北京中医药大学东直门医院血液肿瘤科陈信义

1、北京中医药大学东直门医院血液肿瘤科北京中医药大学东直门医院血液肿瘤科陈信义陈信义难治性急性白血病中医干预治疗难治性急性白血病中医干预治疗难治性急性白血病概念与诊断标准难治性急性白血病概念与诊断标准难治性急性白血病的发病机制简介难治性急性白血病的发病机制简介难治性急性白血病的西医应对措施难治性急性白血病的西医应对措施难治性急性白血病的中医治疗特色难治性急性白血病的中医治疗特色难治性急性白血病中医药临床应用难治性急性白血病中医药临床应用234掌握难治掌握难治性急性白性急性白血病诊断血病诊断标准及其标准及其发病机理发病机理熟悉难治熟悉难治性急性白性急性白血病治疗血病治疗方法及其方法及其存在问题存在问

2、题知晓中医知晓中医药治疗治药治疗治性急性白性急性白血的病特血的病特色与优势色与优势学习目标学习目标难治性急性白血病概念与诊断标准难治性急性白血病概念与诊断标准第一章第一章 造血干祖细胞不能进一步分化而导致恶变造血干祖细胞不能进一步分化而导致恶变 不成熟的白血病细胞失去了正常生理功能不成熟的白血病细胞失去了正常生理功能 白血病可侵润到机体各种组织和重要器官白血病可侵润到机体各种组织和重要器官 临床见贫血，感染，出血，脏器功能损害临床见贫血，感染，出血，脏器功能损害造血系统恶性肿瘤造血系统恶性肿瘤白血病定义白血病定义急性白血病是造血组织恶性肿瘤急性白血病是造血组织恶性肿瘤十大高发性肿瘤之一十大高发

3、性肿瘤之一占恶性肿瘤总发生率的占恶性肿瘤总发生率的5%5%我国每年新增病例我国每年新增病例4 4万，万，2 2万是儿童万是儿童中医中医中药中药骨髓骨髓移植移植生物生物制剂制剂免疫免疫治疗治疗基因基因靶向靶向以化疗为中心以化疗为中心白血病综合治疗白血病综合治疗蒽环类和阿糖胞苷可使蒽环类和阿糖胞苷可使AMLAML 的的CRCR达达6060-80-80长春新碱和泼尼松辅以蒽长春新碱和泼尼松辅以蒽 环类或环磷酰胺可使环类或环磷酰胺可使 ALLALL 的的CRCR达达8080以上以上大剂量阿糖胞苷巩固维持强化的缓解后治疗大剂量阿糖胞苷巩固维持强化的缓解后治疗 使成人患者五年使成人患者五年DFSDFS达达

4、2020-60-60 20%-3520%-35的成人（儿童的成人（儿童3 3-17%-17%）AMLAML 和和5 5-10%-10%的成人（儿童的成人（儿童5%5%）ALLALL属原属原 发难治性白血病发难治性白血病40%40%60%CR60%CR或骨髓移植后复发而难治或骨髓移植后复发而难治 难治性急性白血病定义：初治难治性急性白血病定义：初治或复发的急性白血病患者对多或复发的急性白血病患者对多种化疗方案无反应，很难达到种化疗方案无反应，很难达到临床完全缓解。临床完全缓解。国外诊断标准国外诊断标准Hiddemann初治病例，用经典诱导方案缓解治疗无效；初治病例，用经典诱导方案缓解治疗无效；C

5、RCR1 1 6-12 6-12月内复发（月内复发（6 6个月内早期复发）；个月内早期复发）；CRCR1 1 6-12 6-12月后复发，原诱导方案治疗无效；月后复发，原诱导方案治疗无效；化疗化疗2 2次或次或2 2次以上复发。次以上复发。19901990年年Estey19961996年年绝对耐药：绝对耐药：诱导缓解治疗第一诱导缓解治疗第一个疗程的第个疗程的第2828天骨髓中幼稚细天骨髓中幼稚细胞比例仍超过诊断时的胞比例仍超过诊断时的50%50%；低增生性耐药：低增生性耐药：化疗后骨髓抑化疗后骨髓抑制，但恢复后骨髓中幼稚细胞制，但恢复后骨髓中幼稚细胞比例仍超过诊断时的比例仍超过诊断时的50%5

6、0%；髓外白血病持续存在；髓外白血病持续存在；诱导化疗第一疗程骨髓中幼稚细胞比例下降诱导化疗第一疗程骨髓中幼稚细胞比例下降50%50%以上，以上，但第两疗程后仍不能缓解。但第两疗程后仍不能缓解。20062006年年Christoph经过经过2 2个疗程或更多疗程初期诱导治疗失败个疗程或更多疗程初期诱导治疗失败首次缓解后不足首次缓解后不足6 6个月早期复发个月早期复发复发后对包括大剂量复发后对包括大剂量AraAra-C-C在内的化疗无效在内的化疗无效第二次或更多次复发第二次或更多次复发国内诊断标准国内诊断标准从从19971997年年-2008-2008年共进行了年共进行了6 6次难治性急性次难治

7、性急性白血病讨论会，分别拟定了诊断标准，最白血病讨论会，分别拟定了诊断标准，最有影响的是福州与海口会议。有影响的是福州与海口会议。19991999年第二届全国难治性白年第二届全国难治性白血病研讨会诊断标准（福州）血病研讨会诊断标准（福州）AMLAML用经典方案诱导化疗两个疗程未获用经典方案诱导化疗两个疗程未获CRCR，ALLALL 用经典方案诱导化疗用经典方案诱导化疗4 45 5周未获周未获CRCR；首次首次CR CR 后后6 6个月内复发，或个月内复发，或6 6个月后复发经正规个月后复发经正规 诱导化疗失败；诱导化疗失败；多次复发。多次复发。基本条件基本条件符合条件之一符合条件之一19991

8、999年第二届全国难治性白年第二届全国难治性白血病研讨会诊断标准（福州）血病研讨会诊断标准（福州）染色体核型异常，如染色体核型异常，如t t（9 9；2222）、）、t t（4 4；1111）；）；初诊时外周血白细胞计数初诊时外周血白细胞计数100100109/L109/L；有骨髓增生异常综合征（有骨髓增生异常综合征（MDSMDS）病史；）病史；杂合白血病或兼有杂合白血病或兼有2 2个或个或2 2个以上异常抗原表达；个以上异常抗原表达；多药耐药基因高表达。多药耐药基因高表达。相关因素相关因素符合两条或以上符合两条或以上20042004年第四届全国难治性白血病研讨会标准（海口）年第四届全国难治性

9、白血病研讨会标准（海口）经典方案诱导化疗经典方案诱导化疗 2 2个疗程未获完全缓解个疗程未获完全缓解的初治病例的初治病例第第1 1次次CRCR后后6 6个月内复发者（早期复发）个月内复发者（早期复发）第第1 1次次CRCR后后6 6个月后复发，经正规诱导化疗个月后复发，经正规诱导化疗失败者（晚期复发）失败者（晚期复发）2 2次以上或多次复发者次以上或多次复发者成人成人AML符合条件之符合条件之一即可诊断一即可诊断 成人成人ALL对常规化疗方案没有反应；对常规化疗方案没有反应；用经典方案诱导化疗用经典方案诱导化疗2 2个疗程个疗程未获完全缓解。未获完全缓解。目前拓展的难治性目前拓展的难治性AML

10、AML诊断标准有诊断标准有8 8条条难治性急性白血病的发病机制简介难治性急性白血病的发病机制简介第二章第二章在在AMLAML中只有中只有M M0 0、M M6 6、M M7 7 3 3个亚型可以通过免疫表型确诊个亚型可以通过免疫表型确诊 FABFAB分型中分型中M M4 4、M M5 5、M M7 7的的CDCD1313 CD CD1414 CDCD1919 CDCD3434高表达者高表达者CRCR低低 在在 ALLALL中免疫表型分析可以判中免疫表型分析可以判断细胞来源，根据其来源分为断细胞来源，根据其来源分为T T、B B淋巴细胞白血病。淋巴细胞白血病。 结构异常：结构异常：染色体的易位、

11、缺失、倒置、重复染色体的易位、缺失、倒置、重复 和插入等和插入等数目异常：数目异常：超二倍体、亚单倍体、有单一染色超二倍体、亚单倍体、有单一染色 体改变的非整倍体及嵌合体等体改变的非整倍体及嵌合体等 难治性白血病细胞遗传学特征难治性白血病细胞遗传学特征染色体异常染色体异常ALLALL：超二倍体、超二倍体、t t（9;229;22）、）、t t（4;114;11）和）和 deldel（6q6q）；）； 其次是其次是t t（8;148;14）、）、t t（1;191;19）和）和deldel（9p9p）AMLAML：常见常见+ +8 8、t t（8;218;21）、）、t t（15;1715;17

12、）和）和invinv（1616）；）； 其次是其次是deldel（5q5q）、）、-7-7和和11q2311q23预后差：预后差：CRCR率率40%40%50%50%，5 5年生存率小于年生存率小于10%10%，平均总生，平均总生存时间小于半年存时间小于半年难治性白血病分子生物学特征难治性白血病分子生物学特征图图1 1：A A：异常核型：异常核型t(15;17),add(22)(p10)t(15;17),add(22)(p10)，B B：异常核型，：异常核型，t(15;17),dup(11)t(15;17),dup(11)，C C：异常核型：异常核型t(5;15),t(15;17)t(5;15

13、),t(15;17)，add(16)add(16) t t（7 7；1111）易位：它主要见于东方人种；其发生率）易位：它主要见于东方人种；其发生率少于少于1%1%；它主要见于；它主要见于AML-M2AML-M2，偶可见于其它，偶可见于其它AMLAML亚型亚型(M4(M4或或M5)M5)以及伴有或不伴有以及伴有或不伴有PhPh染色体的染色体的CMLCML急变期；急变期；它既可见于初发性它既可见于初发性AMLAML，也可见于，也可见于T-AMLT-AML 多药耐药（多药耐药（MDRMDR）与难治性白血病）与难治性白血病 MDRMDR阳性组阳性组CRCR率仅为率仅为21.05%21.05%MDRM

14、DR阴性组阴性组CRCR率达率达66.67%66.67%白血病多药耐药（白血病多药耐药（MDR MDR ）是指白血病细胞在）是指白血病细胞在接触一种抗肿瘤药物产生耐药性后，对未接接触一种抗肿瘤药物产生耐药性后，对未接触过的、结构不同、作用机制各异的其他抗触过的、结构不同、作用机制各异的其他抗肿瘤药物也具有交叉耐药性肿瘤药物也具有交叉耐药性 敏感的白敏感的白血病细胞血病细胞耐药的白耐药的白血病细胞血病细胞化疗药物化疗药物原发原发耐药耐药临床疗效降低临床疗效降低耐药的白血病耐药的白血病细胞对抗癌药细胞对抗癌药物敏感性降低物敏感性降低继发继发耐药耐药现有研究表明现有研究表明, ,MDRMDR是白血病

15、细胞免是白血病细胞免受化疗药物攻击所产生的自身防御受化疗药物攻击所产生的自身防御反应。反应。 MDRMDR是一个相当复杂的细胞是一个相当复杂的细胞生理、生化变化过程，涉及诸多因生理、生化变化过程，涉及诸多因素，有多种机制共同参与。素，有多种机制共同参与。 PgpPgp、MRPMRP多药耐药发生机制之一多药耐药发生机制之一细胞膜蛋白过渡表达细胞膜蛋白过渡表达在耐药的白血病细胞膜上有多种耐药蛋白高表达，在耐药的白血病细胞膜上有多种耐药蛋白高表达，其共同的特征是加速化疗药物外排功能，降低细胞其共同的特征是加速化疗药物外排功能，降低细胞内抗化疗药物浓度，使白血病细胞逃逸化疗药物的内抗化疗药物浓度，使白

16、血病细胞逃逸化疗药物的杀伤杀伤蛋白激酶蛋白激酶C C（PKCPKC）：）：PKCPKC是一种依赖钙离子和磷脂的蛋白激酶，是一种依赖钙离子和磷脂的蛋白激酶，在细胞跨膜信号转导和调节细胞生长分化中起主要作用。在细胞跨膜信号转导和调节细胞生长分化中起主要作用。PKC PKC 活化后调节活化后调节PgPPgP和和MRPMRP的功能而导致白血病细胞耐药的功能而导致白血病细胞耐药 DNA DNA 拓扑异构酶拓扑异构酶 ：TopoTopo基因突变可改变其功能特性基因突变可改变其功能特性, ,表达表达量下降可使化疗药物作用的靶分子减少，化疗药的细胞毒作用量下降可使化疗药物作用的靶分子减少，化疗药的细胞毒作用降

17、低而使白血病细胞产生耐药降低而使白血病细胞产生耐药谷胱甘肽与谷胱甘肽谷胱甘肽与谷胱甘肽S S转移酶（转移酶（GSHGSH、GSTGST）：）： GST GST 是一种与细是一种与细胞解毒功能有关的酶，胞解毒功能有关的酶，GSTGST能促使能促使GSHGSH与亲电化疗药物起反应并与亲电化疗药物起反应并结合以增加药物的水溶性，促使药物外排来降低药物浓度结合以增加药物的水溶性，促使药物外排来降低药物浓度多药耐药发生机制之二多药耐药发生机制之二酶系统异常改变酶系统异常改变 DNADNA损伤修复是细胞自身保护反应。损伤修复过程非损伤修复是细胞自身保护反应。损伤修复过程非常复杂，与细胞周期调节、常复杂，与

18、细胞周期调节、DNADNA复制和转录等紧密相复制和转录等紧密相联。有研究表明，联。有研究表明，DNADNA修复需要细胞周期停滞，之后修复需要细胞周期停滞，之后由由DNADNA修复系统修复系统MGMTMGMT、MMRMMR、NERNER、BER BER 等参与损伤修等参与损伤修复。以复。以DNADNA为靶点的抗癌药物，引起为靶点的抗癌药物，引起DNADNA损伤，损伤，DNADNA修修复功能异常则导致肿瘤细胞对抗癌药物产生耐药性复功能异常则导致肿瘤细胞对抗癌药物产生耐药性多药耐药发生机制之三多药耐药发生机制之三DNADNA修复功能异常修复功能异常细胞凋亡能控制自身细胞增殖率和死亡率，细胞凋亡能控制

19、自身细胞增殖率和死亡率，以维持自身完整性和功能的一种重要生理死以维持自身完整性和功能的一种重要生理死亡方式。如果细胞增殖和凋亡失衡，细胞增亡方式。如果细胞增殖和凋亡失衡，细胞增殖过度，凋亡受阻，则可发生肿瘤。参与细殖过度，凋亡受阻，则可发生肿瘤。参与细胞凋亡调控的有关基因和因子发生改变，导胞凋亡调控的有关基因和因子发生改变，导致细胞对诱导细胞凋亡的化疗药物产生耐受致细胞对诱导细胞凋亡的化疗药物产生耐受肿瘤多药耐药发生机制之四肿瘤多药耐药发生机制之四细胞凋亡的抑制细胞凋亡的抑制肿瘤细胞的存活和生长有赖于器官组织微环肿瘤细胞的存活和生长有赖于器官组织微环境。肿瘤细胞外环境对化疗药物的反应有重境。肿

20、瘤细胞外环境对化疗药物的反应有重要影响，甚至可以决定肿瘤细胞耐药性是否要影响，甚至可以决定肿瘤细胞耐药性是否发生。有实验表明，耐药的恶性肿瘤无论是发生。有实验表明，耐药的恶性肿瘤无论是原发灶还是转移灶，一旦离开特定的器官微原发灶还是转移灶，一旦离开特定的器官微环境后，肿瘤细胞的环境后，肿瘤细胞的PgPPgP 表达水平及其对化表达水平及其对化疗药物的敏感性均会发生变化疗药物的敏感性均会发生变化肿瘤多药耐药发生机制之五肿瘤多药耐药发生机制之五细胞微环境改变细胞微环境改变 难治性急性白血病的西医应对措施难治性急性白血病的西医应对措施第三章第三章难治性急难治性急性白血病性白血病 调整化疗方案调整化疗方

21、案 加大化疗药物剂量加大化疗药物剂量: :ALLALL主要以大剂量甲氨喋呤为主要以大剂量甲氨喋呤为基础的联合化疗方案。该方案能够提高缓解率，基础的联合化疗方案。该方案能够提高缓解率，但不能延长生存期；但不能延长生存期；AML AML 则是以阿糖胞苷为基础则是以阿糖胞苷为基础的联合方案。但大剂量疗效尚不能肯定。的联合方案。但大剂量疗效尚不能肯定。预激治疗：预激治疗：一般采用一般采用CAGCAG、HAGHAG、FLAGFLAG方案。认为方案。认为能增强小剂量阿糖胞苷对髓系白血病细胞的诱导能增强小剂量阿糖胞苷对髓系白血病细胞的诱导凋亡效应，可以提高临床缓解率。凋亡效应，可以提高临床缓解率。联合新药：

22、联合新药：用无交叉耐药药物组成新化疗方案可以用无交叉耐药药物组成新化疗方案可以提高临床疗效。如联合应用拓扑替康、氟达拉滨、提高临床疗效。如联合应用拓扑替康、氟达拉滨、米托蒽醌、足叶乙甙、阿克拉霉素、左旋门冬酰胺米托蒽醌、足叶乙甙、阿克拉霉素、左旋门冬酰胺酶、拓扑替康等。酶、拓扑替康等。双诱导化疗方案：双诱导化疗方案：将诱导治疗分两个阶段，第一阶将诱导治疗分两个阶段，第一阶段诱导化疗结束后间隔暂短时间，无论血象、骨髓段诱导化疗结束后间隔暂短时间，无论血象、骨髓象是否恢复即可进行第二阶段化疗。象是否恢复即可进行第二阶段化疗。时间序贯化疗方案：时间序贯化疗方案：该方案与双诱导化疗相似，但该方案与双诱

23、导化疗相似，但其两段诱导治疗时间及间隔均较双诱导治疗要短。其两段诱导治疗时间及间隔均较双诱导治疗要短。因双诱导治疗毒性很大，该方案很有潜力。因双诱导治疗毒性很大，该方案很有潜力。许多药物控制系统已经用于肿瘤临床许多药物控制系统已经用于肿瘤临床治，治，如新的蒽环类药物（如新的蒽环类药物（ 通透性强、通透性强、排出率下降）、脂质体包裹的柔红霉排出率下降）、脂质体包裹的柔红霉素（稳定、持续、缓慢释放）和微胶素（稳定、持续、缓慢释放）和微胶囊与微球等。囊与微球等。 分子靶向治疗分子靶向治疗 是一种特异强、打击目标准确的治疗方法，能够针对是一种特异强、打击目标准确的治疗方法，能够针对肿瘤发病机制中关键性

24、基因、蛋白质、分子靶点。肿瘤发病机制中关键性基因、蛋白质、分子靶点。针对细胞凋亡（针对细胞凋亡（G3139G3139，反义磷硫酰寡聚脱氧核苷酸），反义磷硫酰寡聚脱氧核苷酸）针对发病机制的分子靶向（针对发病机制的分子靶向（ATRAATRA，全反式维甲酸），全反式维甲酸）， CkitCkit抑制剂（甲磺酸伊马替尼）抑制剂（甲磺酸伊马替尼） FLT3FLT3抑制剂（抑制剂（FmsFms样酪氨酸激酶样酪氨酸激酶3 3） FTIFTI（法尼基转移酶抑制剂）（法尼基转移酶抑制剂）抗体介导的靶向治疗抗体介导的靶向治疗 CD33CD33单抗单抗 CD52CD52单抗单抗 干细胞移植治疗干细胞移植治疗 鉴于急性

25、白血病的复发率很高，如有合适供者，鉴于急性白血病的复发率很高，如有合适供者，AMLAML应争取在应争取在CRCR1 1，ALLALL在在CRCR2 2行异基因造血干细胞行异基因造血干细胞移植。难治性或复发性白血病采用传统化疗难于移植。难治性或复发性白血病采用传统化疗难于成为长期生存者，应行成为长期生存者，应行异基因异基因造血干细胞造血干细胞移植移植 免疫治疗免疫治疗 通过各种方法调动机体自身通过各种方法调动机体自身的免疫反应以清除白血病细的免疫反应以清除白血病细胞。对于难治以及复发性急胞。对于难治以及复发性急性白血病，还可在联合化疗性白血病，还可在联合化疗的同时应用白细胞介素的同时应用白细胞介

26、素 -2 -2 或白细胞介素或白细胞介素-3-3以提高缓解以提高缓解率，降低缓解后再复发率，降低缓解后再复发 逆转多药耐药逆转多药耐药 第一代：第一代：异博定，环孢菌素异博定，环孢菌素 A A，逆转作用弱，而且副，逆转作用弱，而且副反应明显，严重地限制了临床应用。反应明显，严重地限制了临床应用。第二代：第二代：VX-710VX-710、PSC833PSC833、XR9051XR9051补比第一代比较逆补比第一代比较逆转作用强转作用强 3-1003-100倍，有效剂量下无明显毒性。但与抗倍，有效剂量下无明显毒性。但与抗癌药物有明显的药物动力学相互作用。癌药物有明显的药物动力学相互作用。第三代：第三代：GF120918GF120918、LY120918LY120918、OC144093OC144093。体内外实。体内外实验都显示具有逆转验都显示具有逆转 MDRMDR效果，现正在临床试验中。实效果，现正在临床试验中。实际临床疗效有待评估际临床疗效有待评估 难治性急性白血病的中医治疗特色难治性急性白血病的中医治疗特色第四章第四章反复轮换化疗方案反复轮换化疗方案加大抗癌药物用量加大抗癌药物用量用多药耐药逆转剂用多药耐药逆转剂难治性急