互作用引起的收缩作用减弱，使全身血管扩张，血压下降。除此之 外,钙离子拮抗剂还具有抑制心肌收缩力、降低心肌耗氧量、松弛血管平滑肌、 引起血液动力学变化等心血管系统方面的作用，而且还具有抑制血小板聚集、抑 制神经及内分泌系统的兴奋分泌偶联以及减少交感神经末梢递质的释放等作用。CaCa2+通道OCa2+通道阻滞剂2钙离子拮抗剂的分类根据其

3、化学结构和药理作用可分为两大类(1) 二氢吡啶类(DHP s),主要作用于血管平滑肌上的 L型钙通道，起到舒张血管和降低血压的作用；(2) 非DHPs,如维拉帕米、地尔硫卓,对心肌和血管上的L型钙通道作用程度与 DHPs相同，但是对窦房结和房室结处的钙通道有选择性。维拉帕米和地尔硫卓在扩张血管方面较DHP s差，但是其负性变时、降低交感神经活性的作用 是DHPs所不具备的。根据药物的受体结合特性、组织选择性和药代动力学特点将钙离子拮抗剂划分为 三代：(1)第一代为短效钙离子拮抗剂，包括硝苯地平、尼卡地平、地尔硫卓等，容易引起反射性交感神经激活，增加心率，基本不用于高血压的治疗(2) 第二代钙离

4、子拮抗剂的药物代谢动力学特性有所改善，血管选择性有所提高, 性质稳定、疗效确切，如硝苯地平缓释片、尼莫地平、尼群地平等，但其生 物利用度仍很低，峰谷血浆浓度波动较大；(3) 第三代为长效钙离子拮抗剂，以氨氯地平、拉西地平、乐卡地平等为代表，半 衰期长,可1次/ d服用,因其长效、不良反应小、服用方便且能24h覆盖等特点，已成为用于高血压治疗的重要钙离子拮抗剂类药物* 1轻摘按津!的侍类第-代第二代%lib硝萃地*贝尼地平毎氯盘弔左盘氧地甲尼卡酿平灌梓卵尼卡地平 依拉地卩 禺底地平 IfiXit?尼家地平心戢>缔扌"帕米地尔壷盈(曲凰 > 丄、竝)根据此分类第一代钙拮抗剂均

5、为短效。特点是： 量效关系难以预测。这是因为生物利用度低、波动大，造成个体内和个体间的药物血浆浓度波动大。 由于快速的血管扩张和交感神经系统激活引起反射性心动过速、心悸和头痛，尤其以硝苯地平最为明显，这是因为此药的达峰时间较短 (1h ) 0 作用持续时间短。半衰期短、清除率高，使高血压患者的血压和心绞痛患者的 心肌缺血的控制很难实现2 4 h的有效覆盖，在清晨的血压和缺血高峰期患者 不能得到保护。 血管选择性差，如维拉帕米和地尔硫卓具有明显心脏作用，包括负性变时、负性传导和负性变力作用。第一代钙拮抗剂对充血性心力衰竭都有不利影响，使预后恶化。第二代钙拮抗剂的药代动力学特性有所改善或血管选择性

6、有所提高。na类与第一代钙拮抗剂相比，血管扩张所致的副作用减少减轻，因为它们的血浓度达峰时间延长，起效较慢。它们的半衰期延长，作用持续的时间延长。n b类的血管选择性提高，对心脏的负性变力性、负性变时性和负性传导作用减 弱，药代动力学也有所改善，但生物利用度仍很低，峰谷血浆浓度波动较大。 第三代钙拮抗剂的主导药物是氨氯地平，其药物的口服后生物利用度高（64%），稳态后谷峰血浆浓度波动小，血浆半衰期长达3550 h，无需缓释剂型。它在钙通道复合结构上，在结合部位有高度特异性的亲和力。 这种受体结合的特性使 氨氯地平的作用起始缓慢，消失也慢。3 钙离子拮抗剂的药理作用3.1对血管作用。吡啶类最明显

7、，舒张血管平滑肌使外周阻力下降， 降压作用明显。新的第二 代钙离子拮抗剂有高度血管选择性，扩张冠状动脉，并改善侧支循环。对脑、肾、 肠系膜及肢体血管也有舒张作用， 对静脉作用小，一般不增加静脉容量，还有保 护血管内皮细胞结构和功能完整、抗动脉硬化、抑制血管平滑肌细胞增生的作用。 3. 2对心脏作用。以地尔硫卓和维拉帕米最为明显，具有负性肌力、负性频率和负性传导作用， 对缺血心肌有保护及抗心肌肥厚作用。阿莫地平等T型慢钙通道阻滞剂能有效地 减轻室间隔肥厚 3. 3对血流动力学作用不同钙拮抗剂降压及降低血管外周阻力的同时，对心率及心搏出量影响不同。二氢吡啶类尤其短效硝苯地平反射性引起交感神经兴奋最

8、明显，长效制剂则较轻。非双氢吡啶类由于抑制窦房结 自律性及房室结传导而减慢心率。对区域 性血流各钙拮抗剂也有差异，对冠状动脉均有扩张作用，缓解心绞痛，对肾脏扩 张入球小动脉增加肾血流，且有排钠利尿作用。对脑血流亲脂性的二氢吡啶类药 物如尼群地平、尼卡地平在未明显降压时即可改善脑血流，可减轻脑缺血及继发性脑损害，对脑水肿有预防和治疗作用。3. 4对代谢效应。严重高血压大剂量应用硝苯地平可发生低血钾， 长期应用可增加肾排钠，对 血脂无明显影响。偶有报道，维拉帕米、地尔硫卓及硝苯地平在剂量较大或糖耐 量下降的患者升高血糖，但缺乏充分的依据。3. 5改善组织血流的作用。钙拮抗剂抑制血小板聚集主要是由于

9、改善了血管内皮功能，使 NO、PGI合 成增加，另外与钙拮抗剂改变血小板内钙离子的重新分布， 抑制T XB合成有关。 3. 6肾保护作用。钙拮抗剂能降低肾血管阻力，增加肾血流量（R B F ）、肾小球滤过率，降低 肾血管阻力及血肌酐。它对肾小球前、后阻力血管可能均有扩张作用，从而降低 肾小球高滤过，同时由于肾血管扩张，RBF增加，有助于抑制肾素生成、减轻肾单位的损伤，从而限制肾硬化的发展，保护肾功能。目前主要限于长效钙离子 拮抗剂，如伊拉地平、安洛地平等。3. 7抑制内分泌腺的作用。较大剂量的钙拮抗药能抑制多种内分泌功能，如抑制垂体后叶分泌催产索等。还能抑制交感神经末梢释放去甲肾上腺素， 具有

10、微弱的非待异性抗交感作用 钙拮抗剂可以用来调整内分泌的水平。3. 8对癫痫发作的影响。癫痫发作时细胞内钙含量增加，钙通道激活阈值降低。而钙拮抗剂能降低细 胞内钙含量，从而发挥抗癫痫作用，并且L型钙通道阻滞剂能够改善儿童期癫痫 发作导致的脑损伤的不良。3. 9神经保护作用.细胞内钙超载在缺血性神经损伤中起重要的作用。CCB可以抑制细胞外钙内流，减轻缺血神经细胞损伤，改善缺血区血流和代谢。3. 10其他作用舒张非血管平滑肌、抑制血小板聚集作用。3. 11长效CCB抗动脉粥样硬化作用强大。抗动脉硬化作用的机制可能是：(1)血管舒张：C C B通过阻滞细胞膜上的钙离子通道而减少钙离子内流，引起 血管扩

11、张。CCB对冠状动脉和脑血管的扩张作用远大于其他血管， 血管口径越小， 其舒张作用越明显，当血管处于痉挛状态时，这种舒张作用更明显。 改善内皮功能、抑制平滑肌增生的作用：长效 CCB对内皮有明显保护作用， 它可以使高血压患者对乙酰胆碱(Ach)和NO合成酶抑制剂LNMMA的血管反应 正常化，高血压患者血管平滑肌增生引起血管壁增厚， 是导致动脉粥样硬化和血 管狭窄的重要因素，钙离子起到促 PDGF、ALL和内皮素介导的促增殖作用。因 此，CCB能够减少细胞内钙离子浓度，逆转高血压的血管中层肥厚，使中层/血 管腔的比值下降。(3) 抑制细胞内钙超负荷对抗动脉硬化。动脉内钙离子的超负荷是动脉粥样硬化

12、 形成的重要因素之一。但是钙离子拮抗剂能否使斑块“稳定”，钙离子拮抗剂使斑 块“稳定”的机制是否和AC E抑制剂完全不同还有待进一步研究。4 钙离子拮抗剂的药物相互作用目前高血压患者的总体控制率仍不理想，遭遇到了单药控制率不足 60%勺 瓶颈状况。高血压并不仅是血液动力学异常疾病，往往同时伴有脂肪代谢、糖代 谢紊乱和心、脑、肾等器官的不良重塑。因此，临床上常需要应用以长效的二氢 吡啶类钙离子拮抗剂 (DHP - CCB)为基础的联合治疗方案来达到整体治疗效 果。4. 1钙离子拮抗剂与其他降压药物合用国内外的一线抗高血压药物主要有钙离子拮抗剂、利尿剂、B -受体阻滞剂、 血管紧张素转化酶抑制剂和

13、血管紧张素 n受体阻断剂等几大类，长效dhp - CC B和其他几类降压药物几乎能联合使用。目前认为比较合理的配伍为：钙离子拮抗剂与B -受体阻滞剂；钙离子拮抗剂 与血管紧张素转化酶抑制剂。若降压疗效不满意，可根据患者的病情适当添加别 的降压药物。以长效DHP - CCB为基础的联合治疗方案，并不否认根据降压药 物的适应证选择其他联合治疗方案，例如利尿剂+血管紧张素转化酶抑制剂或 血管紧张素受体阻断剂适用于高血压合并心力衰竭，血管紧张素转化酶抑制剂+血管紧张素n受体阻断剂适用于高血压合并糖尿病肾病。不同作用机制的降 压药物联合应用多数能起到协同降压作用，还可以使两种药物的用量均减少，相 互抵制

14、某些不良反应。4. 2钙离子拮抗剂与其他药物的相互作用一些药物可能会影响钙离子拮抗剂的降压疗效，如利福平、苯巴比妥、糖皮质激素等可以加强肝药酶的活性而降低钙离子拮抗剂的降压疗效；另一方面，钙离子拮抗剂在与胺碘酮、西咪替丁、红霉素等合用时可使前者的清除率减慢，从而延长其降压疗效。氨氯地平与地高辛、西咪替丁之间无药物相互作用，肾功能受损或老年患者不需要调整剂量。非DHPs钙离子拮抗剂和地高辛、奎尼丁、 磺酰类药物等合用，会增加后者的血浆药物浓度，故应根据实际情况调整给药方 案。5 钙离子拮抗剂的不良反应5 .1水肿水肿为钙离子拮抗剂的常见副作用，多发生于踝部，但亦可发生于手部。常 静坐工作的患者容

15、易发生外周水肿，晚间尤为明显。外周水肿与钙拮抗剂扩张血 管作用有关。血管扩张致使组织毛细血管压力增高，从而加速血管内液体滤出、 组织间液增加，导致外周水肿。处理方法：减少剂量、停用药物或联合应用其他 药物，给予利尿剂治疗可减轻。5 .2反射性心动过速二氢吡啶类钙离子拮抗剂可引起交感神经活性上升，导致心动过速，ACEI类药物对交感神经的抑制效应有助于减低二氢吡啶类对交感神经的激活作用，合用不会导致直立性低血压B受体阻滞剂可防止二氢吡啶类钙离子拮抗剂引起的心 动过速和交感神经活化，美托洛尔可拮抗硝苯地平引起的心率加快， 使心率维持 在正常范围。5 .3神经系统副作用神经系统的常见副作用为头痛、头晕

16、。有学者应用B受体阻滞剂美托洛尔对 抗硝苯地平引起的头痛、头晕取得良好效果。常见于苯烷胺类钙拮抗剂，如维拉帕米、甲氧维拉帕米，亦可见于硫氮卓酮。 为药物影响肠道平滑肌钙离子的转运所致， 为钙拮抗剂比较常见的副作用，可以 同时使用中药缓泻药物以减轻症状， 必要时换用其他药物。其发生程度与所用剂 量成正相关，剂量越大，发生程度亦重。在连续长期使用过程可逐渐减轻。5 .3头痛、颜面潮红、多尿为药物的扩血管作用所致，随用药时间的延长，经血管自动调节机制，症状可以减轻或消失，如症状明显或患者不能耐受，可以 换用另一类的降血压药物。5 .4心动过速或心悸常见于二氢吡啶类钙拮抗剂，系血管扩张所致的反射性心动加速的临床表 现。临床应用较大剂量时易于发生。与B受体阻滞剂合用能控制该类不良反应， 但应该注意的是应避免将非双氢吡啶类的钙拮抗剂与B受体阻滞剂合用，以免加 重或诱发对心脏的抑制作用。5 .5体位性低血压并非很常见，主要在与其他降血压药物合用时发生， 多发生于老年患者。嘱 患者用药后变换体位时速度应缓慢， 可以减少这种不良反应的发生，必要时降低 药物剂量。5 .6抑制心肌收缩力多见于非双氢吡啶类钙拮抗剂。由于钙拮抗剂用于