生化分子的模拟

1、会计学1生化分子的模拟生化分子的模拟 蛋白质与多肽分子因其组成的氨基酸分子蛋白质与多肽分子因其组成的氨基酸分子侧基的形状、大小、电荷分布与形成氢键的能侧基的形状、大小、电荷分布与形成氢键的能力不同力不同,以至造成不同的生化特性。以至造成不同的生化特性。 多肽及蛋白质分子的生化特性与分子的结构有多肽及蛋白质分子的生化特性与分子的结构有密不可分的关系。此处结构除了组成的氨基酸序密不可分的关系。此处结构除了组成的氨基酸序列外，还包括分子三度空间的立体排列方式。列外，还包括分子三度空间的立体排列方式。第第八八章章多肽分子链之间在固定的位置以双硫键互相连接多肽分子链之间在固定的位置以双硫键互相连接,形成

2、一定的氨基酸顺序结构形成一定的氨基酸顺序结构-蛋白质的一级结构蛋白质的一级结构。第第八八章章 实验显示蛋白质分子的结构非常实验显示蛋白质分子的结构非常不规则不规则,并无一定的对称性并无一定的对称性.其中最常其中最常见结构形式为见结构形式为-螺旋形及螺旋形及-股结构形股结构形.这两种结构形式称为蛋白质二级结构这两种结构形式称为蛋白质二级结构。 常见的蛋白质分子的立体结构多为纤维状或常见的蛋白质分子的立体结构多为纤维状或球状球状,这样的结构称为蛋白质的三级结构这样的结构称为蛋白质的三级结构.例如肌红例如肌红素素第第八八章章 除了蛋白质的三级结构外除了蛋白质的三级结构外,还有四级结构。例如还有四级结

3、构。例如许多多肽是由许多多肽是由2条或更多的三级结构所组成。组成条或更多的三级结构所组成。组成四级结构的多肽链称为亚单位。如血红素四级结构的多肽链称为亚单位。如血红素第第八八章章 研究生研究生化分子的化分子的构造构造,可用可用了解形成了解形成各种结构各种结构的原因的原因,从从而理解生而理解生化分子的化分子的活性。活性。 蛋白质分子在水中的折叠与解析叠为生化中最蛋白质分子在水中的折叠与解析叠为生化中最重要的过程。经由折叠后的蛋白质分子才有一定重要的过程。经由折叠后的蛋白质分子才有一定的生化功能。的生化功能。 疏水效应疏水效应是指在极性溶剂中是指在极性溶剂中,非极性非极性溶质分子倾向于与非极性分子

4、聚集溶质分子倾向于与非极性分子聚集,而极而极性溶剂分子则倾向于与极性分子聚集。性溶剂分子则倾向于与极性分子聚集。 一般认为疏水效应是因系统的焓值改一般认为疏水效应是因系统的焓值改变所造成的变所造成的,其中最重要的是溶剂分子的其中最重要的是溶剂分子的熵值改变熵值改变,而非溶质分子熵或焓的变化。而非溶质分子熵或焓的变化。 通常在分子折叠过程中通常在分子折叠过程中,将蛋白质分将蛋白质分子中非极性的氨基酸堆栈在一起的自由子中非极性的氨基酸堆栈在一起的自由能变化对溶剂分子而言为不利的正值。能变化对溶剂分子而言为不利的正值。第第八八章章 氨基酸堆栈过程的焓值为正值，这是氨基酸堆栈过程的焓值为正值，这是由于

5、将非极性的氨基酸由水中移出所需克由于将非极性的氨基酸由水中移出所需克服极性的水分子与残基侧链间的偶极服极性的水分子与残基侧链间的偶极-诱发诱发偶极间值作用力，因此需作功才能达到。偶极间值作用力，因此需作功才能达到。 当疏水性的残基堆栈在一起，其间仅有微弱的当疏水性的残基堆栈在一起，其间仅有微弱的分散力。堆栈过程熵值的改变为负值，因为未折分散力。堆栈过程熵值的改变为负值，因为未折叠状态较无秩序，而折叠状态较有一定的秩序。叠状态较无秩序，而折叠状态较有一定的秩序。 对整个溶剂而言对整个溶剂而言,其乱度增加，熵值其乱度增加，熵值的变化为正值，而的变化为正值，而有利于形成折叠状有利于形成折叠状的蛋白质

6、结构的蛋白质结构。第第八八章章 折叠后的蛋白质分子折叠后的蛋白质分子,其非极性部分与水分其非极性部分与水分子形成的界面面积远大于未折叠时的界面面积子形成的界面面积远大于未折叠时的界面面积。第第八八章章 当蛋白质分子折叠时当蛋白质分子折叠时,其熵值的改变很大其熵值的改变很大。另外。另外,分子折叠时须形成氢键分子折叠时须形成氢键,故焓为负值故焓为负值。 蛋白质分子因折叠而形成特定的结构，蛋白质分子因折叠而形成特定的结构，这些特定的结构显现出特定的生物机能。这些特定的结构显现出特定的生物机能。 一个未折叠的蛋白质分子如何折叠成一个未折叠的蛋白质分子如何折叠成特殊结构的过程是研究上的一大难题特殊结构的

7、过程是研究上的一大难题 一般未折叠与折叠后蛋白质分子间的自由能一般未折叠与折叠后蛋白质分子间的自由能差仅为差仅为115kcal/mol。折叠过程中经过哪些过。折叠过程中经过哪些过渡状态？环境的因素对折叠的过程有什么样的渡状态？环境的因素对折叠的过程有什么样的影响？除了能量因素外是否还有其他的影响因影响？除了能量因素外是否还有其他的影响因素？实验上如何鉴别折叠的过渡状态？素？实验上如何鉴别折叠的过渡状态？第第八八章章 分子动力模拟是研究蛋白质分子折叠分子动力模拟是研究蛋白质分子折叠与开折的动力过程最有效的方法。与开折的动力过程最有效的方法。 在模拟的过程中可用清楚地了解折叠在模拟的过程中可用清楚

8、地了解折叠(或开折或开折)所历经的过渡态与能量的变化。但分子动力模拟所历经的过渡态与能量的变化。但分子动力模拟方法因受模拟系统原子数目与模拟时间的限制，方法因受模拟系统原子数目与模拟时间的限制，至今仅能模拟小片段蛋白质分子至今仅能模拟小片段蛋白质分子(多肽分子多肽分子)的折的折叠过程。叠过程。第第八八章章 DeMarco等利用商业化的生物分子计算等利用商业化的生物分子计算软件软件ENCAD执行了执行了En-HD分子动力模拟计分子动力模拟计算，结果见图算，结果见图16-14。第第八八章章图中的第一列为模拟的温度与系统编号，每个图形下的数字为以纳秒为单位的模拟时间。 DeMarco等对等对En-H

9、D蛋白质分子的模拟为典型蛋白质分子的模拟为典型的开折动态模拟。此种方法以晶体数据库中已折的开折动态模拟。此种方法以晶体数据库中已折叠的蛋白质分子结构作为模拟的起点叠的蛋白质分子结构作为模拟的起点,将系统升温将系统升温研究其开折的过程。但这并不表示此过程为可逆研究其开折的过程。但这并不表示此过程为可逆的的,即一根线形的伸展形蛋白质分子开始折叠形成即一根线形的伸展形蛋白质分子开始折叠形成最终的堆栈结构并不一定经过相同的折叠途径。最终的堆栈结构并不一定经过相同的折叠途径。第第八八章章 生化分子体系的模拟是非常困生化分子体系的模拟是非常困难的工作难的工作,模拟的结果必须与实验的模拟的结果必须与实验的结

10、果互相参照结果互相参照,以保证模拟的正确性以保证模拟的正确性。 利用分子动力计算模拟由脂质分子利用分子动力计算模拟由脂质分子(DMPC)所形成的类似细胞膜的结构与其在水溶液中所形成的类似细胞膜的结构与其在水溶液中的稳定性。除了模拟细胞膜外的稳定性。除了模拟细胞膜外,同时研究融合同时研究融合肽分子与细胞膜结合的结构问题。肽分子与细胞膜结合的结构问题。 模拟结果显示模拟结果显示DMPC所形成的双层膜所形成的双层膜在溶液中可维持稳定的结构，在溶液中可维持稳定的结构，V形的形的HX分子主要以氢键作用与膜形成稳定的结构分子主要以氢键作用与膜形成稳定的结构。膜的结构因。膜的结构因HX分子的结合产生变形。分

11、子的结合产生变形。第第八八章章 细胞膜多由双层的脂质分子自组装而成。细胞膜多由双层的脂质分子自组装而成。所谓自组装意为分子与分子间并无化学键结存所谓自组装意为分子与分子间并无化学键结存在，而是靠范德瓦尔斯作用力、氢键作用力等在，而是靠范德瓦尔斯作用力、氢键作用力等微弱的作用力形成规则的聚集排列。微弱的作用力形成规则的聚集排列。第第八八章章第第八八章章 在此系统中纳入水分子是非常重要的在此系统中纳入水分子是非常重要的, ,因为因为DMPCDMPC的亲水端及疏水部分与水的作用而导致形成的亲水端及疏水部分与水的作用而导致形成稳定的双层脂膜。稳定的双层脂膜。 若是没有水分若是没有水分子的存在子的存在,

12、 ,则基团则基团间互相排斥间互相排斥, ,不能不能形成稳定的膜形成稳定的膜. .但但纳入如此多的水分纳入如此多的水分子使得计算量增大子使得计算量增大许多许多, ,计算时间增计算时间增长长, ,而且因为水分而且因为水分子的运动较生物分子的运动较生物分子快速子快速, ,所以大部所以大部分为模拟水的运动分为模拟水的运动. .第第八八章章 疏水基团堆栈所产生的疏水效应疏水基团堆栈所产生的疏水效应被认为是导致蛋白质折叠的重要原因被认为是导致蛋白质折叠的重要原因。 在生化体系中，两个疏水性的表面在生化体系中，两个疏水性的表面间存在很强的吸附作用。间存在很强的吸附作用。LuzarLuzar等根据简等根据简单

13、模拟结果，认为界面接近时其间的水单模拟结果，认为界面接近时其间的水分子被排斥出去而形成无水的疏水区域分子被排斥出去而形成无水的疏水区域。 2 2D D蛋白质分子为人工合成专为研蛋白质分子为人工合成专为研究所用的小蛋白质分子究所用的小蛋白质分子, ,这种蛋白质称这种蛋白质称为为de Novode Novo蛋白质。蛋白质。第第八八章章第第八八章章 当两个当两个2 2D D分子堆栈分子堆栈时时, ,会形成两个会形成两个U U形分子形分子交错嵌入的结构交错嵌入的结构, ,而分而分子链上的疏水基团会堆子链上的疏水基团会堆栈形成疏水区域栈形成疏水区域. .图图16-2116-21显示这种显示这种分子的镶嵌分子的镶嵌, ,图中图中所标示的球状区所标示的球状区域为疏水区域。域为疏水区域。 蛋白质与多肽分子因其组成的氨基酸分子蛋白质与多肽分子因其组成的氨基酸分子侧基的形状、大小、电荷分布与形成氢键的能侧基的形状、大小、电荷分布与形成氢键的能力不同力不同,以至造成不同的生化特性。以至造成不同的生化特性。 多肽及蛋白质分子的生化特性与分子的结构有多肽及蛋白质分子的生化特性与分子的结构有密不可