他汀在冠心病防治中重要意义

1、他汀在冠心病防治中重要意义主要内容主要内容v美国心脏病学杂志主编美国心脏病学杂志主编Roberts教授对教授对他汀类药他汀类药物评价：物评价：“他汀是一类神奇的他汀是一类神奇的药物，药物，其对动脉其对动脉粥样硬化的疗效如同青霉素治疗感染性疾病，对冠粥样硬化的疗效如同青霉素治疗感染性疾病，对冠心病患者要充分应用这心病患者要充分应用这类药物类药物 ” 。v他汀是目前降低他汀是目前降低LDLC最有效的一类药物。最有效的一类药物。Lancet 2005; 366: 1267-78每降低每降低1mmol/L LDL-C对具体原因死亡的影响对具体原因死亡的影响相比安慰剂相比安慰剂, , 常规剂量他汀常规剂

2、量他汀可以显著降低冠心病患者的可以显著降低冠心病患者的冠心病死亡和主要血管事件冠心病死亡和主要血管事件死亡的风险。死亡的风险。Lancet 2005; 366: 1267-78每降低每降低1mmol/L LDL-C对非血管死亡的影响对非血管死亡的影响每降低每降低1mmol/L LDL-C对癌症发生率的影响对癌症发生率的影响相比安慰剂相比安慰剂, , 使用常规剂量他汀使用常规剂量他汀不会增加非血管死亡和癌症发生不会增加非血管死亡和癌症发生率。率。共计共计63个临床试验，涉个临床试验，涉及及17万余名受万余名受试者：试者： 系统分析系统分析30年间有关年间有关降胆固醇治疗影响冠心病降胆固醇治疗影响

3、冠心病死亡率的所有随机对照研死亡率的所有随机对照研究结果究结果: :依降脂治疗方法分依降脂治疗方法分7 7大类干预组：大类干预组：1.1.他汀类药物组（他汀类药物组（1313个试验）个试验）2.2.依折麦布（依折麦布（2 2个试验）个试验）3.3.烟酸类药物组（烟酸类药物组（2 2个试验）个试验）4.4.贝特类药物组（贝特类药物组（1212个试验）个试验）5.5.胆酸鳌合剂类药物组（胆酸鳌合剂类药物组（8 8个试验）个试验）6.n-36.n-3脂肪酸类药物组（脂肪酸类药物组（3 3个试验）个试验）7.7.激素类药物组（激素类药物组（8 8个试验）个试验）8.8.饮食控制治疗组（饮食控制治疗组（

4、1616个试验）个试验）（Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999；19：187）降胆固醇治疗影响冠心病死亡率的所有随机对照研究降胆固醇治疗影响冠心病死亡率的所有随机对照研究（）他汀类干预组，具有最大降胆固醇的效）他汀类干预组，具有最大降胆固醇的效应应结结 果果（）（）只有他汀类干预组冠心病死亡率明显降只有他汀类干预组冠心病死亡率明显降低低 他汀类药物组，冠心病死亡的相对危险比为他汀类药物组，冠心病死亡的相对危险比为0.69非他汀类试验组，冠心病死亡的相对危险比率非他汀类试验组，冠心病死亡的相对危险比率 为为1.03（）只有他汀类组能显著降低总死亡率）只有他汀类组能

5、显著降低总死亡率 他汀类药物组各种死亡原因危险比为他汀类药物组各种死亡原因危险比为0.79 () () 非他汀类组总死亡率的危险比为非他汀类组总死亡率的危险比为1.03 （95%CI值值） 二者相比较具有显著性差异（二者相比较具有显著性差异（P=0.02）小小 结结他汀可最大限度减低总胆固醇他汀可最大限度减低总胆固醇 冠心病患者他汀治疗可获益冠心病患者他汀治疗可获益主要内容主要内容他汀是降低胆固醇的首选药物他汀是降低胆固醇的首选药物停用他汀治疗将减少患者长期获益的机会停用他汀治疗将减少患者长期获益的机会坚持他汀治疗坚持他汀治疗 停药停药3个月个月LDL-C及及CRP恢复到治疗前水平恢复到治疗前

6、水平 斑块的发生、发展斑块的发生、发展 不稳定不稳定 破裂、破裂、 引发事件重新开始引发事件重新开始AS进展图进展图v慢性、进展性慢性、进展性 冠心病冠心病/ /缺血性脑血管病缺血性脑血管病/ /外周血管病等都是动脉粥外周血管病等都是动脉粥样硬化性疾病，样硬化性疾病， 而动脉粥样硬化是一个长期的、而动脉粥样硬化是一个长期的、进展的过程进展的过程v多灶、弥漫性多灶、弥漫性 动脉粥样硬化性疾病是全身性疾病动脉粥样硬化性疾病是全身性疾病, ,包括新发展起包括新发展起来的血运重建和基因工程等现代疗法都是局部性来的血运重建和基因工程等现代疗法都是局部性治疗治疗v心血管疾病的二级预防必须建立在坚持长期心血

7、管疾病的二级预防必须建立在坚持长期干预的基础上干预的基础上v根据胆固醇代谢的特点，达标后停药会造成根据胆固醇代谢的特点，达标后停药会造成血脂水平的再度升高血脂水平的再度升高 4S、LIPS、ASCOT-LLA延长治疗显示：延长治疗显示： 延长治疗延长治疗 持续获益持续获益 Strandberg TE, et al. Lancet. 2004,3;364(9436):771-7 Presented at ESH,14,June,2006所有原因死亡所有原因死亡辛伐他汀辛伐他汀累积事件发生率累积事件发生率(%)(%)冠脉死亡冠脉死亡心血管死亡心血管死亡安慰剂安慰剂0510152025相对危险：相对

8、危险：0.85(95%CI:0.74-0.97)P=0.0160.76(0.64-0.90)P=0.0020.83(0.71-0.98)P=0.0232468101202468101224681012随访时间随访时间( (年）年）随访时间随访时间( (年）年）随访时间随访时间( (年）年）Strand berg TE, et al. Lancet. 2004,3;364(9436):771-7 两组的差异与吸烟、年龄、性别、基线时诊断无关（心肌梗死、高血压、两组的差异与吸烟、年龄、性别、基线时诊断无关（心肌梗死、高血压、 PCI/CABGPCI/CABG、糖尿病、间歇性跛行）等无关，但是与血脂

9、水平有关。、糖尿病、间歇性跛行）等无关，但是与血脂水平有关。vALLHAT-LLA：The Less The BettervALERT：ALERT研究及延长治疗显示：只有更研究及延长治疗显示：只有更大幅度降低大幅度降低LDL-C，更长时间治疗，才能显著获，更长时间治疗，才能显著获益！足剂量才能显著降低事件益！足剂量才能显著降低事件58项他汀临床试验（治疗者项他汀临床试验（治疗者76359；安慰者；安慰者71962）显示：）显示：LDL-C降低幅度越大，时间越长、心脏事件减少（降低幅度越大，时间越长、心脏事件减少（%）越多）越多Law MR. BMJ, 2003;326:1423v他汀药物他汀药

10、物v降脂达标降脂达标v长期治疗长期治疗小小 结结主要内容主要内容v治疗不够规范治疗不够规范 剂量偏小剂量偏小 治疗时间短治疗时间短 达标率低达标率低 v 出院一年后药物治疗状况出院一年后药物治疗状况坚持服药坚持服药(%)(%)高润霖高润霖 等等. .中国急性冠状动脉综合征临床路径研究中国急性冠状动脉综合征临床路径研究. .中华医学信息导报中华医学信息导报. .2005；20（11）：）：9Jackevicius CA et al JAMA 2002;288:462-7v质量控制计划对美国质量控制计划对美国140140个医疗单位就诊的个医疗单位就诊的4858648586例冠心病患者治疗分析显示例

11、冠心病患者治疗分析显示: :仅有仅有39%39%病人在服用降脂药物病人在服用降脂药物v第三次美国全国卫生和营养调查结果表明第三次美国全国卫生和营养调查结果表明: :仅有仅有11%11%冠心病患者使用降脂药物冠心病患者使用降脂药物Am J Cardiol. 1999;83:1303-1307. Arch intern Med.2000;160:1361-1369 中华心血管病杂志中华心血管病杂志 2004,32(Suppl2):318冠心病院内和随访冠心病院内和随访( (1.7年年) )时心脏保护药物使用情况时心脏保护药物使用情况中华心血管病杂志中华心血管病杂志 2004,32(Suppl2):

12、318冠心病患者停药原因的分析冠心病患者停药原因的分析v 对胆固醇的危害了解不够对胆固醇的危害了解不够v 血脂异常并不表现特殊症状，发展缓慢，不能引起患者应有重视血脂异常并不表现特殊症状，发展缓慢，不能引起患者应有重视v 过分相信饮食疗法而忽略药物治疗过分相信饮食疗法而忽略药物治疗v 相信广告宣传误导，服用一些疗效不确切的药物与保健品等相信广告宣传误导，服用一些疗效不确切的药物与保健品等v 血脂降至正常后即停药或减少剂量血脂降至正常后即停药或减少剂量v 对对药物的药物的副作用过分担心副作用过分担心, ,造成不敢服药或停药现象造成不敢服药或停药现象 v 药物价格问题，他汀类药物价格较高，也限制其

13、应用药物价格问题，他汀类药物价格较高，也限制其应用患者调查患者调查中国胆固醇教育计划全国培训教材中国胆固醇教育计划全国培训教材v12.9%不了解冠心病患者不了解冠心病患者LDL-C治疗的目标值治疗的目标值v43.3%不了解血脂筛查对象不了解血脂筛查对象v32.4%不清楚调脂治疗的首要目标不清楚调脂治疗的首要目标v26.4%仅依据化验单参考值范围判断血脂异常仅依据化验单参考值范围判断血脂异常v20.5%认为血脂达标后即可减量或停药认为血脂达标后即可减量或停药v42.2%不进行疗效监测不进行疗效监测( ( 2004年中国胆固醇教育计划，年中国胆固醇教育计划，3000余名各级医师血脂异常规范化治疗调

14、查资料余名各级医师血脂异常规范化治疗调查资料) )n 1999年年4月月1日至日至2001年年3月月31日，加拿大、渥太华日，加拿大、渥太华来自来自102家医院急诊的家医院急诊的7,285例急性心梗生存者的例急性心梗生存者的出院后随访出院后随访n 使用倾向分数统计方法，将人群使用他汀的倾向使用倾向分数统计方法，将人群使用他汀的倾向五等分五等分( (倾向性分别为倾向性分别为7.8% 、18.9%、30.1%、51、73.8%）n 评估评估3年的全因死亡与提高院外他汀处方的关系年的全因死亡与提高院外他汀处方的关系Am Heart J 2006;151:969-75院外他汀处方率的变化院外他汀处方率

15、的变化避免死亡人数避免死亡人数/ /年年7.8% 35.6%837.8% 70186所有所有AMI人群提高至人群提高至70312渥太华地区人群分析：渥太华地区人群分析：2002年渥太华地区估计有年渥太华地区估计有18,257名名AMI患者，其中患者，其中3651名处在处方他汀的最低分位数名处在处方他汀的最低分位数Am Heart J 2006;151:969-75小小 结结v患者他汀治疗依从性差患者他汀治疗依从性差v医患双方对应用他汀的认识严重不足医患双方对应用他汀的认识严重不足主要内容主要内容v2002年年8月，美国心脏病学会月，美国心脏病学会/ /美国心脏协会美国心脏协会/ /美国美国国家

16、心、肺、血研究所（国家心、肺、血研究所（ACC/AHA/NHLBI）发）发布了关于他汀类药物使用及其安全性的临床建议布了关于他汀类药物使用及其安全性的临床建议v2006年年4月他汀安全评估工作组在美国心脏病学杂月他汀安全评估工作组在美国心脏病学杂志上发表了关于他汀安全性的最后结论和推荐，志上发表了关于他汀安全性的最后结论和推荐，以及系列专题报告以及系列专题报告 他汀治疗十余年的循证历程证明他汀治疗十余年的循证历程证明: :应用他汀应用他汀治疗是安全的治疗是安全的v肝脏功能的影响肝脏功能的影响? ?v肌肉系统的影响肌肉系统的影响? ?v肾脏功能的影响肾脏功能的影响? ?v神经系统的影响神经系统的

17、影响? ?v易发的肿瘤危险易发的肿瘤危险? ?转氨酶升高水平转氨酶升高水平发生率发生率1-3xULN20%3xULN5xULN（PPP）0.5%ALT9xULN（PPP）0.2%范建高范建高 等等. .他汀类药物在脂肪肝防治中的应用及安全性他汀类药物在脂肪肝防治中的应用及安全性v他汀治疗的共性特征：剂量依赖性他汀治疗的共性特征：剂量依赖性v绝大多数转氨酶升高绝大多数转氨酶升高3xULN3xULNv见于开始治疗或增大剂量的头见于开始治疗或增大剂量的头3 3个月内个月内v绝大多数为孤立性无症状性转氨酶增高，绝大多数为孤立性无症状性转氨酶增高，与肝功能衰竭无明确关系与肝功能衰竭无明确关系Isolat

18、ed elevations of amino transferases in the absence of increased bilirubin levels have not been linked clinically or histologically with evidence of acute or chronic liver injury.Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C)v肝衰罕见（百万分之一），并不高于普通肝衰罕见（百万分之一），并不高于普通对照人群对照人群v肝衰竭与特异体质有关，有报道他汀可引肝衰竭与特异体质有关，有报道他汀可引起遗传易感个体

19、的肝脏自身免疫攻击起遗传易感个体的肝脏自身免疫攻击v在在1990-2002年全美年全美51741例肝移植患者中，例肝移植患者中，仅仅3 3例可能为他汀相关肝衰竭例可能为他汀相关肝衰竭注意：肝酶持续异常和严重肝损的原因注意：肝酶持续异常和严重肝损的原因更可能与他汀无关！更可能与他汀无关！与他汀有关的与他汀有关的肝酶异常肝酶异常减量减量/ /停药停药, ,肝酶多能恢复正常肝酶多能恢复正常即使不调整剂量，即使不调整剂量，70%70%可自行下降可自行下降( (一过性肝酶异常一过性肝酶异常) )肝酶增高，继续使用他汀肝酶增高，继续使用他汀, ,至今尚无引起肝衰竭的报道至今尚无引起肝衰竭的报道使用大剂量他

20、汀使用大剂量他汀, ,无证据表明与明显肝损伤无证据表明与明显肝损伤及肝衰竭有关及肝衰竭有关病情评估病情评估v是否一过性转氨酶升高是否一过性转氨酶升高? ?v是否肝源性转氨酶异常是否肝源性转氨酶异常? ?v是否合并肝功能不全症象是否合并肝功能不全症象? ?原因分析原因分析v 他汀药物相关肝脏损害？他汀药物相关肝脏损害？v 肥胖症、糖尿病及其相关脂肪肝？肥胖症、糖尿病及其相关脂肪肝？v 胆胰疾病急性发作？胆胰疾病急性发作？v 病毒性肝炎？酒精滥用？其他更有可能的损肝药物？病毒性肝炎？酒精滥用？其他更有可能的损肝药物？v正确对待转氨酶升高正确对待转氨酶升高v警惕重症肝炎警惕重症肝炎/ /肝衰竭肝衰竭

21、v加强代谢紊乱的控制加强代谢紊乱的控制v避免增加肝脏负担，如戒酒、减肥避免增加肝脏负担，如戒酒、减肥v联合使用保肝药物联合使用保肝药物v停用可疑损肝药物停用可疑损肝药物v加强监测、评估加强监测、评估他汀治疗过程中的监测他汀治疗过程中的监测- -国外国外肝脏安全性检查：肝脏安全性检查：基线检查：开始治疗前复查：开始治疗后12周或剂量增加后12周没有科学依据支持长期监测的没有科学依据支持长期监测的必要性，因为肝酶监测并不能必要性，因为肝酶监测并不能提供临床益处，反而有可能造提供临床益处，反而有可能造成不适当的停药并增加费用成不适当的停药并增加费用Am J Cardiol 2006;97suppl:

22、77C81C Am J Cardiol 2006;97suppl:89C94CvFDA AERS数据库：每数据库：每100万万他汀处方肾功能衰竭他汀处方肾功能衰竭报告率是例报告率是例 v大规模临床试验（大规模临床试验（CARE、LIPID和和WOSCOPS）报道：他汀治疗组与安慰剂组肾衰和其他肾病比报道：他汀治疗组与安慰剂组肾衰和其他肾病比例相近例相近vFDA 几乎没有发现他汀引起急性肾损伤的证据几乎没有发现他汀引起急性肾损伤的证据v大型临床试验发现大型临床试验发现, ,他汀改善肌酐指标他汀改善肌酐指标, ,具有肾脏具有肾脏保护性效果保护性效果他汀对肾脏的影响他汀对肾脏的影响v建议启动治疗前评

23、价肾功能，但在他汀治疗期建议启动治疗前评价肾功能，但在他汀治疗期间，不必要因观察不良反应而常规进行血清肌间，不必要因观察不良反应而常规进行血清肌酐和蛋白尿的测定酐和蛋白尿的测定v他汀治疗时，如果血清肌酐升高，而无横纹肌他汀治疗时，如果血清肌酐升高，而无横纹肌溶解征象，一般不需中断他汀治疗。但在某些溶解征象，一般不需中断他汀治疗。但在某些病例，按照处方信息，需要调整他汀剂量病例，按照处方信息，需要调整他汀剂量NLANLA关于肾脏功能与他汀安全性的推荐关于肾脏功能与他汀安全性的推荐v他汀治疗时意外出现蛋白尿，不需中断他汀他汀治疗时意外出现蛋白尿，不需中断他汀治疗，也不必调整他汀剂量。应努力寻找原治疗，也不必调整他汀剂量。应努力寻找原因，视情况考虑剂量调整因，视情况考虑剂量调整v慢性肾脏疾病并不忌用他汀。然而，应根据慢性肾脏疾病并不忌用他汀。然而，应根据肾功能不全的严重程度，调整某些他汀剂量。肾功能不全的严重程度，调整某些他汀剂量。 根据肾功能调整他汀剂量根据肾功能调整他汀剂量 药物药物 GFR ( (mL/min/1.73