国际指南更新带来血液肿瘤治疗新思考(克拉屈滨)

1、指南更新带来血液肿瘤治疗新思考克拉屈滨循证研究证据和国际指南更新克拉屈滨循证研究证据和国际指南更新 克拉屈滨克拉屈滨-DNR- AraC-DNR- AraC三药联合诱导三药联合诱导( (DACDAC) ) 方案疗效显著提高，患者生存期延长方案疗效显著提高，患者生存期延长; ; DACDAC方案作为一类方案推荐为方案作为一类方案推荐为AMLAML一线诱导一线诱导 治疗方案（治疗方案（NCCN 2013NCCN 2013）。）。AML诱导治疗方案指南更新AML治疗目标治疗目标 显著降低白血病负荷，恢复正常造血 诱导方案选择依据年龄、既往疾病或治疗史、体力状况 染色体核型和分子标记是很强的疗效预测因

2、子CR 预防复发 快速快速CR 第一疗程第一疗程CRAML诱导治疗方案的变迁1982年1992年2002年2012年DAIADATDAEDAC经典DA 3+7方案：AraC 100 mg/m27天， DNR 45 mg/m23天（DNR剂量已增至60-90 mg/m23天）NA诱导方案诱导方案多年探索，只有IA方案和DAC方案疗效超越DA方案，其他两药或三药方案未优于DA方案。其他蒽环取代DNR，未证实优势IDA取代DNR，可以替代DA方案增加硫鸟嘌呤，未证实优势增加依托泊苷，未证实优势增加克拉屈滨，DAC方案诱导治疗的难题诱导治疗的难题经典DA方案自1982年沿用至今，两药的最佳剂量仍未完全

3、阐明只有半数患者能在第一疗程达到CR，长期生存率30%左右 Nat. Rev. Clin. Oncol. 2012;9:376377.DNR最佳剂量的探索Fernandez HF, et al. N Engl J Med 2009;361:1249-1259. DNR 90 mg/m2 vs 45 mg/m2结论：结论：年轻患者DNR剂量应高于45 mg/m2/d心脏毒性？心脏毒性？大剂量DNR重症不良事件增多Fernandez HF, et al. N Engl J Med 2009;361:1249-1259. 心脏毒性！心脏毒性！IDA vs高剂量DNR诱导治疗研究欧洲ALFA-9801

4、研究，比较IDA3 (12 mg/m2/d3 天)、IDA4 (12 mg/m2/d4 天)与高剂量DNR (80 mg/m2/d3 天) 联合标准剂量AraC对年龄50-70岁AML患者诱导治疗效果。主要终点EFS。J Clin Oncol 2010;28:808-814.uIDA3和和IDA4方案方案CR率显著优于大剂量率显著优于大剂量DNRu3种方案的种方案的EFS与与OS无显著差异，与无显著差异，与DNR相比，相比， IDA3、IDA4有延长有延长EFS与与OS的趋势的趋势u研究提示研究提示 “标准剂量标准剂量” IDA的疗效与的疗效与“大剂量大剂量”DNR相似相似u阿糖胞苷标准剂量阿

5、糖胞苷标准剂量 (100-200 mg/m2 CI) 7 天联合天联合IDA (12 mg/ m2 ) 3 天天) 或或 大剂量大剂量DNR (90 mg/m2 ) 3 天天) 均为均为NCCN 1类推荐类推荐IDA 联合AraC诱导治疗研究芬兰AML-92研究对非移植患者（n=327）随访长达10年，观察伊达比星（IDA）和阿糖胞苷为基础的化疗治疗成人AML的长期疗效CR率超过80%，10年生存率达37%，10年无复发生存率达32%N=20243%37%总生存概率1.00.80.60.40.20.0时间 (年)02468101214N=19540%32%无复发生存概率1.00.80.60.4

6、0.20.0时间 (年)02468101214Koistinen P,et al.Eur J Haematol. 2007 Jun;78(6):477-86大剂量阿糖胞苷诱导治疗探索 临床研究范围以外应用HDAraC还存在争议 支持：更快降低骨髓幼稚细胞 长期疾病控制率提高 反对： OS获益不明确 耐受性差 NCCN指南：大剂量阿糖胞苷联合一种蒽环类药物（IDA或DNR）可以用于 60岁AML患者诱导治疗（2B类推荐）2013年NCCN AML 诱导治疗推荐蒽环类（IDA或DNR）联合阿糖胞苷仍然是AML标准诱导方案DAC首个以1类证据推荐用于AML诱导治疗的三药联合方案2013年NCCN A

7、ML指南诱导治疗方案在标准诱导方案中加入克拉屈滨，对 60岁AML患者提高CR率和OS率克拉屈滨在克拉屈滨在NHLNHL治疗中的应用治疗中的应用和和NCCNNCCN指南推荐指南推荐克拉屈滨单药诱导治疗HCL 克拉屈滨对HCL有明显活性，单药治疗CR率达到80%-98% 长期随访，中位DFS长达8年，12年OS率80%-90%Blood 2005;106:241-246.Haematologica 2004;89:309-313克拉屈滨用于HCL诱导治疗嘌呤类似物（克拉屈滨或喷司他丁）是HCL标准的一线治疗药物CLL一线治疗推荐克拉屈滨推荐用于70岁有合并症CLL患者（无del(11q)或del

8、(17p)）一线治疗克拉屈滨治疗NHL主要疗效* 双药 vs 单药 P=0.041. Cancer 2008;113:108-116. 2. Leuk Lymphoma 2011;52:1488-1494. 3. J Clin Oncol 2002;20:3872-3877. 4. Ann Oncol 2010;21:851-854.NCCN对II-IV期MCL治疗推荐克拉屈滨联合利妥昔单抗克拉屈滨联合利妥昔单抗作为低强度一线治疗作为低强度一线治疗克拉屈滨克拉屈滨利妥昔单抗利妥昔单抗作为二线治疗作为二线治疗克拉屈滨治疗血液肿瘤的指南推荐克拉屈滨开拓血液肿瘤治疗新模式IDA联合AraC仍然是AML优选诱导治疗方案含克拉屈滨的DAC方案显著优于D