RAAS抑制剂的联合治疗PPT学习教案

1、会计学1RAAS抑制剂的联合治疗抑制剂的联合治疗血管紧张素原血管紧张素原非非-ACE 途径途径(eg, chymase) 血管收缩血管收缩 细胞生长细胞生长 Na/H2O 潴留潴留 交感神经激活交感神经激活肾素肾素血管紧张素血管紧张素 I血管紧张素血管紧张素 IIACE咳嗽咳嗽,血管性水肿血管性水肿益处益处? 缓激肽缓激肽非活化片断非活化片断 血管舒血管舒张张 抗增殖抗增殖(激肽激肽)醛固酮醛固酮AT2AT1ACE抑制剂抑制剂ARB第1页/共48页第2页/共48页VALSARTAN HEART FAILURE TRIAL缬沙坦治疗心力衰竭试验缬沙坦治疗心力衰竭试验第3页/共48页012345Y

2、earsVal-HeFT65岁健康白人男性岁健康白人男性V-HeFT I生存率生存率 (%)05060708090100SOLVD-T V-HeFT IIMERIT-HFNational Vital Statistics Report. 1999; Cohn et al. NEJM 2001;345:1667; SOLVD Investigators. NEJM 1991;325:293; Cohn et al. NEJM 1986;12; Packer M, et al. NEJM 1996; Consensus Study Group NEJM 1987; Packer M, et al.

3、 NEJM 1991;325:1468第4页/共48页50105010例患者例患者 18 18 岁岁; EF 40%; NYHA IIIV; EF 40%; NYHA IIIV利尿剂利尿剂 (85%), (85%), 地高辛地高辛 (67%), (67%), - -阻滞剂阻滞剂 (35%)(35%) ACE ACE 抑制剂抑制剂 ( 93%)( 93%)缬沙坦缬沙坦40 mg bid 40 mg bid 调整至调整至160 mg bid160 mg bid随机分组随机分组接受基础治疗接受基础治疗安慰剂安慰剂第5页/共48页降低所有原因病死率与发病率联合终点降低所有原因病死率与发病率联合终点13

4、.2%Cohn JN. Circulation. 2000;102:2672-2676.065707580859095036912151821242710013.2%危险降低危险降低*第6页/共48页0657075808590950 03 36 69 9121215151818212124242727100*First hospitalization. Cohn JN. Circulation. 2000;102:2672-2676.27.5%危险降低危险降低*第7页/共48页03691215182124270.400.490.570.660.740.830.911.00Maggioni AP

5、, Anand IS et al. JACC,2002)44%危险降低危险降低*第8页/共48页50100036912151821242730生存率生存率 (%)60708090随机分组后随机分组后 (月月)* P = 0.017Maggioni AP, Anand IS et al. JACC,2002)33%危险降低危险降低*第9页/共48页 主要终点主要终点: : 总死亡率总死亡率 次要终点次要终点: : 心血管死亡、心肌梗死、心力衰竭心血管死亡、心肌梗死、心力衰竭 其他终点其他终点: : 安全性和耐受性安全性和耐受性卡托普利卡托普利 50mg tid50mg tid (n = 4909

6、) (n = 4909)缬沙坦缬沙坦 160mg bid160mg bid (n = 4909) (n = 4909)卡托普利卡托普利 50mg tid +50mg tid + 缬沙坦缬沙坦 80mg bid 80mg bid (n = 4885) (n = 4885)急性心肌梗死急性心肌梗死(0.510(0.510天天)符合符合SAVESAVE、AIREAIRE或者或者TRACETRACE研究的入选标准研究的入选标准( (具备心力衰竭的临床具备心力衰竭的临床/ /放射影象学证据和放射影象学证据和/ /或左室收缩功能障碍或左室收缩功能障碍) )第10页/共48页Pfeffer, McMurra

7、y, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349缬沙坦缬沙坦+ +卡托普利卡托普利 VS. VS. 卡托普利卡托普利: : 危险比危险比 =0.98=0.98； P = 0.726P = 0.726卡托普利卡托普利0 00.050.050.10.10.150.150.20.20.250.250.30.30 06 612121818242430303636月月缬沙坦缬沙坦 VS. VS. 卡托普利卡托普利: : 危险比危险比 = 1.00= 1.00； P = 0.982P = 0.982 缬沙坦缬沙坦卡托普利卡托普利+ +缬沙坦缬沙坦总死亡率总死亡率第11页

8、/共48页死亡率危险比死亡率危险比利于有效药物利于有效药物利于安慰剂利于安慰剂Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349三项研究的联合死亡率三项研究的联合死亡率TRACETRACESAVESAVEAIREAIREVALIANTVALIANT( (归因分析归因分析) )缬沙坦可保缬沙坦可保 留卡托普利留卡托普利99.6%99.6%的的生存利益生存利益第12页/共48页非劣效性成立非劣效性成立缬沙坦优于卡托普缬沙坦优于卡托普利利卡托普利优于缬沙坦卡托普利优于缬沙坦非劣效性不成立非劣效性不成立0.80.81 11.21.2危险

9、比危险比(97.5%(97.5%可信区间可信区间) )1.131.13P P值值( (非劣效非劣效性性) )非劣效性非劣效性 检验界值检验界值心血管死亡心血管死亡(1657(1657例事件例事件) )0.0010.001心血管死亡或心衰心血管死亡或心衰 (2661(2661例事件例事件) )0.00010.0001心血管死亡或心梗复发心血管死亡或心梗复发 (2234(2234例事件例事件) )0.000010.00001心血管死亡、心血管死亡、心梗复发或心衰心梗复发或心衰 (3096(3096例事件例事件) )0.0000010.000001心血管死亡率和并发症率心血管死亡率和并发症率第13页

10、/共48页卡托普利卡托普利( (n=4,909)n=4,909)缬沙坦缬沙坦 ( (n=4,909)n=4,909)缬沙坦缬沙坦 + + 卡托普利卡托普利( (n=4,885)n=4,885)25252020151510105 50 0至少发生一例事件的患者至少发生一例事件的患者 (%) (%)心肌梗死心肌梗死心绞痛心绞痛血管重建血管重建卒中卒中Adapted from McMurray et al. Presented at ESC 2005第14页/共48页0 00.10.10.20.20.30.30.40.40 06 612121818242430303636月月事件概率事件概率所有原因

11、中止所有原因中止不良事件中止不良事件中止* *p0.05 vs p0.05 vs 卡托普利卡托普利* *卡托普利卡托普利缬沙坦缬沙坦 + + 卡托普利卡托普利缬沙坦缬沙坦* *第15页/共48页McMurray JJV et al. Lancet. 2003;362:761-71.Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM)-AddedRandomized, double-blindNYHA class IIIV, LVEF 40%, stable ACEI do

12、se for 30 daysN = 2548Candesartan 32 mg qdn = 1276Placebo n = 1272Median follow-up: 41 monthsPrimary outcome: CV death or hospitalization for HF ACEI = angiotensin-converting enzyme inhibitor第16页/共48页FDA maximum dose(n = 2019)FDA maximum dose(n = 529)Male (%)Mean BP (mm Hg) NYHA class (%)IIIIIIVMedi

13、cal history (%)HF hospitalizationMIAngina HypertensionDiabetes78125/7525723.2775753462981126/7522762.57650525634McMurray JJV et al. Am Heart J. 2006;151:985-91.第17页/共48页McMurray JJV et al. Am Heart J. 2006;151:985-91.*Based on European Society of Cardiology guidelines Not indicated for heart failure

14、ACEI(86% of patients)Meandose(mg/day)% onRxMeandose(mg/day)Patients(%)Meandose (mg/day)Patients(%)Enalapril172720524010Lisinopril181920522052Captopril8317150213002Ramipril71110391039Trandolapril2.56290427Perindopril46483161Subgroup analysis, most commonly used ACEIsRecommended(CHARM prespecified)*(n

15、 = 1291)Maximum (FDA)(n = 529)All patients(N = 2548)第18页/共48页N = 2548McMurray JJV et al. Am Heart J. 2006;151:985-91.Recommended dose of ACEICHARM prespecifiedMaximum dose of ACEIFDA 2005CHARM-AddedCHARM-AlternativePooled results (low LVEF patients)NoYesNoYes125712912019529254820284576 0.26 0.29Pati

16、ents (n)Candesartan betterPlacebo betterP value for interaction0.60.811.2Hazard ratio (95% Cl)第19页/共48页McMurray JJV et al. Am Heart J. 2006;151:985-91.n = 1413CV death or HF hospitalizationRecommended dose of ACEI CHARM prespecifiedMaximum dose of ACEI FDA 2005All patientsNoYesNoYes69272111003131413

17、 0.69 0.64Patients (n)Candesartan betterPlacebo betterP value for interaction0.60.811.2Hazard ratio (95% Cl)第20页/共48页McMurray JJV et al. Am Heart J. 2006;151:985-91.第21页/共48页Voors AA, van Veldhuisen DJ. Int J Cardiol. 2004;97:345-8.第22页/共48页心血管高危人群基础药物治疗心血管高危人群基础药物治疗第23页/共48页第24页/共48页575757 受体阻滞剂受体阻

18、滞剂% 818181抗血小板药抗血小板药% 626261他汀他汀% 142/82142/82142/82BP 383837糖尿病糖尿病% 212121卒中卒中/TIA% 757474CAD% 272627女性女性% 666666年龄年龄8,5028,5428,576N联合用药联合用药替米沙坦替米沙坦雷米普利雷米普利ONTARGET第25页/共48页雷米普利雷米普利替米沙坦替米沙坦联合治疗联合治疗收缩压（mmHg）-6.0-6.9-8.4舒张压（mmHg）-4.6-5.2-6.0与雷米普利组相比，联合治疗组血压进一步下降2.4/1.4mmHg，替米沙坦组进一步下降0.9/0.6mmHg第26页/

19、共48页第27页/共48页临床意义临床意义ONTARGET研究验证并丰富了在研究验证并丰富了在心血管高危人群心血管高危人群通过抑制通过抑制RAS能显著减少心血管病事件。这对能显著减少心血管病事件。这对RAS抑制剂抑制剂(转换酶抑制剂转换酶抑制剂或或血血管紧张素管紧张素受体拮抗剂受体拮抗剂)治疗心血管高危患者提供了更坚实的循治疗心血管高危患者提供了更坚实的循证基础。证基础。第28页/共48页HOPEHOPE与与ONTARGETONTARGET主要终点事件发生率比较主要终点事件发生率比较(心肌梗死、脑卒中、心血管死亡心肌梗死、脑卒中、心血管死亡 / % / 4年年) HOPE(2000) ONTA

20、RGET(2008) 安慰剂安慰剂 Ramipril Ramipril Telmisartan17.8 14 14.11 13.93第29页/共48页 抗血小板药物抗血小板药物 - -阻滞剂阻滞剂( (冠心病冠心病) ) 他汀类他汀类 ACEACE抑制剂或抑制剂或ARBARB心血管高危人群基础药物治疗心血管高危人群基础药物治疗第30页/共48页0.00011.202,4952,099任何原因任何原因0.00501.589460肾功能不全肾功能不全0.300.731825血管性水肿血管性水肿0.00013.283912腹泻腹泻0.18851.10392360咳嗽咳嗽0.0321.952915晕厥

21、晕厥0.00012.75406149低血压低血压雷米普利雷米普利 + 替米沙坦替米沙坦RR雷米普利雷米普利 + 替米沙坦替米沙坦N=8,502雷米普利雷米普利N=8,576ONTARGETvs 雷米普利雷米普利P值值第31页/共48页 关注关注RAS阻滞剂在心血管高危患者治疗的安阻滞剂在心血管高危患者治疗的安全性全性. 临床实践中一般应按照循证原则选择治疗方临床实践中一般应按照循证原则选择治疗方案。在心血管高危患者，案。在心血管高危患者，目前不推荐目前不推荐ACEI+ARB联合治疗联合治疗，除了在心力衰竭患者除了在心力衰竭患者。 在慢性肾脏病患者，在慢性肾脏病患者，ACEI+ARB联合治疗能联

22、合治疗能否增加获益也有待充分的循证证据否增加获益也有待充分的循证证据。第32页/共48页第33页/共48页第34页/共48页第35页/共48页Ang AT3rAng AT4rAng1-7 Ang 1-7 rAT1rAng AT2rAng（3-8）Ang （110）血管紧张素原（血管紧张素原（114）肾素肾素Ang （18）Ang 1-9ACE（ACE 1）ACE 2ACEAng(2-8)氨基肽酶氨基肽酶AAng 17ACE 2氨基肽酶氨基肽酶AACEAng 1-5 ACE 1从从10端切端切2个氨基酸个氨基酸ACE 2从从10端切端切1个氨基酸个氨基酸氨基肽酶氨基肽酶A从从1端切端切1个氨基酸

23、个氨基酸血管紧张素的生成与转化血管紧张素的生成与转化第36页/共48页第37页/共48页第38页/共48页COOPERATE试验试验血压的变化血压的变化Nakao N，Lancet 2003；361：117第39页/共48页COOPERATE试验试验尿蛋白的变尿蛋白的变化化Nakao N，Lancet 2003；361：117第40页/共48页Nakao N，Lancet 2003；361：117COOPERATE试验试验到达终点的百分率到达终点的百分率第41页/共48页SMART Group. Diabetes Care 2007; 30: 1581-1583.第42页/共48页周周-8 -4 0 4 8 12 16 20 24 筛查筛查随机随机 评估评估导入期导入期治疗期治疗期氨氯地平氨氯地平10 mg/d氨氯地平氨氯地平5 mg/d代文代文80 mg/d代文代文160 mg/d氨氯地平氨氯地平10 mg/d+ 其它（如利尿剂）其它（如利尿剂）代文代文160 mg/d+ 其它（如利尿剂）其它（如利尿剂）SMART Group