抗高血压药知识介绍

1、抗高血压药知识介绍（2）-各类抗高血压药作用特点全网发布：2011-06-23 20:45 发表者：陈清启 (访问人次：7708)各类抗高血压药作用特点（一）利尿降压药 、1.噻嗪类及其类似物 如氢氯噻嗪（双氢克尿噻）吲哒帕胺。氢氯噻嗪应用最广，特别适应于老年单纯收缩期高血压。因剂量降压效应曲线坡度较平坦，而剂量副反应曲线坡度较陡，因此应从小剂量开始，必要时缓慢增加。吲哒帕胺除有利尿作用外，还有扩张血管的作用。对血管的舒张作用比利尿作用强。青岛大学医学院附属医院心血管内科陈清启2髓绊利尿剂 如速尿等。这类利尿剂作用于髓袢升支粗段皮质和髓质部位，作用强，出现作用快，维持时间短。当原尿经过髓袢升支

2、粗段时，NaCl被大量重吸收，原尿被稀释。袢利尿剂除抑制Na+、K+、2Cl-进入该段的上皮细胞，也抑制Mg2+、Ca2+、K+的再吸收。其抑制作用呈可逆性的。该类利尿药的抗高血压作用并不比噻嗪类强，且产生强的利尿不良反应，故只用于对噻嗪类无效或肾功能不全的高血压患者。3.保钾利尿剂 如螺内酯（安体舒通、氨苯蝶啶等。其利尿作用不强，作用出现慢，但持久。螺内酯在远曲小管远端和皮质集合管与醛固酮竞争胞浆内的醛固酮受体，干扰醛固酮的作用，抑制Na+的再吸收和减少K+的分泌。氨苯蝶啶也是抑制远曲小管远端和皮质集合管Na+的再吸收，减少K+的分泌，产生排钠保钾作用。其抗高血压作用有限。4.利尿剂在降压治

3、疗中的地位及用药注意事项 (1)噻嗪类利尿剂治疗高血压，特别适用于轻中度高血压病人、老年人单纯收缩期高血压、肥胖及高血压合并心力衰竭的患者。(2)根据有无伴随疾病决定是否应用氢氯噻嗪，有糖耐量降低或糖尿病，一般不宜应用氢氯噻嗪；伴有高尿酸血症或有痛风者也不宜应用氢氯噻嗪，否则病情恶化；肾功能不全，血肌酐大于290mol/L者也不宜应用。 (3)在高血压急症时，宜用短效利尿剂如呋塞米。长期高血压因往往终身治疗，大多需要长期用药，常用长效利尿剂如吲哒帕胺(indapamide)，低血钾副作用也明显，宜定期检查或每日补充少量钾盐。或者氢氯噻嗪与钙离子拮抗剂或ACEI合用，可用小量，每日6.2512.

4、5mg。(4)剂量宜小，不宜大。因其降压效应的曲线较平坦，而其副作用与剂量相关。 (5)病人可不限钠，也不可高钠摄入，一般中度限钠，每天58g即可。 (6)适量补钾，每天13g，鼓励多吃富含钾的食物及水果，如芹菜、香蕉、桔汁等。(二)肾上腺素受体阻滞剂1.降压作用特点降压机制可归纳以下几个方面：（）减少心排出量，机体产生适应性反应，外周血管阻力受体阻滞剂降低，血压下降；（）阻滞中枢受体，减少交感神经纤维的神经传道；（）阻滞突触前膜受体，减少NE的释放；（）抑制肾素的释放；（）增加心钠素（ANP）依前列醇（前列环素PGI2）的舒血管作用；（）压力感受器的再建等。对脂质代谢的影响，无内在拟交感活性

5、（ISN）的受体阻滞剂，无论其是选择性或非选择性，对血脂的影响相同，均可使甘油三酯（TG）极低密度脂蛋白（VLDL）升高，高密度脂蛋白（HDL）降低，对总胆固醇一般无影响。具有ISN的 受体阻滞剂长期使用不影响脂质代谢。2.药代动力学 根据消除途径或以油水分配系数大小而分为两组：亲脂性和亲水性，两者在药代动力学上有明显不同。亲脂性药物易从胃肠道吸收和到达体内各脏器，易通过血脑屏障，易产生中枢神经系统的副作用，极大部分经肝脏代谢而消除，在肝功能受损时，可产生蓄积中毒。亲水性受体阻滞剂不宜通过细胞膜，胃肠吸收也较差，故中枢神经系统的副反应较低，主要经肾脏排泄，严重肾功能不全病人，易蓄积中毒。因此，

6、在肝、肾功能不全的病人，应减量使用。3. 在降压治疗中的地位及用药注意事项 （1）美国JNC-7提出肾上腺素受体阻滞剂是高血压合并心力衰竭、心肌梗死后冠心病高危因素的强适应症。同时研究认为，除伴有心肌梗死或症状性心脏病的患者外，肾上腺素受体阻滞剂不应再作为其他高血压患者的一线用药。（2）心肌梗死后及其他冠心病二级预防者、慢性充血性心力衰竭者及交感活性增高的患者，肾上腺素受体阻滞剂具有不可替代的地位。（3）在临床用药中，尽量选用选择性肾上腺素受体阻滞剂，无内源性交感活性、脂溶性肾上腺素受体阻滞剂。（4）抗高血压的药物选择应按照个体化原则，不应过分强调首选药物。现阶段对肾上腺素受体阻滞剂的质疑不能

7、改变其在联合治疗中的地位。（三）血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂1.降压机制及药理特点 ACE抑制剂（ACEI）的基本作用机制是减少血管紧张素II（AngII）生成与保存缓激肽的活性。经ACE生成的AngII是收缩血管的强大因素。它一方面直接收缩血管平滑肌，另一方面作用于交感神经中枢与外周，促进内皮素与其它血管活性物质释放，增加血管张力。AngII又能通过促进醛固酮释放，增加血容量，升高血压。另有促心血管肥大与增生作用。ACEI阻止AngII的生成及上述作用的产生，发挥降压作用。同时有利于心力衰竭与心脏及血管重塑的缓解。在血流动力学作用方面，ACEI能舒张动脉与静脉，故能降低全身外周血管阻力，

8、降低血压。另一方面，减少醛固酮的释放，从而减少水钠储留与血容量，加强其降压作用。ACEI能舒张大的心脑血管，增加血管顺应性，降低心脑血管阻力，增加心脑血流量，能舒张肾脏的出球小动脉，降低肾小球滤过压，增加肾血流，不影响或稍增肾小球滤过率。ACEI能逆转高血压或其它原因造成的心肌肥大或血管壁增厚等病理性重塑，保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用能逆转高血压、心力衰竭、动脉硬化与高血脂引起的内皮细胞功能损伤，恢复内皮细胞依赖性的血管舒张作用。可舒张肾脏出球小动脉，降低肾小球压，因而能保护肾功能，特别是对肾小球高压引起的肾功能损伤。2. 药代动力学 该类药物因化学结构差异造成体内药物代谢动力学的不同

9、，构成各种ACEI的差异。这些差异包括事前药或有效药，以及在吸收、生物利用度、半衰期、代谢与排泄途径、与血浆蛋白结合百分率等差别。反映药物起效时间的有效药达峰值的时间也有差别。此类药物疗效没有明显差异, 主要区别在于其化学结构有含巯基、羧基、磷酸基。例如卡托普利为含有SH基团的有机酸，在消化道吸收快，生物可用度较高，本身为可用药，故其有效药达峰值的时间最短，起效最快。ACEI有的经肾脏排泄；有的可经胆和肾双通道排泄：如贝那普利和福辛普利。肾功能不全与心衰患者用肾脏排泄的药物应减量或用双通道排泄的药物。老年人的肾功能减退，应用经肾脏排泄的ACEI的血浓度常偏高，故应考虑用小剂量。3. 在降压治疗

10、中的地位及用药注意事项 ACEI对肾血管性高血压因其肾素高而特别有效。ACEI对心、肾、脑等器官有保护作用，且能减轻心肌肥厚，阻止或逆转心血管病理性重塑，是这类药的优点。ACEI的肾脏保护作用不只是降压作用的结果，与其舒张出球小动脉大于入球小动脉，从而减轻了肾小球囊内压，减轻蛋白尿，起到肾脏保护作用。伴有肾血管疾病（如肾动脉狭窄）时应用此类药物应注意肾功能。心肌梗死及高血压引起心室扩大与肥大和血管增生肥厚等心血管重塑变化，对心血管的功能恢复与预后不利。ACEI能防止和逆转心肌肥大和血管重塑。大量临床观察证实ACEI能降低心衰死亡率，改善充血性心力衰竭预后，延长寿命。胜过其它扩血管药与强心药。A

11、CEI抑制剂能改善血流动力学和器官灌流，与利尿剂合用是现实心衰的最有效的治疗。大量临床观察证实ACEI能改善心梗后的左室重塑，能降低心肌梗死的死亡率，因此对伴有心衰或糖尿病肾病的高血压病人，高血压伴有心衰或心肌肥大或心肌梗死时，ACEI为首选药。（四）血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）1.降压机制及药理特点药理作用 AT1受体拮抗剂阻滞AT1受体 ,从而拮抗Ang 所致的强力缩血管作用和水钠潴留 ,导致降压。同时对肾功能具有保护作用 ,其作用机制主要是通过调节 Ang 与受体结合所产生的生物效应而实现。AT1受体拮抗剂可拮抗 Ang 所致的肾血管收缩 ,使入球小动脉和出球小动脉阻力同时下降 ,

12、增加有效肾血浆流量 ,而对肾小球滤过率无影响。 ARB与ACEI在抗高血压与治疗心力衰竭有相同或相似的疗效，所不同的是ARB不抑制ACE，因而不产生缓激肽、P物质等引起咳嗽的物质，故无咳嗽不良反应。在不能耐受ACEI引起咳嗽的病人，应改用ARB。另一方面，ACEI不仅阻止AngII的产生，也保留了缓激肽通过诱导生成NO和前列腺素的心血管保护作用。这方面的有益作用又是ARB所缺乏的。2.药代动力学 ARB 口服有效 ,是一组具有苯并咪唑环基本结构 ,属非肽类的化合物 ,又各有特点。6 种药物口服后 ,可较完全地由消化道吸收。除替米沙坦达峰时间( Tmax)较短 (0. 51 h)和坎地沙坦 Tm

13、ax较长(35 h)外,其余ARB 的 Tmax都在 2 h 左右。进食可延缓氯沙坦的吸收 ,使 Tmax延迟 ,但对血药浓度时效曲线下面积(AUC)影响不大。与食物同时服用 ,缬沙坦的 AUC 减少 48 %,替米沙坦下降 6 %20 %。依普罗沙坦口服后吸收不完全 ,高脂饮食可减慢吸收速度 ,且肠道pH可能影响吸收程度。厄贝沙坦和坎地沙坦的吸收不受进食影响。6种ARB 均存在首过效应。氯沙坦、 缬沙坦和坎地沙坦的生物利用度( F)分别为 33 % ,23 %和42 %。替米沙坦的生物利用度与口服剂量有关 (40 mg时为 42 % ,160 mg为 58 %)。厄贝沙坦的生物利用度最高 ,

14、为 60 %80 %,依普罗沙坦的最低 ,仅为 13 %15 %。氯沙坦、坎地沙坦和厄贝沙坦由肝、肾2种途径消除 ,60 %以上随粪便排出 ,余下部分随尿排泄。6种 ARB 的 T1/ 2均较长。替米沙坦的 T1/ 2达24 h ,是6 种ARB 中最长的。坎地沙坦和厄贝沙坦的 T1/ 2也超过 10 h。同时 ,坎地沙坦与AT1 受体亲和力最强 ,解离速度很慢 ,故能呈现持久而强大的降压效果。一次口服 ,2 h 后方产生降压作用 ,6 h 出现降压峰效应。因此 ,ARB 不宜作为急诊用药 。重复给药后 ,6 种ARB 在 2 wk 内呈现降压效果 ,发挥最大降压疗效的时间约在 36 wk。因

15、此 ,也不适合作为重度高血压病人的单一用药。6 种 ARB 均有较长的 T1/ 2 ,且谷/峰比都超过50 % ,故降压作用平稳而持久 ,能维持 24 h ,适于每日 1 次服用。3. 在降压治疗中的地位及用药注意事项 （1）ARB类药物与ACEI类药物同为首选的一类降压药。因不影响缓激肽的代谢，不产生咳嗽的不良反应。（2）治疗高血压的优势及适应症与ACEI类药物相同。不能耐受ACEI类药物的高血压病人可选用ARB类药物。（3）氯沙坦需经肝脏内 CYP同工酶代谢成活性产物 EXP3174 起主要降压作用 ,且轻、中度酒精性肝硬化者氯沙坦血浓度将升高 5 倍 , EXP3174 浓度升高 1.

16、7 倍 ,口服生物利用度为肝功能正常者之 2 倍 ,清除率下降 50 %。因此 ,肝功能不全或循环血量不足者服氯沙坦时 ,起始剂量应减半(25 mg ,qd) 。替米沙坦主要通过胆汁清除 ,由于胆道梗阻性疾病或严重肝功能损害会降低该药的清除 ,故为替米沙坦使用的禁忌证。轻、中度肝功能受损的个体使用替米沙坦时也须慎重 ,应减少初始给药剂量。缬沙坦主要以原型从胆汁清除 ,胆道梗阻时清除率下降 ,亦应慎重用药。而其余几种ARB ,在轻、 中度肝损及胆道阻塞性疾病均无须调整首次剂量 ,重度肝损害者亦应从半量起服 ,并监测肝功能。（4）肾功能减退者服用坎地沙坦 ,主要的药动学参数将发生变化 ,如 AUC

17、增加 , Cmax升高和 T1/ 2延长 ,因此 ,严重肾功能不全者应减少初始给药剂量。其余几种ARB 在肾功能减退的人群中给药时 ,都无需减量。但必须注意 ,氯沙坦及EXP3174 均无法通过透析排除 ,而进行透析的病人 ,其循环容量往往不足或常合并肾血管疾病 ,所以初始剂量必须减少。此外 ,尽管肾功能不全者服用缬沙坦的药动学的改变无临床意义 ,但由于 RAS受多种体液因子影响 ,故必须监测这些病人的血流动力学参数、肾功能及血电解质。（五）钙通道阻滞剂1.降压机制及药理特点 钙通道阻滞剂降血压作用机制为：( 1) 对心脏的作用 钙拮抗药阻止钙离子从细胞外进入细胞内, 使细胞内钙离子浓度降低,

18、 兴奋- 收缩耦联功能减弱, 从而降低心肌细胞收缩力。对于离体心脏, 所有钙拮抗药均具有心肌负性变力作用。但是, 对于在体心脏由于短效二氢吡啶类药物的扩张外周血管作用, 降低外周血管阻力, 通过整体调节, 反射性兴奋交感神经而增强心肌收缩力, 从而抵消了其负性变力作用。地尔硫同样由于整体调节, 而部分抵消了其心肌负性变力作用。只有维拉帕米无论在离体心脏还是在体心脏都具有明显的心肌负性变力作用。钙拮抗药通过减少钙离子内流, 而降低窦房结的兴奋性和房室结的传导性。维拉帕米可明显降低窦房结的兴奋性和减慢房室结传导功能, 地尔硫可减慢房室结传导, 但其降低窦房结兴奋性的效应被部分抵消。短效二氢吡啶类药

19、物因其反射性兴奋交感神经而抵消了其对窦房结和房室结的抑制作用, 心率甚至有所升高。( 2) 对血管平滑肌的作用 钙拮抗药具有强大的扩张小动脉血管作用, 主要阻止细胞外钙离子经L-型钙离子通道进入血管平滑肌细胞内,降低细胞质内的钙离子浓度, 减弱兴奋- 收缩耦联,降低阻力血管的收缩反应性, 引起血管平滑肌松弛。钙拮抗药主要影响小动脉和毛细血管前括约肌, 而对静脉平滑肌影响很小, 因此可降低心脏后负荷, 对前负荷的影响并不明显。( 3) 其它降血压机制 钙拮抗药同时也降低血管紧张素介导的血管收缩效应, 并且抑制血管紧张素对肾上腺生物合成和分泌醛固酮的刺激作用。此外, 有研究显示, 一些二氢吡啶类药

20、物( 如硝苯地平和尼卡地平)可能具有干扰受体介导的血管收缩作用。与其它血管扩张药物不同, 钙拮抗药并不引起水钠潴留, 它可以减少肾小管对钠离子的重吸收, 具有内源性利尿作用。降压以外的其它器官保护机制为：抗心肌肥厚作用；保护血管内皮细胞结构和功能的完整性可能机制包括：抑制内皮素的合成；抑制内皮素的缩血管作用；加强内皮依赖性舒张；抗氧化作用；降低血管内压力。抗动脉粥样硬化作用；抑制血管平滑肌增生；肾保护作用：降低出球小动脉阻力，降低肾小球滤过压，抑制细胞内钙过荷，减少自由基生成，对肾细胞有保护作用。改善脑循环亲脂性较强的双氢吡啶类药物尼莫地平和尼卡地平，在尚未明显降低血压时即可改善脑循环。2.药

21、代动力学 ( 1) 口服吸收率高, 均 90%。( 2) 存在明显的肝首过消除效应, 蛋白结合率 90%, 表观分布容积较大且主要经肝脏代谢后消除, 肾脏清除率极低。( 3) 服药后起效迅速,降血压疗效确切, 降压幅度相对较强, 短期治疗一般血压能降低10%15%; 剂量与疗效呈正相关, 疗效个体差异性较小。( 4) 可以与多种其它类降血压药物联合应用, 能够明显增强降血压作用。( 5) 钙拮抗药治疗的禁忌证较少, 对血脂、血糖等的代谢过程无明显影响, 长期血压控制能力和服药依从性较好。( 6) 长效钙拮抗药一般起效较缓慢, 作用持续时间可达24 h, 有较高的降血压谷- 峰比值, 而且呈非剂

22、量依赖性, 适用于高血压患者的长期治疗。 ( 7) 一些短效钙拮抗药由于起效快, 作用消失也快,适用于高血压急症的治疗。3. 在降压治疗中的地位及用药注意事项 相对于其它抗高血压药物, 钙拮抗药还具有以下优势: ( 1) 对于老年患者有较好的降血压疗效。( 2) 高钠摄入不影响药物的降血压疗效。( 3) 非甾体抗炎药不干扰其降血压作用。( 4) 对嗜酒者也有显着的降血压作用。( 5) 可用于合并糖尿病、冠心病或外周血管疾病的患者。( 6) 在减少脑卒中方面比其它抗高血压药物有一定优势。（六）肾上腺素受体阻滞剂 1.降压机制及药理特点 非选择性受体阻滞剂：这类药物对1和2受体均有阻滞，它们虽能舒张血管，降低外周血管阻力，而血压下降，但对心脏有兴奋作用，增强心肌收缩，增加心率。这一兴奋作用由于血压下降，反射性引起交感神经兴奋，又因突触前膜的2受体被阻滞，促进NE的释放，增加循环中NE的水平。临床上出现严重不良反应。如：心率加快、心律失常、心绞痛、体位性低血压等。因而已不再用于高血压的治疗，但仍可用于防治肾上腺嗜铬细胞瘤病人的阵发性高血压以及预防其手术后