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1、第二章第二章 药物代谢动力学药物代谢动力学Pharmacokinetics第一节第一节 药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运 滤过滤过 简单扩散简单扩散 载体转运载体转运 膜动转运膜动转运 第二节第二节 药物的体内过程药物的体内过程 吸收吸收 分布分布 代谢代谢 排泄排泄第三节第三节 房室模型房室模型第四节第四节 药物消除动力学药物消除动力学 一级消除动力学一级消除动力学 零级消除动力学零级消除动力学 内容提要内容提要 第五节第五节 体内药物的药量体内药物的药量- -时间关系时间关系 一次给药的药一次给药的药- -时曲线下面积时曲线下面积 多次给药的稳态血浆浓度多次给药的稳态血浆浓度第六节第六

2、节 药物代谢动力学重要参数药物代谢动力学重要参数 半衰期半衰期 清除率清除率 表观分布容积表观分布容积 生物利用度生物利用度第七节第七节 药物剂量的设计和优化药物剂量的设计和优化 靶浓度靶浓度 维持量维持量 负荷量负荷量 个体化治疗个体化治疗 内容提要内容提要 教学基本要求教学基本要求 掌握:膜两侧掌握:膜两侧pH对药物跨膜转运的影响及其有关运对药物跨膜转运的影响及其有关运算;掌握首过消除、生物利用度、表观分布容算;掌握首过消除、生物利用度、表观分布容积的药理学意义和计算公式;掌握肝药酶的特积的药理学意义和计算公式;掌握肝药酶的特性、肝药酶诱导剂、肝药酶抑制剂及其对药物性、肝药酶诱导剂、肝药酶

3、抑制剂及其对药物作用的影响;掌握肾小管重吸收和肝肠循环的作用的影响;掌握肾小管重吸收和肝肠循环的药理学意义及两者对药物作用的影响;药理学意义及两者对药物作用的影响;教学基本要求教学基本要求 掌握:掌握药物消除及消除速率的基本概念,熟悉典型掌握:掌握药物消除及消除速率的基本概念,熟悉典型 的量效曲线、房室模型、多次定时定量重复给药的量效曲线、房室模型、多次定时定量重复给药的动力学及其计算;掌握药物的消除速率常数的动力学及其计算;掌握药物的消除速率常数(Ke)、半衰期()、半衰期(t1/2)、消除率()、消除率(CL)、稳态血浓()、稳态血浓(Css)等的药理学意义及其表达公式。)等的药理学意义及

4、其表达公式。教学基本要求教学基本要求 熟悉:药物的吸收、分布的概念及其影响因素;熟悉熟悉:药物的吸收、分布的概念及其影响因素;熟悉一级动力学消除及零级动力学消除和应用。一级动力学消除及零级动力学消除和应用。 了解:药物跨膜转运的主要形式和特点;了解药物体了解:药物跨膜转运的主要形式和特点;了解药物体内生物转化(代谢)的概念及主要方式;了解内生物转化(代谢)的概念及主要方式;了解药物排泄的概念和排泄的主要途径。药物排泄的概念和排泄的主要途径。Why do we need to know PK?Optimize drug therapy to obtain a predictable respon

5、se!(1) Drug of choice(2) How much(3) How often(4) For how longDefinitionDefinition体内药物体内药物浓度随时浓度随时间变化的间变化的动力学规动力学规律律药物体内处置药物体内处置(Disposition)吸收吸收 (Absorption)分布分布 (Distribution)代谢代谢 (Metabolism)排泄排泄 (Excretion)Drug AdministrationDrug Concentration in Systemic CirculationDrug in Tissues of Distributi

6、onDrug Metabolism or ExcretionDrug Concentration at Site of ActionPharmacologic EffectClinical ResponseToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsAbsorptionDistributionEliminationInstitute of Clinical PharmacologyCentral South University2021/5/7119、 人的价值,在招收诱惑的一瞬间被决定。2022-5-202022-5-20Friday, M

7、ay 20, 202210、低头要有勇气,抬头要有低气。2022-5-202022-5-202022-5-205/20/2022 9:36:37 PM11、人总是珍惜为得到。2022-5-202022-5-202022-5-20May-2220-May-2212、人乱于心,不宽余请。2022-5-202022-5-202022-5-20Friday, May 20, 202213、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2022-5-202022-5-202022-5-202022-5-205/20/202214、抱最大的希望,作最大的努力。2022年5月20日星期五2022-5-202022-5-2

8、02022-5-2015、一个人炫耀什么,说明他内心缺少什么。2022年5月2022-5-202022-5-202022-5-205/20/202216、业余生活要有意义,不要越轨。2022-5-202022-5-20May 20, 202217、一个人即使已登上顶峰,也仍要自强不息。2022-5-202022-5-202022-5-202022-5-20第第 一一 节节药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运一、药物通过细胞膜的方式一、药物通过细胞膜的方式简单扩散载体转运l主动转运主动转运l易化扩散易化扩散简单扩散简单扩散滤滤 过过载体转运载体转运l主动转运主动转运l易化易化扩散扩散1 1简单扩

9、散简单扩散 ( (被动扩散)被动扩散)-主要方式主要方式 (Simple diffusion, Passive diffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过。脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过。特点:特点: l 转运速度与药物脂溶度转运速度与药物脂溶度Lipid solubility成正比成正比l 顺浓度差,不耗能顺浓度差,不耗能l 转运速度与浓度差成正比转运速度与浓度差成正比l 转运速度与药物解离度转运速度与药物解离度 ( (pKa) ) 有关有关酸性药酸性药 (Acidic drug): HA H+ + A 碱性药碱性药 (Alkaline drug): BH+ H+ + B (

10、分子型分子型) 离子障离子障(ion trapping) 分子分子 极性低,疏水,溶于脂,可通过膜极性低,疏水,溶于脂,可通过膜 离子离子 极性高,亲水,不溶于脂,不通过极性高,亲水,不溶于脂,不通过 分子越多,通过膜的药物越多分子越多,通过膜的药物越多 分子越少,通过膜的药物越少分子越少,通过膜的药物越少Ka = H+ A HApKa = pH - log A HA A HA10 pH-pKa =酸性药碱性药pH和和pKa决定药物分子解离多少决定药物分子解离多少pKa-pHpH - pKa = log A HAKa = H+ B BH+ pKa -pH= log BH+ BBH+ B10 p

11、Ka-pH =碱性药pH和和pKa决定药物分子解离多少决定药物分子解离多少 A + H+HAHAH+ + A A HA10pH-pKa =pH=7pH=411102 105色甘酸钠色甘酸钠 (Cromolyn Sodium):pKa=2, 酸性酸性= 107-2 = 105 A HA10pH-pKa = 104-2 = 102总量总量100001总量总量101某人过量服用苯巴比妥(酸性药)中毒,某人过量服用苯巴比妥(酸性药)中毒,有何办法加速脑内药物排至外周有何办法加速脑内药物排至外周, ,并从尿并从尿内排出?内排出?问问 题题J肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜

12、孔道孔道48(1=10 10m),仅水、尿),仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过,分子素等小分子水溶性物质能通过,分子量量100者即不能通过。者即不能通过。2. 滤过滤过(Filtration)水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道,水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道,受流体静压或渗透压的影响。受流体静压或渗透压的影响。n 肾小球毛细血管内皮孔道约肾小球毛细血管内皮孔道约4040,除蛋白除蛋白质外,血浆中的溶质和大多数药物均能质外,血浆中的溶质和大多数药物均能通过通过3主动转运主动转运 (Active transport)需依赖细胞膜内特异性载体转运需依赖细胞膜内特异性载体转运 如如5-氟氟脲嘧啶

13、、甲基多巴等。脲嘧啶、甲基多巴等。特点:特点:逆浓度梯度,耗能逆浓度梯度,耗能特异性(选择性)特异性(选择性)饱和性饱和性竞争性竞争性4易化扩散易化扩散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion)需特异性载体。需特异性载体。Glucose, Iron, MTX, calcium, lead顺浓度梯度,不耗能。顺浓度梯度,不耗能。二、影响药物通过细胞膜的因素二、影响药物通过细胞膜的因素 l 药物解离度,脂溶度药物解离度,脂溶度l 体液体液pHl 膜表面积、厚度、浓度差膜表面积、厚度、浓度差l 血流量(影响浓度差)血流量(影响浓度差)药物

14、跨膜转运速度符合药物跨膜转运速度符合Fick定律定律通透量(分子数通透量(分子数/min) =(C1-C2)面积面积通透系数通透系数厚度厚度l细胞转运蛋白的量和功能细胞转运蛋白的量和功能 营养状况、蛋白质摄入量、基因多态性。营养状况、蛋白质摄入量、基因多态性。第第 二二 节节药物的体内过程药物的体内过程Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion一、吸收一、吸收 (Absorption) 从给药部位进入全从给药部位进入全身循环的过程。身循环的过程。1. 口服给药口服给药 (Oral ingestion)吸收部位吸收部位l停留时间长,经绒毛

15、吸收面积大停留时间长,经绒毛吸收面积大l毛细血管壁孔道大,血流丰富毛细血管壁孔道大,血流丰富lpH58,对药物解离影响小对药物解离影响小主要在小肠主要在小肠胃肠道各部位吸收面积胃肠道各部位吸收面积l口腔口腔 0.5l .0 (m2 ) l直肠直肠 0.02l胃胃 0.10.2l小肠小肠 100l大肠大肠 0.040.07Fick扩散律扩散律 (Ficks Law of Diffusion)通透量(分子数通透量(分子数/min) =(C1-C2)面积面积通透系数通透系数厚度厚度影响口服吸收的因素影响口服吸收的因素 药物颗粒大小、入溶率药物颗粒大小、入溶率 胃肠道胃肠道pH 内容物(饭前、饭后)内

16、容物(饭前、饭后) 蠕动度蠕动度 理化作用(如四环素与金属离子)理化作用(如四环素与金属离子)代谢代谢代谢粪粪作用部位作用部位检测部位检测部位肠壁肠壁吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位。门静脉门静脉首过消除首过消除(first pass elimination) 2. 注射给药注射给药l静脉注射给药:直接将药物注入血管静脉注射给药:直接将药物注入血管l肌内注射和皮下注射肌内注射和皮下注射 简单扩散滤过,吸收快而全简单扩散滤过,吸收快而全 毛细血管壁孔半径毛细血管壁孔半径40,大多水溶性,大多水溶性 药可滤过药可滤过 肌内注射肌内注射3. 舌下给药舌

17、下给药特点:吸收快;避开首过消除。特点:吸收快;避开首过消除。如:异丙肾上腺素如:异丙肾上腺素 硝酸甘油硝酸甘油 甲基睾丸素甲基睾丸素 呼吸道吸入给药呼吸道吸入给药 (inhalation) 气体和挥发性药物(全麻药)直接进入气体和挥发性药物(全麻药)直接进入肺泡,吸收迅速肺泡,吸收迅速(异氟烷、恩氟烷)。(异氟烷、恩氟烷)。 肺泡表面积肺泡表面积100200m2 血流量大(肺毛细血管面积血流量大(肺毛细血管面积80 m2 ) 5. 局部给药局部给药 皮肤、黏膜(眼、鼻、阴道)吸收。皮肤、黏膜(眼、鼻、阴道)吸收。 脂溶性药物可通过皮肤脂溶性药物可通过皮肤/黏膜进入血液。黏膜进入血液。 硝苯地

18、平贴皮剂、硝酸甘油软膏硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油软膏二、分布二、分布 (distribution)药物从血循环到达作用、储存、代谢、排药物从血循环到达作用、储存、代谢、排泄等部位。泄等部位。主要影响因素如下:主要影响因素如下:1. 血浆蛋白结合血浆蛋白结合(Plasma protein binding)DPPTKD +DDDP DPDPDPKDDPT-DPDPKDDPT-DDPDP KDDPTDP KD +DDPl 可逆性(可逆性(R,结合量与,结合量与D、PT和和KD有关有关l 可饱和性(可饱和性(l DP不能通过细胞膜不能通过细胞膜l 非特异性和竞争性非特异性和竞争性 (DPPTKD +DD

19、清蛋白(清蛋白(albumin)-弱酸性药物弱酸性药物 1-酸性糖蛋白(酸性糖蛋白( 1 acid glycoprotein)-弱碱性药物弱碱性药物脂蛋白(脂蛋白(lipoprotein)-脂溶性强的药物脂溶性强的药物 若两药血浆蛋白结合率均高,可成倍增加其若两药血浆蛋白结合率均高,可成倍增加其血浓度,如保泰松(血浓度,如保泰松(98%)与)与华法林华法林合用:合用: 结合结合 游离游离单用单用 99% 1%98% 2%96% 4%合用合用 2. 体内屏障体内屏障 血脑屏障血脑屏障(blood brain barrier): n由毛细血管壁(被神经胶质细胞包围)和神经胶由毛细血管壁(被神经胶质

20、细胞包围)和神经胶质细胞构成质细胞构成n大分子、脂溶度低、大分子、脂溶度低、DP不能通过不能通过n有中枢作用的药物脂溶度一定高有中枢作用的药物脂溶度一定高n也有载体转运,如葡萄糖可通过也有载体转运,如葡萄糖可通过n可变:炎症时,通透性可变:炎症时,通透性,大剂量青霉素有效,大剂量青霉素有效血脑屏障血脑屏障 (blood-brain barrier, BBB)由毛细血管由毛细血管壁和神经胶壁和神经胶质细胞构成质细胞构成 胎盘屏障胎盘屏障 (placenta barrier):):n凡脂溶度高者,易通过胎盘进入胎儿凡脂溶度高者,易通过胎盘进入胎儿n全麻药、催眠药、吗啡脂溶度高,易抑制胎儿全麻药、催

21、眠药、吗啡脂溶度高,易抑制胎儿n有致畸作用的药物,孕妇应注意有致畸作用的药物,孕妇应注意血眼屏障(血眼屏障(blood eye barrier):): 眼内药浓低于血液,多以局部用药。眼内药浓低于血液,多以局部用药。 3. 器官血流量器官血流量 肝、肾、脑肝、肾、脑肺分布多肺分布多 4. 组织细胞结合组织细胞结合 碘碘甲状腺甲状腺 氯喹氯喹肝、肝、RBC 5. 体液体液pH和药物解离度和药物解离度三、代谢(生物转化三、代谢(生物转化, metabolism, biotransformation)部位:主要在肝脏,部位:主要在肝脏, 其它如胃肠、肺、皮肤、肾。其它如胃肠、肺、皮肤、肾。步骤:分两

22、步反应(两相)。步骤:分两步反应(两相)。Phase I药物药物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或 药物药物(亲脂)(亲脂) (亲水(亲水 )排泄氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)Phase II结合结合结合结合内源性葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、甘氨酸等与药物或I期反应的代谢物结合药物氧化代谢药物氧化代谢 (Oxidation)l细胞色素细胞色素P450单氧化酶系(单氧化酶系(CYP)CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYP enzymesCYP 2D6l 药

23、酶诱导药酶诱导 (induction):苯巴比妥、利福苯巴比妥、利福平,环境污染物等。平,环境污染物等。光面肌浆网增生光面肌浆网增生引起自身耐受性或交叉耐受性引起自身耐受性或交叉耐受性l 药酶抑制药酶抑制 (inhibition):西米替丁、普罗西米替丁、普罗地芬等竞争酶的代谢途径。地芬等竞争酶的代谢途径。四、排泄四、排泄 (Excretion)肾脏(主要)肾脏(主要)消化道消化道肺肺皮肤皮肤唾液唾液乳汁等乳汁等途径途径主动分泌主动分泌(Active Secretion) 被动重吸收被动重吸收(Passive reabsorption) 滤过滤过(Filtration) KidneyLiver

24、GutFeces excretionPortal vein胆汁排泄胆汁排泄(biliary excretion)&肝肠循环肝肠循环(enterohepatic recycling)Bile duct第第 三三 节节房室模型房室模型一室模型(一室模型(one compartment open model)二室模型(二室模型(two compartment open model)定义:以简化的数学模式图(房室空间)定义:以简化的数学模式图(房室空间) 来分析药物在体内的动态变化(分来分析药物在体内的动态变化(分 布与消除)。布与消除)。一室模型:一室模型:假设条件假设条件 将机体视将机体视

25、“匀一单元匀一单元” 均匀分布于血液及组织均匀分布于血液及组织体内药物总量体内药物总量血浆药浓血浆药浓 分布容积(分布容积(d)假设条件假设条件中央室(血液、血流丰富组织中央室(血液、血流丰富组织)周边室(血流少、缓慢的组织周边室(血流少、缓慢的组织)药物先分布于中央室,后分布于周边室药物先分布于中央室,后分布于周边室药物从中央室消除药物从中央室消除二室模型:二室模型:动态特点动态特点 中央中央周边室转运可逆周边室转运可逆 分布相分布相(相相)消除相消除相( 相相 ) 分布相和消除相的交点处达平衡,分布相和消除相的交点处达平衡, 此后视为一室。此后视为一室。 双相双相一室模型一室模型二室模型二

26、室模型第第 四四 节节药物消除动力学药物消除动力学Elimination Kinetics 体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化一级消除动力学一级消除动力学:定比消除:定比消除 (First order elimination kinetics ): n = 1 dC/dt = - keC零级消除动力学零级消除动力学 :定量消除:定量消除(Zero order elimination kinetics) n = 0 dC/dt = -k0dC/dt = - keCn消除速率常数消除速率常数(Rate constant for elimination)Ct

27、=C0e-ketCt=-k0t+C0消除消除 5单位单位/h2.5单位单位/h1.25单位单位/h消除消除2.5单位单位/h2.5单位单位/h2.5单位单位/hCt=C0e-ketCt=-k0t+C0混合消除动力学混合消除动力学 某些药物在低浓度某些药物在低浓度( (低剂量低剂量) )时按一级动力时按一级动力学消除学消除, ,当达到一定高浓度当达到一定高浓度( (高剂量高剂量) )时时, ,消除能消除能力饱和力饱和, ,单位时间内消除药量不变。单位时间内消除药量不变。 如苯妥英钠、乙醇、水杨酸等。如苯妥英钠、乙醇、水杨酸等。混合速率(动力学)混合速率(动力学)低浓度低浓度 (10mg/L):

28、零级零级dC/dt=VmaxC/(km+C) Vmax:最大消除速率:最大消除速率Km:米曼常数,是在最大:米曼常数,是在最大消除速率时的药物浓度消除速率时的药物浓度第第 五五 节节体内药物的时量关系体内药物的时量关系Time course of drug concentration一、一次给药一、一次给药时时 间间血浆药物浓度血浆药物浓度 (mg/L)口口 服服静脉注射静脉注射分分布布消消除除吸吸收收hrsPlasma Plasma concentrationAUCArea under curve峰浓度(峰浓度(Cmax)一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平衡曲线下面积(曲线下面积(AUC

29、)单位:ngh/mL 反映药物体内相对量 达峰时间(达峰时间(Tmax)给药后达峰浓度的时间,多为2(1-3)hrs (Constant repeated administration of drugs)(1)稳态血药浓度)稳态血药浓度 (Steady-state concentration) 目的:多次给药使血药浓度达有效范围。目的:多次给药使血药浓度达有效范围。Css-max MEC稳态稳态约经约经45个半衰期个半衰期达到时间与剂量无关达到时间与剂量无关时间(半衰期)时间(半衰期)血药浓度血药浓度稳态浓度稳态浓度与给药间隔和剂量相关与给药间隔和剂量相关与生物利用度和清除率相关与生物利用度和

30、清除率相关时间时间 (半衰期)(半衰期)累积量累积量消除量消除量血浆药物浓度(血浆药物浓度(% 稳态)稳态)87.5 9497第第 六六 节节药物代谢动力学重要参数药物代谢动力学重要参数Important Parameters in Pharmacokinetics 一、一、消除半衰期消除半衰期(Half-life, T1/2) 血浆药物浓度消除一半所需时间。血浆药物浓度消除一半所需时间。12481632642468101214160T1/2T1/2T1/2Slope(斜率斜率) = -Ke2.303T1/2 =0.693KeHoursPlasma concentration一级消除动力学一级

31、消除动力学 零级消除动力学零级消除动力学单位时间消除药量不变,单位时间消除药量不变,消除速度不再与药物浓度有关。消除速度不再与药物浓度有关。 T1/2 = 0.5 C0/k0二、清除率二、清除率 (clearance) 源于生理学肌酐清除率的概念。源于生理学肌酐清除率的概念。 单位时间内多少容积血浆中的药物被单位时间内多少容积血浆中的药物被 清除,反映肝肾功能。清除,反映肝肾功能。 单位:单位:L/h或或ml/min CL=CL肾脏肾脏CL肝脏肝脏CL其它其它 计算公式:计算公式: CL = A/AUC0 A:体内药物总量:体内药物总量三、表观分布容积三、表观分布容积 (volume of d

32、istribution)体内药物总量和血浆药物浓度之比。体内药物总量和血浆药物浓度之比。 VdAC0 Vd非体内生理空间非体内生理空间意义:意义:l 推测药物在体内的分布范围。推测药物在体内的分布范围。Digoxin:0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 641 L主要分布于肌肉(包括心肌,其浓度为血主要分布于肌肉(包括心肌,其浓度为血浓浓30倍)和脂肪组织。倍)和脂肪组织。l 估算用药剂量:估算用药剂量:Vd=D/C。四、生物利用度四、生物利用度(bioavailability) 药物到达全身血循环内的相对量和速度。药物到达全身血循环内的相对量和速度。 (2) 吸收速度:吸收速度: T

33、max(1) 吸收相对量:吸收相对量:F=A/Dl 绝对生物利用度:绝对生物利用度:F = 100% AUC血管外血管外AUC静注静注l l 相对生物利用度相对生物利用度:不同制剂:不同制剂AUC比较比较 F = (AUC受试制剂受试制剂 AUC标准制剂标准制剂) 100%三个药厂生产的地高辛三个药厂生产的地高辛生物等效性生物等效性(Bioequivalence)第第 七七 节节药物剂量的设计和优化药物剂量的设计和优化Dosage design and Optimization一、靶浓度一、靶浓度(target concentration) 有效而不产生毒性反应的稳态血浆药物浓度(有效而不产生毒性反应的稳

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