奥美拉唑制剂的调查

1、对奥美拉嚏药物的调查奥美拉噪，是一种H+,K+-ATP酶抑制剂，可以抑制胃酸的分泌,主要用于十二指肠溃疡和卓-艾综合征，也可用于胃溃疡和反流性食管炎，静脉注射可用于消化性溃疡急性出血的治疗。同时与阿莫西林和克林霉素或与甲硝噪与克拉霉素合用，可以用于杀灭幽门螺杆菌。奥美拉噪，分子式为G7H19N3O3S,分子量为345,理化性质包括:为白色或类白色结晶性粉末；无臭；遇光易变色。在二氯甲烷中易溶,在甲醇或乙醇中略溶，在丙酮中微溶，在水中不溶；在0.lmol/L氢氧化钠溶液中溶解。结构式如下:H-CHH3c0八H3c奥美拉嚏结构式OCH3奥美拉噪的制剂种类:现在市场上的奥美拉嚏，制剂种类主要有两大种

2、类：一种是奥美拉噪肠溶剂，包括片剂和胶囊剂；另一种是注射用无菌粉末（注射用奥美拉噪钠）。奥美拉嘎的生产企业（部分）：通过检索，整理出不同剂型的部分生产企业，如下:1、 奥美拉噪肠溶剂生产企业:药品名称生产企业批准文号奥美拉嚏肠溶胶囊扬子江药业集团有限公司国药准字H20084388,2008-10-20奥美拉嚏肠溶胶囊太极集团重庆涪陵制药厂有限公司国药准字H20093560,2009-04-15奥美拉嚏肠溶胶囊江苏长江药业有限公司国药准字H20067433,2011-05-30奥美拉嚏肠溶胶囊常州四药制药有限公司准字H20023053,2010-08-26奥美拉嚏肠溶胶囊海南葫芦娃制药有限公司准

3、字H20046272,2010-09-03奥美拉嚏肠溶胶囊华东医药（西安）博华制药有限公司国药准字H20064797,2006-04-26奥美拉嚏肠溶胶囊浙江金华康恩贝生物制药有限公司国药准字H20056062,2010-07-20奥美拉嚏肠溶胶囊哈药集团三精制药诺捷有限责任公司国药准字H20064032,2011-01-04奥美拉嚏肠溶胶囊无锡健特药业有限公司国药准字H20023612,2010-08-30奥美拉嚏镁肠溶片阿斯利康制药有限公司国药准字J20080096,2008-10-16奥美拉嚏镁肠溶片修正药业集团许昌修正制药有限公司准字H20067766,2010-08-05奥美拉嚏肠溶

4、片山西玄鹏制药有限公司准字H20123239,2012-08-16奥美拉嚏肠溶片国药集团工业有限公司国药准字H20094110,2009-11-25奥美拉嚏肠溶片湖南方盛制药股份有限公司国药准字H20103295,2010-06-22奥美拉嚏肠溶片上海信谊天平药业后限公司国药准字H19980124,2010-05-102、 奥美拉嘎注射用剂:药品名称生产企业批准文号注射用奥美拉口坐钠山东罗欣药业股份有限公司国药准字H20058493,2010-09-30注射用奥美拉口坐钠西安大唐制药集团有限公司国药准字H20054706,2010-09-24注射用奥美拉口坐钠苏州第壹制药有限公司国药准字H20

5、066218,2011-08-11注射用奥美拉口坐钠沈阳光大制药有限公司准字H20056134,2010-09-30注射用奥美拉口坐钠苏州一叶制药有限公司国药准字H20103381,2010-09-30注射用奥美拉口坐钠华北制药股份有限公司国药准字H20066772,2006-07-06注射用奥美拉口坐钠湖北人民制药有限公司国药准字H20113284,2011-08-04注射用奥美拉口坐钠南京海辰药业后限公司国药准字H20055038,2005-05-17注射用奥美拉口坐钠阿斯利康制药有限公司准字H20030945,2010-09-16注射用奥美拉口坐钠西安利君制药有限责任公司国药准字H200

6、54206,2010-09-24注射用奥美拉口坐钠江苏康缘药业股份有限公司国药准字H20054374,2010-09-29注射用奥美拉口坐钠江苏奥赛康药业股份后限公司国药准字H20059052,2005-11-24注射用奥美拉口坐钠北京四环科宝制药有限公司准字H20059318,2010-10-25注射用奥美拉口坐钠上海实业联合集团长城药业有限公司国药准字H20063709,2006-03-05注射用奥美拉口坐钠浙江金华康恩贝生物制药有限公司国药准字H20083793,2008-07-21三、奥美拉嘎的申报情况：通过“药智网”(19782003)有41条，大多属于第二类和第四类新药；药品转让信

7、息11条，原料药、针粉剂、胶囊剂均有转让；中国临床试验记录41条，多数处于进行中，少数已完成。通过专利信息平台，对奥美拉噪相关专利进行检索，共检索出353件专利，包括发明专利305件，实用新型4件，外观设计44件。发明专利多与奥美拉嘎的制备方法和制备工艺以及其他新应用有关，实用新型多与片剂类型改进有关，实用新型多与药品的外包装有关。通过检索，我们可以发现，许多企业不光单纯的研发奥美拉嘎药物，而且还与其他药物联合用药，用于预防或者更好的治疗胃溃疡，例如：北京韩美药品有限公司申报的奥美拉嘎阿司匹林肠溶胶囊，主要用于预防心血管疾病患者减少阿司匹林诱发的胃溃疡风险；吉林益民堂制药有限公司申报的奥美拉噪

8、碳酸氢钠干混悬剂，可更好地治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、糜烂性食管炎等。以扬子江药业集团有限公司生产的奥美拉噪肠溶胶囊为例，检索结果如下：注1附H+用酒到ItM日期t企业宫林-世名州日+CYHSM901-膜62005-10-14提子叱柒目即££苴薛已久芸性200B-11-05*0411756化书6F占日不配止2004.101S恬二!工包1耻期回电用勺百知M3005Mm四、奥美拉嘎的处方工艺:以奥美拉噪肠溶胶囊为例：参考：丁平.奥美拉噪肠溶胶囊的处方工艺研究.中国药业.2009.18.3、 处方及工艺筛选：本品遇湿、遇热都不稳定，因此在处方筛选过程中，应尽量遵循以下原则：在配制奥

9、美拉嘎悬浮液时，加入阻水剂以增加主药在制备过程中的稳定性；使用疏水性的辅料，以减少产品的引湿性与含水量；使用酸性弱的辅料，以减少产品中酸对主药的影响。(1)溶剂：水作溶剂，环保，操作安全。(2)黏合剂：取羟丙基甲基纤维素及聚乙烯毗咯烷酮，分别配成5%的溶液，加入主药细粉，搅拌均匀，喷至空白丸芯上，调整好喷液流量、包衣锅转速、进风温度，均能制成大小均一的类白色小丸。可见，两种黏合剂都能制备大小均一的小丸，但PVP水溶液的pH大约为4,有些型号的羟丙基甲基纤维素水溶液的pH大约为6,故依据处方筛选原则选羟丙基甲基纤维素作黏合剂。(3)负载主药操作工艺：以球形空白丸芯为种子，将丸芯置包衣锅中，喷以适

10、宜的黏合剂溶液，撒入药物粉末，滚动成丸(工艺一)。将药物溶解或混悬于溶液中，喷包在丸芯上成丸(工艺二)。结果工艺一和工艺二均能制得白色小丸，主药收率分别为82.6%和95.7%因每粒胶囊仅含主药20mg,小丸的主药含量也较低,故主药收率会对小丸的含量产生较大影响。工艺二的主药收率较高，主药能更均匀地分布于小丸体上，可将小丸含量的波动控制在一个转小的范围内。因此原则工艺二。(4)阻水剂：负载主药操作以水作为分散相，为减少水对主药稳定性的影响，因此操作过程中应加阻水剂。35%二甲聚硅氧烷乳剂被经常用作阻水剂，且还具有一定的黏性，故选其作阻水剂。(5)助溶剂与乳化剂：为了增加所配悬浮液的稳定性，需要

11、加助溶剂与乳化剂。分别以吐温80与十二烷基硫酸钠+聚乙二醇(PEG4000作为助溶剂与乳化剂进行喷包，结果用吐温80能制成大小均一、表面光滑的小丸；而用十二烷基硫酸钠+PEG400断得小丸大小虽均一，但表面有许多凸起。吐温80既有助溶剂的作用，又有乳化剂的作用，故选其作为助溶剂与乳化剂。(6)包衣剂与增塑剂：因奥美拉哩在强酸性水溶液中会很快分解，故应将其制成肠溶制剂。包衣材料选用肠溶的丙烯酸树脂L30D,在使用丙烯酸树脂处方时，柠檬酸三乙酯是优良的增塑剂。(7)惰性赋型剂隔离层：因为水分散体系的丙烯酸树脂L30D呈酸性,pH大约为3.5,奥美拉嘎遇到水分散体系的丙烯酸树脂L30D很快会分解，所

12、以在进行肠溶包衣前必须对微丸进行保护性包衣，以隔离奥美拉嘎与水分散体系的丙烯酸树脂L30D。而高分子材料形成的保护膜不可能完全隔离，必须用惰性赋型剂在含药小丸外包裹一层厚厚的保护层，才能起到隔离的作用。甘露醇是一种很好的惰性赋型剂，且没有引湿性，故选甘露醇作为保护层。(8)疏水性赋型剂与润滑剂：因保护层较厚，甘露醇用量是主药用量的两倍。为了使小丸更坚固，更好地起到隔离作用，需进行内聚包衣。黏合剂仍选羟丙基甲基纤维素，高分子膜选二乙酰甘油单酯，润滑剂选滑石粉。(9)防潮剂：为防止肠溶的丙烯酸树脂受潮后呈酸性，需在肠溶的丙烯酸树脂膜中加防潮剂。硬脂酰聚甘油酯有很高的亲水疏水平衡值(HLB值)，具有

13、很好的防潮效果。4、 制备方法：负载主药:取空白丸芯，置包衣锅内，将羟丙基甲基纤维素置水中，使其质量分数为5%,溶解后加二甲聚硅氧烷乳剂与吐温80,再加奥美拉噪细粉，搅拌均匀。将所配悬浮液在搅拌状态下用喷枪喷洒至空白丸芯上，直至喷完，过筛，于45c干燥12h。保护性包衣：将羟丙基甲基纤维素置水中，使其质量分数为2%,溶解后加甘露醇细粉，搅拌均匀。将所配悬浮液在搅拌状态下用喷枪喷洒至含药微丸上，直至喷完，过筛，于45c干燥12h。内聚包衣:将羟丙基甲基纤维素置水中，使其质量分数为2%溶解后加二乙酰甘油单酯与滑石粉，搅拌均匀。将所配悬浮液在搅拌状态下用喷枪喷洒至含药微丸上，直至喷完，过筛，于45c干燥12h。肠溶包衣:将硬脂酰聚甘油酯熔融后置水中，冷却，将柠檬酸三乙酯放入丙烯酸树脂L30D中，搅拌均匀，再将所配两种悬浮液搅拌均匀，在搅拌状态下用喷枪喷洒至含药微丸上，直至喷完，过筛，于45c干燥12h。制成成品：加入滑石粉，灌装胶囊，包装。5、 奥美拉嘎生产设备和试药：100型季芹式包衣机（农大制药厂）；ZRS-8G型智能溶出试验仪（天津大学无线电厂）；SPD-10AVF®检测器，LC10ATV理泵（日本岛津）；千谱色谱工作站。奥美拉噪（锦州九泰药业有限责任公司）；空白丸芯（上海华高药用丸芯有限公司）；羟丙基甲基纤维素（卡乐康贸易有限公司）