糖尿病药物治疗

1、内分泌科内分泌科 文重远文重远 人类对人类对疾病治疗疾病治疗的认识总是在对的认识总是在对疾病本身疾病本身不断深入了解的基础上逐渐提高的不断深入了解的基础上逐渐提高的 当一种药物的治疗在疗效上不满意、副作用当一种药物的治疗在疗效上不满意、副作用或使用不方便时，新的药物就会应运而生或使用不方便时，新的药物就会应运而生 现代医学融入了数学的模式以及寻证的态度现代医学融入了数学的模式以及寻证的态度以获得最佳的治疗方法以获得最佳的治疗方法 这种追寻在一定程度上推动了医学的发展这种追寻在一定程度上推动了医学的发展 Prevent symptoms of uncontrolled diabetesMaint

2、ain growth and developmentPrevent acute complications (DKA,hypoglycemia,etc.)Prevent long-term complicationsMaintain quality of lifeOptimize metabolic control糖尿病控制与并发症研究糖尿病控制与并发症研究 DCCT(1993)DCCT(1993)英国糖尿病前瞻性研究英国糖尿病前瞻性研究 UKPDS(1998)UKPDS(1998)1441 T1DM Primary PreventionSecondary InterventionAge 13

3、-39No retinopathyNo microalbuminuriaDuration 1-5yAge 13-39Mild retinopathyAlbuminuria200mg/dDuration 1-15yRandomizationRandomizationIntensiveTherapyIntensiveTherapyConventionalTherapyConventionalTherapy726715TargetTarget： FBS 6.7 FBS 6.7 mmolmmol/L/L PBS PBS 1010mmolmmol/L/L HbA1c 6.1% HbA1c 6.1%Met

4、hodMethod：Insulin Injection Insulin Injection 3-4/3-4/d d or insulin pump or insulin pump Glucose self-monitor Glucose self-monitor 4-5/4-5/d d No symptomsInsulin injection Insulin injection 1-2/1-2/d dGlucose self-monitor Glucose self-monitor 1-2/1-2/d dConventionalIntensive ? Retinopathy 27-76% ?

5、Nephropathy 34-57% ? Neuropathy 60%Ten years later Intensive therapy reduced新诊断2型糖尿病年龄2565岁( n5102) 在初始饮食治疗后FBS6.0-15.0mmol/L(n=4209) 随机入组随机入组常规治疗组常规治疗组 强化治疗组强化治疗组单独饮食(n=1138) 无症状FBS15mmol/L 磺脲类(n=1573) 胰岛素(n=1156)二甲双胍(n=342)FBS3030U U，联合应用联合应用 1 1型糖尿病型糖尿病 酮症或酮症酸中毒酮症或酮症酸中毒 合并感染、手术和应激情况合并感染、手术和应激情况 糖

6、尿病妊娠或妊娠糖尿病糖尿病妊娠或妊娠糖尿病 严重肝肾功能不全严重肝肾功能不全 低血糖低血糖化学名化学名商品名商品名 英文英文起效起效min高峰高峰h 持续持续h剂量剂量/片片mg排泄途径排泄途径格列本脲格列本脲优降糖优降糖Glibenclamide 15 2-816-24 2.5 肾肾格列齐特格列齐特达美康达美康Gliclazide 30 2-610-16 80 肾肾格列吡嗪格列吡嗪美吡达美吡达Glipizide 30 1.5-3 4-6 5 肾肾格列喹酮格列喹酮糖适平糖适平Gliguidon 30 1.5-3 4-6 30 95%胆胆格列美脲格列美脲亚莫利亚莫利Glimepiride 15

7、2-10 24 1 胆、肾胆、肾瑞格列奈瑞格列奈诺和龙诺和龙Repaglinide 15 0.5-2 3-4 0.5 90%胆胆甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲D-860Tolbutamide 30 4-6 8-12 500 肾肾l组成：由组成：由SURSUR及及KIRKIR紧密结合，形成完整的复合紧密结合，形成完整的复合体，体，4 4对对1 1: :1 1复合体组成复合体组成K KATPATP通道通道lSURSUR（磺脲类受体）（磺脲类受体）：可以调节通道的活性，：可以调节通道的活性，分分SUR1SUR1、SUR2SUR2（A A、B B）lSUR1SUR1与与SUR2SUR2有有7070的同源性（的同

8、源性（424424氨基酸残基氨基酸残基中中390390个相同）个相同）lKIRKIR（K K内向调节子）内向调节子）：K K流向通道，有流向通道，有6 6类类KATP通道亚单位通道亚单位(Kir及及SUR)的组织分布差异的组织分布差异SURKir胰岛胰岛-细胞细胞SUR1Kir6.2心肌细胞心肌细胞SUR2AKir6.2骨骼肌细胞骨骼肌细胞SUR2AKir6.2平滑肌细胞（血管）平滑肌细胞（血管）SUR2BKir6.1平滑肌细胞（非血管）平滑肌细胞（非血管）SUR2BKir6.2神经元神经元SUR2BKir6.2神经胶质细胞神经胶质细胞SUR1Kir6.1冠状动脉的长时间堵塞造成心冠状动脉的长

9、时间堵塞造成心肌较大面积的梗塞灶肌较大面积的梗塞灶反复短暂的血管堵塞使得心肌在随后反复短暂的血管堵塞使得心肌在随后的长时间堵塞中形成较小的梗塞灶的长时间堵塞中形成较小的梗塞灶 IP机制心肌机制心肌KATP 通道的作用通道的作用?正常心肌细胞正常心肌细胞K+ 关闭关闭 缺血缺血心肌细胞心肌细胞K+ATP 水平下降水平下降 心肌缺血心肌缺血保护性的超极化作用保护性的超极化作用IP是一种内源性保护机制，使心脏免于致死性缺血是一种内源性保护机制，使心脏免于致死性缺血轻度缺血时，心脏轻度缺血时，心脏KATP通道自动开放，出现通道自动开放，出现IP抑制抑制KATP开放的药物对缺血的心肌可能有害开放的药物对

10、缺血的心肌可能有害糖尿病心肌常处于缺血状态糖尿病心肌常处于缺血状态存在部位存在部位KATP通道的通道的基础状态基础状态刺激条件刺激条件作用作用胰岛细胞胰岛细胞开放开放血糖增加时血糖增加时关闭关闭胰岛素分泌胰岛素分泌心肌细胞心肌细胞关闭关闭缺血缺氧时缺血缺氧时开放开放减少心肌耗能减少心肌耗能缺血预适应缺血预适应潜在心律失常潜在心律失常血管平滑肌细胞血管平滑肌细胞关闭关闭缺血缺氧时缺血缺氧时开放开放血管扩张血管扩张KATP通道的生理功能通道的生理功能糖尿病心肌糖尿病心肌常处于缺血状态，常处于缺血状态，KATP通道通道处于处于开放开放状态保护作用状态保护作用一些磺脲类降糖药不为心脏或胰腺一些磺脲类降

11、糖药不为心脏或胰腺KATP通道选择，在刺激胰腺通道选择，在刺激胰腺INS释放释放的同时影响心脏的的同时影响心脏的IP原发性失效：原发性失效：严格饮食控制，严格饮食控制，SU用量用量达最大剂量（优降糖达最大剂量（优降糖10mg/d）并持续并持续2周，血糖未良好控制或血糖降低周，血糖未良好控制或血糖降低11mmol/L发病年龄轻发病年龄轻体型正常或偏瘦体型正常或偏瘦症状比较明显或有酮症症状比较明显或有酮症 -C功能低下功能低下 Diabetes Medicine 15(4):291-303 1998 AprUKPDS保留原有口服降糖药保留原有口服降糖药联合胰岛素治疗联合胰岛素治疗胰岛素日剂量接近生

12、理剂量时改成胰岛胰岛素日剂量接近生理剂量时改成胰岛素替代治疗素替代治疗二甲双胍强化二甲双胍强化治疗治疗磺脲类或胰岛素磺脲类或胰岛素强化治疗强化治疗危险性变化危险性变化 P值值危险性变化危险性变化P值值糖尿病相关终点糖尿病相关终点320.00237NS糖尿病相关死亡糖尿病相关死亡420.01720NS所以原因死亡所以原因死亡360.0118NS心肌梗死心肌梗死390.0121NS微血管病变微血管病变29NS16NS与常规治疗组比较UKPDS Group, Lancet 1998;352FFA氧化氧化糖摄取糖摄取,氧化氧化糖原合成糖原合成胰岛素底物胰岛素底物 胰岛素敏感性胰岛素敏感性 1.0 2.

13、69 2.73 2.91 (1.36-5.31) (1.39-5.35) (1.49-5.67)髋比Eur Heart J (2002) 23, 706 28空腹血糖空腹血糖 总胆固醇总胆固醇 血压血压 HDL-C 2 RF 20 20 21 22 23 24 25 2627010203040506070BMI发生率发生率(%)男男空腹血糖空腹血糖 总胆固醇总胆固醇 血压血压 HDL-C 2 RF 010203040506020 20 21 22 23 24 25 2627 28BMI女女Obesity reviews 2002; 3, 147RF =危险因子危险因子 (Risk Factor

14、)Diabetes. 1999;48:A315数据均为均数,治疗时间: 6个月。体重 (kg)BMI (Kg/m2)总体脂 (L)总皮下脂肪 (L)腹部皮下脂肪 (L)内脏脂肪 (L)肌肉质量与基础状态相比的改变- 3.3- 1.2- 2.8- 2.1- 1.2- 0.6 0 与基础状态相比的下降% 4% 4% 9% 7%11%15%没有改变P值 0.0060.0060.0140.0250.013 0.01 NSUKPDS 34, Lancet 1998; 352: 854-865二甲双胍常规治疗(仅控制饮食)格列苯脲胰岛素氯磺丙脲高血糖高血糖胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌缺陷增加肝糖产生增加肝糖产

15、生DeFronzo. Diabetes 1988; 37: 667-687+格华止抑制肝糖产生减少糖摄取减少糖摄取格华止 延缓 肠道对葡萄糖的吸收格华止分解游离脂肪酸格华止增加葡萄糖利用适应症：适应症： 肥胖肥胖T2DMT2DM 与其他降糖药联合使用与其他降糖药联合使用 （尤其是（尤其是SUsSUs、INSINS联合应用）联合应用）优优 点：点： 单独使用不发生低血糖单独使用不发生低血糖 不增加体重不增加体重/ /减轻体重减轻体重盐酸二甲双胍盐酸二甲双胍 0.25g/cap格华止格华止 0.85g/cap非适应症：非适应症： 急性糖尿病合并症及应激状态急性糖尿病合并症及应激状态 肝、肾功能损害

16、肝、肾功能损害 妊娠妊娠不良反应：不良反应： 消化道症状消化道症状 维生素维生素B12B12和叶酸缺乏和叶酸缺乏 乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒格华止格华止 是双胍类降糖药的首选是双胍类降糖药的首选盐酸二甲双胍普通片的吸收明显优于肠溶片盐酸二甲双胍普通片的吸收明显优于肠溶片何林等何林等.华西药学杂志华西药学杂志;2004,19(3):179-181(g/ml)上图为服用两制剂后上图为服用两制剂后0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、8h和和10h的血药浓度的血药浓度血药浓度血药浓度-12-10-8-6-4-20DBP(mmHg)P = 0.26BIGPRO 1.2 tri

17、al Diabetes Metab Res Rev 2000; 16: 2P = 0.18SBP(mmHg)甘油三脂(10 X mmol/L)P = 0.51空腹胰岛素(pmol/L)P = 0.04总胆固醇素(10 X mmol/L)P = 0.05Apo B(mg/dL)P = 0.008格华止格华止 850 mg, BID安慰剂安慰剂 双胍类药物增加糖的无氧酵解、乳酸增多双胍类药物增加糖的无氧酵解、乳酸增多 急性冠脉事件时组织缺氧，同时有潜在的急性冠脉事件时组织缺氧，同时有潜在的 肾功能衰竭倾向肾功能衰竭倾向 应激状态时胰岛素缺乏更为突出，易导致应激状态时胰岛素缺乏更为突出，易导致 乳酸

18、酸中毒乳酸酸中毒 避免使用双胍类药物避免使用双胍类药物碳水化合物（淀粉、多糖、双糖）碳水化合物（淀粉、多糖、双糖）糖苷酶糖苷酶小肠上段小肠上段单糖单糖血液血液 糖苷酶抑制剂（拜糖平、倍欣）小肠下段小肠下段 结结 肠肠竞争力强竞争力强400倍倍糖苷酶 与与糖苷酶结合时间为糖苷酶结合时间为4 4小时小时 9595在肠道排泄在肠道排泄 控制餐后血糖效果好控制餐后血糖效果好 单独使用不发生低血糖单独使用不发生低血糖 可联合应用于可联合应用于T1DMT1DM及及T2DMT2DM 1818岁以下及孕妇禁用岁以下及孕妇禁用 腹胀、腹痛、排气多为常见副作用腹胀、腹痛、排气多为常见副作用 作用与胃肠道副反应呈剂

19、量依赖性作用与胃肠道副反应呈剂量依赖性 连续服用副作用进一步减小连续服用副作用进一步减小 不增加体重不增加体重FBSIRinsulinPBSGlucose levelDuration(yrs)Insulin level7.0mmol/LBanerji MA, et al. Am J Physiol 1997; 273:E425E432.1816141210 8 6 4 2 005,00010,00015,00020,000葡萄糖支配葡萄糖支配 (mg/kg LBM/min)每一单位体表面积的皮下组织脂肪体积每一单位体表面积的皮下组织脂肪体积 area (ml/m2)1816141210 8 6

20、 4 2 001,0002,0003,0004,0005,000每一单位体表面积的内脏组织脂肪体积每一单位体表面积的内脏组织脂肪体积Visceral adipose tissue volume per unit surface area (ml/m2)葡萄糖支配葡萄糖支配 (mg/kg LBM/min) Women MenP 0.0001 NCEP-ATPIIINCEP-ATPIII确定代谢综合征的指标确定代谢综合征的指标具备下列具备下列3 3个或更多指标个或更多指标 空腹血糖空腹血糖110110mg/dlmg/dl 血压血压130/85130/85mmHgmmHg 甘油三酯甘油三酯15015

21、0mg/dlmg/dl HDL-C HDL-C 男性男性4040mg/dl, mg/dl, 女性女性50102102cmcm，女性女性8888cm cm 胰岛素抵抗常常是胰岛素抵抗常常是T2DM的核心的核心两者均异常两者均异常 (54%)胰岛素抵抗胰岛素抵抗; 胰岛素分泌正常胰岛素分泌正常 (28.7%)两者均增长两者均增长 (1.5%)胰岛素分泌下降胰岛素分泌下降; 胰岛素敏感胰岛素敏感(15.9%)(n=195)Haffner et al. Circulation 2000;101:975980.随访随访: 7年年Modified formORahilly BMJ 1997;314:955

22、 Type 2 diabetes-The interaction between declining -cell function and increasing insulin resistance0 25 50 75 100 -cell functionInsulin resistanceLate onsetLate onsetMODYAgeEarly onsetaging罗格列酮(文迪雅，4mg/片)噻唑烷二酮噻唑烷二酮 胰岛素敏感组织胰岛素敏感组织(肝脏、脂肪、肌肉肝脏、脂肪、肌肉)过氧化物酶体增殖活化受体过氧化物酶体增殖活化受体 (PPARr)多种蛋白质合成多种蛋白质合成GLUT4表达

23、表达葡萄糖利用葡萄糖利用降低胰岛素抵抗降低胰岛素抵抗文迪雅可降低内源胰岛素的水平文迪雅可降低内源胰岛素的水平Jones NP et al. Diabetologia 1999;42 (Suppl 1):A229, Abs 859胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素原原3233 裂解胰岛素裂解胰岛素原原* * P P0.000113.9mmol/LFBS13.9mmol/Ll抑制肝糖产生抑制肝糖产生(HGP ) / 输出输出(HGO ) 阻止肝糖产生和分解阻止肝糖产生和分解l促进外周肌肉促进外周肌肉Glut4合成、转位合成、转位 G 摄取摄取 /利用利用(糖原合成及糖氧化糖原合成及糖氧化)l抑制脂解抑制脂解

24、FFA 、LDLTG 抗酮体形成抗酮体形成 全面纠正全面纠正DM代谢紊乱代谢紊乱胰岛素胰岛素的发现和临床应用的发现和临床应用 开创了糖尿病治疗的新纪元开创了糖尿病治疗的新纪元 动物胰岛素动物胰岛素人胰岛素人胰岛素 提纯技术的成熟提纯技术的成熟 注射更加简便和准确注射更加简便和准确OHA联合治疗联合治疗血糖控制无法达标血糖控制无法达标(FBS7.0,HbA1c7%)白天白天OHA睡前睡前INS血糖控制无法达标血糖控制无法达标停用停用OHA，每天二次每天二次INSCSII或胰岛素泵或胰岛素泵血糖控制无法达标血糖控制无法达标第一阶段第一阶段第二阶段第二阶段第三阶段第三阶段UKPDS：随时间的推移，单

25、一随时间的推移，单一 治疗的降糖作用逐渐减弱治疗的降糖作用逐渐减弱 单一治疗药物的继发性失效率单一治疗药物的继发性失效率 磺脲类药物每年磺脲类药物每年10 双胍类药物每年双胍类药物每年10 胰岛功能早期保护的理念胰岛功能早期保护的理念2 2 2 2型型糖糖尿尿病病联联合合疗疗法法的的原原则则型型糖糖尿尿病病联联合合疗疗法法的的原原则则掌掌握握指指征征：单单一一药药物物不不能能满满意意控控制制血血糖糖联联合合应应用用作作用用方方式式不不同同的的治治疗疗糖糖尿尿病病药药物物发发扬扬不不同同类类型型药药物物的的优优点点减减轻轻不不同同类类型型药药物物的的不不足足之之处处提提高高药药物物疗疗效效，加加

26、强强药药物物安安全全性性一一般般联联合合应应用用2 2种种药药物物，必必要要时时可可用用3 3种种药药物物考考虑虑费费用用效效果果因因素素二二种种药药物物联联合合应应用用的的可可能能选选择择二二种种药药物物联联合合应应用用的的可可能能选选择择磺磺酰酰脲脲类类瑞瑞格格列列奈奈二二甲甲双双胍胍噻噻唑唑烷烷二二酮酮类类 - -糖糖苷苷酶酶抑抑制制剂剂胰胰岛岛素素饮食饮食运动运动体重控制体重控制失失 败败加磺脲类、双胍类、糖苷酶抑制剂或格列奈加磺脲类、双胍类、糖苷酶抑制剂或格列奈失失 败败联合磺脲类或格列奈与双胍和联合磺脲类或格列奈与双胍和/或糖苷或糖苷酶抑制剂和酶抑制剂和/或或TZD 失失 败败加胰

27、岛素或转为胰岛素治疗加胰岛素或转为胰岛素治疗 ：如果控制差尽早口服药物：如果控制差尽早口服药物：有代谢综合症表现者可尽早使：有代谢综合症表现者可尽早使用用 ：持续高血糖、肝肾功能差、：持续高血糖、肝肾功能差、 合并其它疾病、手术、妊娠尽早使用合并其它疾病、手术、妊娠尽早使用饮食饮食运动运动体重控制体重控制失失 败败加双胍类、加双胍类、TZD或糖苷酶抑制剂或糖苷酶抑制剂联合以上联合以上23种或加磺脲类或格列奈种或加磺脲类或格列奈加胰岛素或转为胰岛素治疗加胰岛素或转为胰岛素治疗失失 败败失失 败败 ：如果控制差尽早口服药物：如果控制差尽早口服药物：持续高血糖、肝肾功能差、合：持续高血糖、肝肾功能差

28、、合 并其它疾病、手术、妊娠尽早使用并其它疾病、手术、妊娠尽早使用Therapeutic aimsAccompanying illnessesNormoglycaemiapreventing long-term diabetic complicationsControl cardio-vascular disease risk factors fewReducing hyper-glycaemic and hypoglycaemic symptoms Reducing acute complications Age(years) 55 65 75+ somemanyT1DM胰腺移植胰腺移植 人工胰腺人工胰腺胰岛移植胰岛移植 干细胞移植干细胞移植长期使用免疫抑