中药四气燃烧焓数学模型的建立及初步实验研究

1、    中药四气燃烧焓数学模型的建立及初步实验研究作者：李启泉，贺福元，罗杰英，皮凤娟，黄胜，江欢英，吴德智 作者单位：1. 湖南中医药大学药学院， 湖南长沙 410208;2. 中南大学临床药理研究所，湖南长沙 4100078【摘要】 目的 建立中药四气数学模型并对此模型进行初步验证。方法 建立以热力学第一定律为依据的用燃烧焓表达的中药四气数学模型，运用HR3000数显热量计测量中药提取物、饲料及服药前后大鼠代谢产物的燃烧焓，计算并分析不同药性中药经大鼠体内代谢产物燃烧焓的变化，验证所创中药四性数学模型的正确性。结果 大鼠服用不同四气中药前后体内能量变

2、化平均值分别为寒性组-5.218×104J、热性组4.885×104J、平性组1.175×104J和空白组-7.639×103J，组间进行多重比较差异具有统计学意义。结论 所建的以燃烧焓表达的中药四性数学模型能正确反映不同药性中药引起机体的寒、热、温、凉的变化，可用来定量表达中药四性大小。【关键词】 中药四气;燃烧焓;代谢产物;中药药性;数学模型Establishment and primary experimental study of mathematical model ofthe four properties of combustion ent

3、halpy forTraditional Chinese Materia MedicaLIQiquan, HE Fuyuan, LUO Jieying, PI Fengjuan,HUANG Sheng, JIANG Huanying, WU Dezhi1. Department of Pharmaceutics, Hunan University of TraditionalChinese Medicine, Changsha 410208; 2. Institute of Clinical Pharmacology,Central South University, Changsha 410

4、078, ChinaABSTRACT: Objective To establish a mathematical model of the four properties of combustion enthalpy and experimental validation by Traditional Chinese Materia Medica. Methods We measured the combustion enthalpy of the extracts, feeds, and the metabolites by using the HR3000 machine. We als

5、o calculated and analyzed the enthalpy changes of metabolic processes in vivo rats, then validated the correctness of the enthalpy model. Results There were different enthalpy changes that varied among all the groups. The variable mean in cold, hot, neutral and controlled groups was -5.218×104J

6、, 4.885×104J, 1.175×104J and -7.639×103J, respectively. The results from multiplegroup ttest showed significant differences among the four groups. Conclusion The enthalpy mathematical model can reflect objectively the bodys cold, hot, warm and cool changes caused by different properti

7、es, and thus can be used to express quantitatively the four properties of Traditional Chinese Materia Medica.KEY WORDS: four properties of Traditional Chinese Materia Medica; combustion enthalpy; metabolite; property of Traditional Chinese Materia Medica; mathematical model几千年来，我国古代名医家在长期的医疗实践中以阴阳、脏

8、腑和经络学说为依据，根据药物的各种性质及所表现出来的治疗作用总结出了一套完整的关于中药药性理论，其为中医学理论体系中的一个重要组成部分。其中中药四气是传统中医药性理论的重要组成部分，是中医赖以处方遣药的依据。中国最早的药学专著神农本草经中即指出“药有寒热温凉四气(性)”，“疗寒以热药，疗热以寒药”则指出了以病证寒热作为用药依据的基本治疗原则1。但是，随着科学的发展，我们发现单从中医的角度来认识中药四气已经越来越显得力不从心，加上长期学术上一直在争论究竟是“四气”还是“三气”，更迫切需要运用现代科学方法来研究中药四气。而当前要想更好地发展中药四气理论，就必须建立中药四气的客观判别标准，研究四气的

9、生理活性及物质基础。燃烧焓是指1mol的物质在1个大气压下完全燃烧时的热效应2。完全燃烧的含义是使其燃烧产物为CO2(g)、H2O(L)、N2(g)、HCl(aq)和SO2(g)。通常指定298K(25)时，1个标准压力下各物质的燃烧焓为标准燃烧焓(CH)，单位为kJ/mol。由于中药提取物为混合物，常用kJ/g表示。本文以建立的燃烧焓数学模型为依据，结合前人运用生物热动力学对中药四气的研究23，建立了一套完整并且简单地评价中药四气的实验模式，通过分析机体在服用不同药性中药后的燃烧焓的变化，判断机体能量的变化情况，验证所建数学模型的正确性。1 中药四气数学模型的建立如果把一个正常的机体(包括人

10、和动物)看成一个孤立体，其吸收能量的总和与释放能量的总和相等3。我们选择中药对机体的治病过程实际是运用药的“偏性”纠正机体的“偏性”，从中药四气的角度进一步来说，实际是利用药物的寒、热、温、凉纠正机体的阴阳之偏性。故药物与机体作用的能量转移过程可用图1表示。由图1可知，机体初态的热焓为H1，服用燃烧焓为H2的中药进入过度态H3后，中药与机体发生作用。中药对机体产生药理反应，促使机体向中药性能相同的方向移动，机体对药物进行生化代谢反应，两类反应与热效应偶联，整体上产生吸热和放热效应。机体与环境的热交换为Q(包括由肺部呼出CO2)，由二便排出代谢产物H4，机体最终过度到终态H5。在等压条件下，根据

11、热力学第一定律及Hess定律，则有Q=H1+H2-(Q+H4+H5)(1)(1)式中H2、H4、H1、Q、H5分别为药物、二便代谢产物、给药前生物体、机体与环境的热交换Q、给药后生物体的热焓。由热力学第一定律可知，H为状态函数，但Q与过程有关;当H1、H2、H4、H5确定后，其值也已定。由于中药与生物体的起始点与机体对药物代谢后的状态决定，由式(1)可得式(2)：Q=H2-H4+H1-H5+Q(2)由式(2)可知，机体的H1、H5、Q不便测出，而且Q在一个稳定的环境中变化不大，并可采用与平性药比较的方法进行校正。通过式(2)我们可以得出平性药物的热平衡式(3)：Qe=H2e-H4e+H1e-H

12、5e+Qe(3)当平性药与原机体代谢保持平衡，机体前后无热效应变化，机体的温度相等，U=0。由于压力相等，机体与原机体排出的体积相等，故(PV)=0。因H=U-(PV)，自然H1e-H5e=0，与正常状态下代谢产物仅以CO2(g)和H2O(L)排出体外，H变e=0，则式(3)变为：Qe=H2e(4)也就是说平性药物在维持机体代谢平衡情况下(机体不增重，也不减重)，全部转变成CO2和H2O排出体外，所转变的能量供机体基础代谢。非平性药物的热平衡式为：Qn=H2n+H4n-H1e-H5e+Qn(5)式(5)减出式(4)得式(6)：Qn-Qe=(H2n-H变n-Hpe)+(H1n-H5n)(6)式(

13、6)中的H2n-H变n-Hpe为中药代谢热焓项，计为H6，H1n-H5n为机体热焓改变项，计为H7，而Qn-Qe可看作抵消掉。故本式为中药四气测定的通用公式。中药四气的计算式定为式(7)：SQ=Qn-Qe(7)自然对于不同的化合物有不同的Qn，当SQ>0，Qn>Qe为热性中药;SQ<0，Qn2 材料与方法2.1 仪器与实验材料2.1.1 仪器采用湖南长沙圣西公司生产的HR3000数显热量计，其主要由HR3000数显热量计控制箱和HR3000氧弹热量计组成。2.1.2 实验材料动物：采用湖南中医药大学实验动物中心提供的大鼠16只。药材选择：黄柏、黄芩、甘草、肉桂、吴茱萸(由湖南

14、中医药大学药学院中药鉴定教研室鉴定)均定点购于湖南中药医药大学附属第一医院药剂科; 黄柏为黄檗Phellodendron amurense Rupr.的干燥树皮;黄芩为唇形科植物黄芩Scutellaria baicalensis Georgi.的干燥根;甘草为豆科植物甘草GLycyrrhiza uralensis Fisch.的根茎;肉桂为樟科植物肉桂Cinnamomum cassia Presl.的树皮;吴茱萸为芸香科植物吴茱萸Evodia rutaecarpa (Juss.) Benth.的近成熟果实。2.2 药物制备分别选用上述药材各40g，用8倍水量提取2次，每次1h。合并提取液浓缩至

15、糖浆状，备用。随后用鼓风干燥器干燥浓缩液，最后得到药材干浸膏：黄柏(7.3955g)、黄芩(18.3828g)、甘草(10.0302g)、肉桂(4.2884g)、吴茱萸(5.2348g)。分别称取上述所制干浸膏黄柏0.6880g、黄芩0.6520g、甘草0.5640g、肉桂0.5540g、吴茱萸0.5480g，用20mL蒸馏水溶解分别配制成质量浓度为0.0334、0.0326、0.0282、0.0277、0.0274g/mL的溶液备用。2.3 实验方法2.3.1 分组将16只大鼠随机分成4个组：寒性中药组(黄芩与黄柏组)、热性中药组(吴茱萸与肉桂组)、平性中药组(甘草组)和空白对照组，每组4只

16、大鼠。2.3.2 给药方法每日定时喂动物特制食物(由湖南中医药大学实验动物中心配制)，每天记录大鼠本身的体重及其所吃食物的重量。实验期间大鼠的平均体重为(144.940±5.767)g，平均进食量为(16.673±1.623)g，均较为平稳。在正常饲养3d后，于次日取所制备的药物分别按寒性中药组220mg/kg、热性中药组190mg/kg、平性中药组190mg/kg的剂量进行灌胃。2.3.3 代谢产物收集及处理实验期间每日定时收集大鼠的代谢产物。随后将收集的代谢产物进行干燥除菌处理，并进行相应的称重和记录。2.4 统计学处理采用SPSS13.0数理统计软件对数据进行单因素方

17、差分析(ANOVO)，结果满足正态性及方差齐性。而后进行单因素方差分析的多重比较(LSD)，以P<0.05为差异有统计学意义。3 结 果3.1 燃烧焓的测定和计算采用热量计对药物浸膏、饲料、大鼠灌服药物前后的代谢产物进行测量，然后按公式(8)计算其燃烧焓，公式(9)计算K，公式(10)计算硝酸生成热(Q硝酸)4。Q燃烧焓=(T+T校正)×k-Q点火丝-Q硝酸/M(8)K=(M苯甲酸×Q苯甲酸热值-Q苯甲酸点火丝-Q苯甲酸硝酸)/(T苯甲酸+T苯甲酸校正)(9)Q硝酸=39.68×M(10)上述公式中T 、T校正均为温度，单位为，T 在实验中测得，T校正按0.

18、0053计算，Q点火丝按120J计算，M为所称量物品的质量，单位为g。通过计算,可得到药物浸膏、食物、苯甲酸及代谢产物的燃烧焓,结果分别见表1、表2。其中T代表每g相应的代谢产物所升高的水温，其中Q代谢燃烧焓表示服药前后所产生的代谢产物的燃烧焓，Q食物能量表示进食所摄入的能量(在服药后的Q食物能量中还包含有所服药物的能量)。从表1、表2可见，食物、苯甲酸、各药物及机体服药前后的代谢产物的燃烧焓均有差异。表1 药物浸膏及食物燃烧焓(略)表2 大鼠服药物前后代谢产物燃烧焓(略)进一步通过公式(11)、(12)计算,可得到每只大鼠服药前后的能量变化总趋势,结果见表3。Q差=Q食物能量- Q代谢燃烧焓

19、(11)Q最终差=Q服药前差 -Q服药后差(12)经多重比较显示，寒性中药组与热性中药组、平性中药组、空白对照组比较均具有显著差异(P<0.05);热性中药组与平性中药组、空白对照组之间的能量变化亦具有显著差异(P<0.05);而平性中药组与空白对照组之间的能量变化无显著差异(P>0.05)。表明服用寒性、热性及平性中药会引起机体产生不同的能量变化，从而获得与中药药性相匹配的结果。表3 大鼠服药前后能量的变化(略)计算总量及总量平均值，可得到不同组别服药前后总的能量变化值(表4)。由表4推断出下列结果：机体在服用热性中药后所获得的能量多于损失的，从而引起机体整体的能量得失为正

20、值;机体在服用寒性中药后获得的能量小于所损失的，造成机体整体的能量得失为负值;机体在服用平性中药后能量的得失基本变化不大，但由于平性中药含有一定的补益性物质(如多糖及蛋白类)，故使得机体整体的能量得失呈现小幅度正值变化;而空白组的机体由于实验期间是寒冬，故能量得失呈现小幅度负值变化。表4 不同用药组能量的变化(略)4 讨 论众所周知，作为中医理论的核心思路的中药四气理论历来受到中医名家们的重视，但是由于其缺乏科学依据作为依托，从而引起针对其理论正确与否的争论。近来更有学者推翻传统理论束缚，认为将四性划为“三性”5更为合理。但笔者认为，在事实不清的情况下以尊重传统为更好，故实验中还是以四性为基础

21、建立了一套关于中药四气测定的数学模型，并进行了相应的初步实验研究。结果显示：服用热性中药组的机体能量得失为正值, 服用寒性中药组的机体能量得失为负值, 服用平性中药组的机体能量得失为小幅度增加，空白组能量得失为小幅度减少。从实验结果我们发现，服用寒性中药能起到纠正热症能量过多和服用热性中药能起到纠正寒症能量过少的事实，从而客观地验证了所建模型的正确性。尽管我们对中药四性的实验研究取得了部分进展，但对于中药四气的整体研究来说还非常薄弱，仍需要进一步完善模型、优化实验及建立相应的数据库。【参考文献】1高建平，陈长勋. 中药“四性”的科学内涵探讨 J. 上海中医药大学学报, 2007, 21(6):1618.2代春美，肖小河，王迪，等. 基于生物热动力学