陆权——流行性感冒的若干临床问题(201404)

1、1 流行性感冒诊治的若干临床问题流行性感冒诊治的若干临床问题 上海市儿童医院上海市儿童医院 上海交通大学附属儿童医院上海交通大学附属儿童医院 陆陆 权权 20142014年年0404月月2要点提示要点提示n 流感、人禽流感概况流感、人禽流感概况n 流感病毒生物学特性流感病毒生物学特性n 流感早期诊断的重要性流感早期诊断的重要性n 流感特异性病原学治疗流感特异性病原学治疗 - 奥司他韦的治疗地位奥司他韦的治疗地位提出提出8个临床问题个临床问题3流感、人禽流感概况流感、人禽流感概况42020世纪世纪对人类危害最大的疾病对人类危害最大的疾病-流感流感n 甲型（甲型（A A型）流感病毒型）流感病毒 暴

2、发流行罪魁祸首暴发流行罪魁祸首H H1 1NN1 1（19181918年）、年）、H H2 2NN2 2（19571957年，美国死亡年，美国死亡6.986.98万人）、万人）、H H3 3NN2 2（19681968年，美国年，美国死亡死亡3.383.38万人）、万人）、H H1 1NN1 1（19771977年）年） 19181918年西班牙流感是人类历史上的浩劫年西班牙流感是人类历史上的浩劫（20002000多多万人死亡？万人死亡？50005000万万11亿），时值一战，美军死亡亿），时值一战，美军死亡80%80%由流感所致由流感所致 4 4次大流行中有次大流行中有3 3次源自中国次源自

3、中国（贵州、香港、东北）（贵州、香港、东北）5我国被国际上公认是流感的多发地我国被国际上公认是流感的多发地n 公认的人各亚型毒株首发时间和首发地公认的人各亚型毒株首发时间和首发地毒株名称毒株名称首发时间首发时间西班牙流感也称猪型流感西班牙流感也称猪型流感首发地首发地1918 . 31918 . 3中国中国贵州贵州美国美国堪萨斯堪萨斯甲甲2(H2N2)2(H2N2)亚型流感也称亚洲流感亚型流感也称亚洲流感甲甲3(H3N2)3(H3N2)亚型流感也称香港流感亚型流感也称香港流感猪型流感猪型流感甲甲1(H3N1)1(H3N1)亚型流感也称俄罗斯流感亚型流感也称俄罗斯流感H1N2H1N2亚型亚型流感流

4、感H5N1H5N1禽禽流感流感H9N2H9N2禽禽流感流感1957 . 21957 . 21968 . 71968 . 71976 . 21976 . 21977 . 51977 . 51988 . 121988 . 121997 . 51997 . 51998 . 81998 . 8美国美国新泽西新泽西中国中国辽宁辽宁中国中国黑龙江黑龙江中国中国香港香港中国中国广东广东中国中国香港香港19881988年以来，年以来，WHOWHO流感流感疫苗标准株大部分疫苗标准株大部分采自中国采自中国2 2013-12-27013-12-27美国美国CDCCDC：多州爆发多州爆发20092009新甲型新甲型H

5、1N1H1N1流感流感 ，上万人入院治疗上万人入院治疗o 目前已目前已波及波及超过超过1010个州，个州，4 4名儿童死亡，上万成名儿童死亡，上万成年人年人入院治疗入院治疗o 集中在中东部纽约州、宾夕法尼亚州、弗吉尼集中在中东部纽约州、宾夕法尼亚州、弗吉尼亚州亚州、德克萨斯州、阿拉斯加州、堪萨斯州、德克萨斯州、阿拉斯加州、堪萨斯州、阿拉巴马州、路易斯安那州、马萨诸塞州以及阿拉巴马州、路易斯安那州、马萨诸塞州以及怀俄明州怀俄明州o 流感通常于冬季在美国爆发，流感通常于冬季在美国爆发，1 1、2 2月份为高峰月份为高峰期。期。20122012年全美共有年全美共有169169名儿童因为流感引发名儿童

6、因为流感引发严重病情丧生，超过严重病情丧生，超过3838万成年人入院治疗万成年人入院治疗67发发病病率率% %儿童儿童0-15 0-15 岁岁老年人老年人 + + 其他危险人群其他危险人群平均年发平均年发病率范围病率范围 6%-6%-30%30%成年人成年人16-64 16-64 岁岁100 50 030 %13 %13 %问题一：问题一：流感发病率高，尤其在儿童流感发病率高，尤其在儿童1. ESWI. Available at: http//library/bulletins/0499-4.html.2. John F. Modlin et al., CDC. MMW

7、R. 2001;50(RR-04)1-46.北美、欧洲和日本每年约北美、欧洲和日本每年约1 1亿人感染流感病毒亿人感染流感病毒全球范围内每年感染流感病毒的患者数量惊人全球范围内每年感染流感病毒的患者数量惊人每每8 8位位成人成人中有一位中有一位感染流感病毒感染流感病毒每每3 3名名儿童儿童中有一名中有一名感染流感病毒感染流感病毒洪丽萍洪丽萍, ,陈云飞陈云飞. .上海医药上海医药 2007;28(9) :409-410.2007;28(9) :409-410.中国流感病毒受累人群尤其广泛中国流感病毒受累人群尤其广泛全球每年感染流感病毒的患者数量惊人全球每年感染流感病毒的患者数量惊人感染流感病毒

8、感染流感病毒0.65-1.90.65-1.9亿亿/ /年年18-5318-53万万/ /天天Harish Nair et al.,Lancer 2011;378:1917-1930.流感感染增加儿童患者死亡风险流感感染增加儿童患者死亡风险段佩若段佩若 et al., et al., 中华传染病杂志中华传染病杂志 2001;19(5):304-305.2001;19(5):304-305.标本数：标本数： n=76 n=51 n=49 n=48 n=38 n=38 n=41 n=29 问题二问题二 流感病毒也是病毒性流感病毒也是病毒性RTIsRTIs的主要病原的主要病原J He et al.,

9、Journal of Microbes and Infections 2011;6(2):90-96.流感病毒是引起病毒性流感病毒是引起病毒性RTIsRTIs的最主要病因的最主要病因流感病毒合并流感病毒合并SPSP感染概率感染概率13%13%住院儿童住院儿童CAPCAP合并感染的病原分析合并感染的病原分析3 3种常见呼吸道致病菌中种常见呼吸道致病菌中SPSP与各种病毒发生合并感染的几率最高与各种病毒发生合并感染的几率最高Zhang Q, et al. Pediatr Infect Dis J 2011;30 (online published) n=149 n=75 n=67 n=62 n=3

10、531314问题三问题三 流感流感-人、禽、畜共患人、禽、畜共患n 禽流感（禽流感（Avian InfluenzaAvian Influenza）18781878年首次意大利报道，年首次意大利报道，19001900年从鸡分离到病毒，称真性鸡瘟病毒（年从鸡分离到病毒，称真性鸡瘟病毒（FPVFPV） n 19231923年年引入引入美国，直至美国，直至19291929年年 n 19551955年证实其是年证实其是A A（甲）型流感病毒（甲）型流感病毒n 最严重：最严重：19971997年年香港香港 波及最广：波及最广：20032003年年荷兰荷兰n 禽流感可感染禽、鸟、人、猪、马、水貂、海洋哺禽流

11、感可感染禽、鸟、人、猪、马、水貂、海洋哺乳动物。感染人亚型已有乳动物。感染人亚型已有H H5 5NN1 1、H H9 9NN2 2、H H7 7NN7 7、H H7 7NN2 2、H H7 7NN3 3、 H H7 7NN9 9，H H1010NN8 8，其中其中H H5 5NN1 1病情最重、病死率病情最重、病死率高，故命名为高，故命名为高致病性高致病性H H5 5NN1 115人感染人感染H7N9H7N9禽禽流感情况概要流感情况概要16p WHOWHO：从从20132013年年3 3月出现首例人感染月出现首例人感染H7N9H7N9禽流感病毒禽流感病毒，至至20142014年年2 2月月4

12、4日，日，全球已确诊全球已确诊286286例例H7N9H7N9人人禽流感，禽流感，死亡死亡6060例例（病死率病死率20 30%20 30%，H5N1H5N1病死率病死率60%60%），其，其中中6 6例在中国香港和台湾，其余病例均出现在中国内地例在中国香港和台湾，其余病例均出现在中国内地p 20132013全国全国147147例（其中大陆例（其中大陆144144例、香港例、香港2 2例、台湾例、台湾1 1例）例）、死亡、死亡4646例（大陆例（大陆4545例；香港例；香港1 1例）例）p 今年全国确诊已今年全国确诊已逾逾200200例例（浙浙8282例例粤粤6666例例沪沪8 8例例）。其他

13、）。其他省市：江苏、福建、湖南、河南、广西、江西、安徽、省市：江苏、福建、湖南、河南、广西、江西、安徽、山东、北京、香港山东、北京、香港o 国家卫计委国家卫计委3 3月月7 7日通报日通报 今年今年2 2月月份份人感染人感染H7N9H7N9禽流感病例共发病禽流感病例共发病9999例，死亡例，死亡4141例例（病（病死率死率41.41%41.41%） o 20142014年年1 1至至2 2月月全国人感染全国人感染H7N9H7N9禽流感病例共禽流感病例共226226例，死亡例，死亡7272例例（病死率（病死率31.86%31.86%）o 报告发病数居前报告发病数居前5 5位的乙类传染病病种依次为

14、病位的乙类传染病病种依次为病毒性肝炎、肺结核、梅毒、细菌性和阿米巴性毒性肝炎、肺结核、梅毒、细菌性和阿米巴性痢疾、淋病，占报告发病总数的痢疾、淋病，占报告发病总数的95%95%o 丙类传染病报告发病数居丙类传染病报告发病数居前前3 3位的病种位的病种依次为其依次为其它感染性腹泻病、手足口病和它感染性腹泻病、手足口病和流行性感冒流行性感冒17人感染人感染H7N9H7N9禽禽流感情况概要流感情况概要o 广东省自广东省自20132013年年8 8月惠州报告首例病例以来月惠州报告首例病例以来, ,截至截至20142014年年2 2月月1212日日共报告共报告6464例例（广州广州1010例、深圳例、深

15、圳1818例、佛山例、佛山1010例例、惠州、惠州4 4例、东莞例、东莞3 3例、阳江例、阳江4 4例、梅州例、梅州1 1例、江门例、江门2 2例、例、肇庆肇庆1010例、中山例、中山2 2例例），），治愈出院治愈出院2222例例, ,死亡死亡1313例例( (分别住分别住在东莞、阳江、广州、江门、梅州、佛山、惠州和深圳在东莞、阳江、广州、江门、梅州、佛山、惠州和深圳) )o 上海上海1 1例例3131岁男性外科岁男性外科医生医生，广东报告广东报告1 1例例2.52.5岁女孩岁女孩，浙浙江江3 3例例女性儿童病例，女性儿童病例，深圳深圳2 2例例入境儿童病例入境儿童病例o H7N9H7N9基础

16、传播数为基础传播数为0.090.09，有限有限的（非持续性）的（非持续性）人传人人传人的可能的可能。法定乙类传染病法定乙类传染病，解除规定的甲类传染病解除规定的甲类传染病。但。但WHOWHO明确规定新发传染病每明确规定新发传染病每1 1例亚型都要通报例亚型都要通报o 活禽销售量价暴跌，家禽业遭受重创活禽销售量价暴跌，家禽业遭受重创18人感染人感染H7N9H7N9禽禽流感情况概要流感情况概要20132013年年1212月月1717日日广东广东省卫生计生委召开人感省卫生计生委召开人感染染H7N9H7N9禽流感防控工作电视电话会议禽流感防控工作电视电话会议o 当前我省人感染当前我省人感染H7N9H7

17、N9禽流感禽流感防控形势十分严防控形势十分严峻峻。专家组评估认为，我省发生散发人感染。专家组评估认为，我省发生散发人感染H7N9H7N9禽流感病例的禽流感病例的风险极高风险极高，全省各地均随，全省各地均随时可能有病例发生，珠三角地区尤其需要关注时可能有病例发生，珠三角地区尤其需要关注o 各级卫生部门要坚持各级卫生部门要坚持关口前移、重心下移、分关口前移、重心下移、分级分类指导、集中收治和中西医结合级分类指导、集中收治和中西医结合等等“五个五个原则原则”，认真做好，认真做好流感和不明原因肺炎流感和不明原因肺炎监测工监测工作，做到作，做到早发现、早诊断、早治疗、早处理早发现、早诊断、早治疗、早处理

18、1920132013年年1212月月1717日日广东广东省卫生计生委召开人感省卫生计生委召开人感染染H7N9H7N9禽流感防控工作电视电话会议禽流感防控工作电视电话会议o 强调：对强调：对有发热、明显流感样症状及有禽有发热、明显流感样症状及有禽类接触史者类接触史者，一定要在发病一定要在发病4848小时内尽早小时内尽早足量使用足量使用奥司他韦奥司他韦等神经氨酸抑制剂治疗等神经氨酸抑制剂治疗o 若因使用若因使用奥司他韦奥司他韦不及时导致病情延误，不及时导致病情延误，将严肃追究医院领导和当事医生的责任将严肃追究医院领导和当事医生的责任2021流感病毒生物学特性流感病毒生物学特性22流感病毒生物学特性

19、流感病毒生物学特性n 正粘液病毒科，单股正粘液病毒科，单股RNARNA病毒病毒n 甲（甲（A A）、乙（）、乙（B B）、丙（）、丙（C C）3 3个型别个型别，分别于，分别于19331933、19401940、19471947年被发现年被发现n 病毒外层脂质包膜表面有病毒外层脂质包膜表面有2 2个糖蛋白个糖蛋白 血凝素（血凝素（hemagglutininhemagglutinin， H H），），1616个亚型个亚型，人类最，人类最常见是常见是H H1313亚型亚型 神经氨酸酶（神经氨酸酶（neuraminidaseneuraminidase， NN），），9 9个亚型个亚型，人，人类最常见

20、是类最常见是NN1212亚型亚型n 病毒内层包膜有基质蛋白病毒内层包膜有基质蛋白MM1 1，甲型流感病毒还甲型流感病毒还独有基质蛋白独有基质蛋白MM2 223流感病毒生物学特性流感病毒生物学特性n 基质蛋白基质蛋白MM2 2 甲型流感病毒所特有，是甲型流感病毒所特有，是H H+ +通道，通道，在甲型流感病毒复制起始阶段，在甲型流感病毒复制起始阶段，H H+ +经经MM2 2通道进通道进入病毒体内，入病毒体内，PHPH降低，促使降低，促使MM1 1基质蛋白与核糖基质蛋白与核糖核苷蛋白（核苷蛋白（RNPRNP）解离，）解离，RNPRNP进入细胞核，起进入细胞核，起动复制过程动复制过程n 流感病毒所

21、有流感病毒所有RNARNA的合成，包括转录和复制是的合成，包括转录和复制是在被感染细胞的核内完成的在被感染细胞的核内完成的24流感病毒的结构流感病毒的结构25问题四问题四 流感病毒抗原极易突然变异流感病毒抗原极易突然变异n 抗原漂移（抗原漂移（antigenic driftantigenic drift） 随机变异，随机变异，变异小而频繁，抗原性不变变异小而频繁，抗原性不变n 抗原转变（抗原转变（antigenic shiftantigenic shift） 抗原替换，抗原替换，50%50%糖蛋白结构重组，抗原性改变，糖蛋白结构重组，抗原性改变，出现新亚型病毒株，往往造成流行出现新亚型病毒株，

22、往往造成流行26问题四问题四 流感病毒跨种群的基因重组流感病毒跨种群的基因重组 n 人与禽流感病毒人与禽流感病毒 禽是流感病毒的禽是流感病毒的 “ “基因库基因库 ” ” ，与人类流感暴发，与人类流感暴发流行密切相关流行密切相关 19181918年人年人H H1 1NN1 18 8个亚型基因片段个亚型基因片段与禽与禽H H1 1NN1 1毒株高毒株高度同源，度同源，基因整合是在猪身上完成的基因整合是在猪身上完成的 19571957年人年人H H2 2NN2 2是鸭是鸭H H2 2NN2 2毒株与人毒株与人H H1 1NN1 1毒株重配毒株重配而成（而成（HAHA、NANA、PBPB1 1 3

23、3个基因片段个基因片段与野鸭与野鸭H H2 2NN2 2同同源，另源，另5 5个基因片段与个基因片段与19181918年人年人H H1 1NN1 1同源）同源）27流感病毒跨种群的基因重组流感病毒跨种群的基因重组n 人与禽流感病毒人与禽流感病毒 19681968年人年人H H3 3NN2 2是禽是禽H H3 3NN2 2与人与人H H1 1NN1 1重配而成重配而成 （HAHA、PBPB1 1 2 2个基因片段个基因片段与禽与禽H H3 3NN2 2同源，同源，余余6 6个基因片段来源于个基因片段来源于19181918年人年人H H1 1NN1 1 / / 19571957年人年人H H2 2

24、NN2 2 ） 19771977年人年人H H1 1NN1 1与与19571957年前流行的人年前流行的人H H1 1NN1 1一一致，是再重现？并与致，是再重现？并与H H3 3NN2 2同时流行同时流行H7H7片段来源于浙江鸭群中分离的禽流感病毒片段来源于浙江鸭群中分离的禽流感病毒N9N9片段与东亚地区野鸟中分离的禽流感病毒同源片段与东亚地区野鸟中分离的禽流感病毒同源其余其余6 6个基因片段（个基因片段（PB2PB2、PB1PB1、PAPA、NPNP、MM、NSNS）来源于）来源于中国上海、浙江、江苏等地的鸡群中国上海、浙江、江苏等地的鸡群H9N2H9N2禽流感病毒禽流感病毒病毒可能来自于

25、欧亚大陆病毒可能来自于欧亚大陆迁徙至东亚地区的迁徙至东亚地区的野鸟野鸟所所携带的携带的禽流感病毒禽流感病毒和中国和中国上海、浙江、江苏等地的上海、浙江、江苏等地的鸭群和鸡群所携带禽流感鸭群和鸡群所携带禽流感病毒病毒发生的基因重配发生的基因重配H7N9H7N9人禽人禽流感病毒的可能来源流感病毒的可能来源H7N9H7N9人禽流感病毒的可能来源人禽流感病毒的可能来源 - -NEJM oa1304459NEJM oa1304459H7N9 H7N9 病毒的起源和进化路径病毒的起源和进化路径 - -两次连续的基因重配两次连续的基因重配n 第一次重配产生了一个第一次重配产生了一个原初的原初的 H7N9 H

26、7N9 病毒病毒，其，其中具有中具有欧亚起源欧亚起源的的禽流感病毒禽流感病毒提供了提供了 HA HA 和和 NA NA 基因，基因，中国中国野鸟野鸟携带的携带的 H9N2H9N2 病毒也提供病毒也提供了部分基因了部分基因n 原初的原初的 H7N9 H7N9 病毒从野鸟传给家禽病毒从野鸟传给家禽，并与原来，并与原来在华东地区在华东地区家禽家禽中流行的中流行的 H9N2 H9N2 病毒发生第二病毒发生第二次重配次重配。这次重配发生在。这次重配发生在 2012 2012 年较早时候，其年较早时候，其结果是结果是家禽中出现家禽中出现能感染人能感染人的新型的新型 H7N9 H7N9 病毒病毒n 显现为多

27、宿主、多次重配的路径显现为多宿主、多次重配的路径30Aiping Wu,Chunhu Su,Dayan,et al. Sequential Reassortments Underlie Diverse Influenza H7N9 Genotypes in China. Cell Host & Microbe, 19 September 2013; DOI:10.1016/j.chom.2013.09.001新型流感新型流感 H7N9 H7N9 病毒产生的两次重配过程病毒产生的两次重配过程31Aiping Wu,Chunhu Su,Dayan,et al. Sequential Rea

28、ssortments Underlie Diverse Influenza H7N9 Genotypes in China. Cell Host & Microbe, 19 September 2013; DOI:10.1016/j.chom.2013.09.001“两次连续的基因重配两次连续的基因重配”观点的意义观点的意义n 阐明新型阐明新型 H7N9 H7N9 病毒的起源和进化路径病毒的起源和进化路径n 识别出产生的中间病毒及重配宿主识别出产生的中间病毒及重配宿主n 表明新型流感病毒的产生可能是一个表明新型流感病毒的产生可能是一个多宿主中多宿主中多次重配多次重配的结果，因此对于流感

29、病毒的防控应的结果，因此对于流感病毒的防控应进行进行多宿主多宿主的监控，需要的监控，需要多部门多部门的通力合作的通力合作32ScienceScience：SARS 10SARS 10年后，年后， 中国应对中国应对H7N9H7N9疫情赢得谨慎赞誉疫情赢得谨慎赞誉p 我国病毒学家利用高致病性但不易人际传播的禽我国病毒学家利用高致病性但不易人际传播的禽流感病毒流感病毒H5N1H5N1与易人际传播的甲型流感病毒与易人际传播的甲型流感病毒H1N1H1N1重配成重配成127127种种 超级超级 流感病毒流感病毒，其中，其中5 5种具有种具有在哺乳动物之间传播的能力在哺乳动物之间传播的能力p 英国政府前首席

30、科学顾问英国政府前首席科学顾问Robert MayRobert May指出，在实指出，在实验室验室创造人传人的高危病毒无论如何都不是明智创造人传人的高危病毒无论如何都不是明智的抉择，这是极不负责任的行为的抉择，这是极不负责任的行为西班牙流感病毒的重构西班牙流感病毒的重构 美美CDCCDC、西奈山医学院、美军事病理研究所、农业部西南、西奈山医学院、美军事病理研究所、农业部西南家禽研究室应用反向遗传学法，重构西班牙流感病毒株所家禽研究室应用反向遗传学法，重构西班牙流感病毒株所有有8 8个基因，对其生物特作分析个基因，对其生物特作分析 阿拉斯加冻土中流感遇难者遗体肺组织中获取病毒阿拉斯加冻土中流感遇

31、难者遗体肺组织中获取病毒RNARNA片段片段 RT-PCRRT-PCR转录成转录成DNADNA并测序、完成病毒全基因序列、并测序、完成病毒全基因序列、实验室实验室中合成病毒核酸序列的中合成病毒核酸序列的“DNA”DNA”版本版本 注射到人肾细胞、产生病毒颗粒注射到人肾细胞、产生病毒颗粒 再从该细胞中分离出病毒注入小鼠体内，小鼠均于再从该细胞中分离出病毒注入小鼠体内，小鼠均于6d6d内死亡内死亡ScienceScience，20052005，310310：777735流感早期诊断的重要性流感早期诊断的重要性36问题五问题五 流感临床早期诊断的重要性流感临床早期诊断的重要性n 早期诊断指流感发病后

32、早期诊断指流感发病后1212日内就作出流感诊断日内就作出流感诊断/ /临床拟诊临床拟诊n 病原学检测的耗时与早期确诊的时限存在矛盾病原学检测的耗时与早期确诊的时限存在矛盾（时间差）（时间差）n 早期诊断是早期病原治疗的基础早期诊断是早期病原治疗的基础n 只有早期给予流感病原治疗，才能取得最佳疗效只有早期给予流感病原治疗，才能取得最佳疗效越早接受奥司他韦越早接受奥司他韦治疗，患者临床获治疗，患者临床获益越大益越大病程平均缩短时间（天病程平均缩短时间（天）尽早治疗尽早治疗 = = 更佳的临床获益更佳的临床获益治疗开始时的时间（小时）治疗开始时的时间（小时）(n=140)(n=100)(n=332)

33、(n=258)Aoki et al. J Antimicrob Chemother 2003; 51: 1239.问题五问题五 流感临床早期诊断的重要性流感临床早期诊断的重要性早期治疗降低了细胞因子水平及明显减轻症状早期治疗降低了细胞因子水平及明显减轻症状早期抑制病毒复制将减轻病毒所致的损害，并能更快康复早期抑制病毒复制将减轻病毒所致的损害，并能更快康复症状发生时即开始奥司他韦治疗与症状发生时即开始奥司他韦治疗与4848小时时治疗相比，使病程缩短了一半小时时治疗相比，使病程缩短了一半及时、正确地诊断流感对于获得最佳的及时、正确地诊断流感对于获得最佳的治疗效果至关重要治疗效果至关重要流感的诊断流

34、感的诊断 了解当地的流感爆发情况了解当地的流感爆发情况监测监测 病毒培养或抗流感病毒抗体滴度升高病毒培养或抗流感病毒抗体滴度升高 可从鼻或咽拭子中分离出流感病毒可从鼻或咽拭子中分离出流感病毒 目前尚无易于应用的诊断性检查手段目前尚无易于应用的诊断性检查手段 现有检查方法的准确性并不可靠、实用性不强现有检查方法的准确性并不可靠、实用性不强检查检查 根据患者临床症状，比较容易正确诊断流感根据患者临床症状，比较容易正确诊断流感 迅速出现的发热、疼痛感迅速出现的发热、疼痛感 、寒战、乏力、寒战、乏力临床临床诊断诊断CDC临床医生临床医生p 病毒分离病毒分离p 血清学诊断（用已知流感病毒抗原检测患者血血

35、清学诊断（用已知流感病毒抗原检测患者血清清抗体抗体）p 免疫技术检测免疫技术检测 IFAIFA、EIAEIA检测病毒检测病毒抗原抗原p 分子生物学诊断分子生物学诊断 分子杂交技术分子杂交技术 PCRPCR技术技术p 神经氨酸酶（神经氨酸酶（NANA）快速诊断）快速诊断39流感病原学检测流感病原学检测40流感病原学检测流感病原学检测n 病毒分离病毒分离n 鸡胚卵黄囊培养（对鸡胚卵黄囊培养（对H H3 3NN2 2、H H1 1NN1 1并不敏感）并不敏感）n 组织培养技术，用狗肾细胞、非洲绿猴肾细组织培养技术，用狗肾细胞、非洲绿猴肾细胞、人胚肺成纤维细胞等。用人黑色素瘤细胞、人胚肺成纤维细胞等。

36、用人黑色素瘤细胞系（用于分离培养丙型流感病毒）胞系（用于分离培养丙型流感病毒）41流感病原学检测流感病原学检测n 血清学诊断（用已知流感病毒抗原检测患者血清学诊断（用已知流感病毒抗原检测患者血清抗体）血清抗体） 中和试验中和试验 型特异性反应型特异性反应 补体结合试验补体结合试验 属特异性反应属特异性反应 红细胞凝集和凝集抑制试验红细胞凝集和凝集抑制试验 型特异型特异性反应性反应42流感病原学检测流感病原学检测n 免疫学诊断免疫学诊断p免疫荧光技术（免疫荧光技术（IFAIFA） 检测病毒抗原检测病毒抗原及其在宿主细胞内存在的部位及其在宿主细胞内存在的部位直接法直接法 敏感性稍低（敏感性稍低（6

37、2%62%），特异），特异性性98%98%间接法间接法 敏感性敏感性90%90%，特异性，特异性93%93%43流感病原学检测流感病原学检测n 免疫学诊断免疫学诊断p酶免疫技术（酶免疫技术（EIAEIA） 免疫酶标试验免疫酶标试验 敏感性敏感性 89.7%89.7%（甲（甲型），型），87.9%87.9%（乙型）；（乙型）； 特异性特异性 99100%99100% 酶联免疫吸附试验酶联免疫吸附试验 免疫印迹技术免疫印迹技术 免疫胶体金标记技术免疫胶体金标记技术44流感病原学检测流感病原学检测n 分子生物学诊断分子生物学诊断 分子杂交技术分子杂交技术 PCRPCR技术技术n 神经氨酸酶（神经氨酸

38、酶（NANA）快速诊断）快速诊断 NoyolaNoyola报道敏感性报道敏感性70.196%70.196%，特异性，特异性 7792.4%7792.4%，阳性符合率，阳性符合率5976.4%5976.4%， 阴性符合率阴性符合率89.998%89.998% 甲型流感敏感率高于乙型，操作仅需甲型流感敏感率高于乙型，操作仅需5min5min45问题六问题六 流感临床早期诊断的可行性流感临床早期诊断的可行性疑似病例：流行病学史疑似病例：流行病学史+ +临床症状临床症状确诊病例：疑似病例确诊病例：疑似病例+ +实验室检查实验室检查个体治疗个体治疗群体监测群体监测46流感样疾病流感样疾病 ILI (In

39、fluenza Like Illness)ILI (Influenza Like Illness)n 主要症状特点主要症状特点 急性起病，突发性发热（可伴有畏寒）、急性起病，突发性发热（可伴有畏寒）、全身酸痛、肌肉痛、乏力、咳嗽、头痛、全身酸痛、肌肉痛、乏力、咳嗽、头痛、头晕等症状头晕等症状 WHOWHO的标准：必须有发热（口表的标准：必须有发热（口表 37.837.8 C C）、全身酸痛、乏力、咳嗽）、全身酸痛、乏力、咳嗽KA Fitzner, HKMJ 1999;5:87-9447发热发热咳嗽咳嗽寒战寒战起病急骤起病急骤临床拟诊的准确率可达临床拟诊的准确率可达82%82%1,21,2局部流

40、感样患者局部流感样患者 增多增多头痛头痛喉咙痛喉咙痛鼻部症状鼻部症状疲乏疲乏/ /虚弱虚弱肌痛肌痛不适感不适感1. Arch Intern Med.2001;161:2116-21222. Monto AS, Gravenstein S, Elliott M, et al. Arch Intern Med. 2000;160:3243-3247. 医生的临床经验医生的临床经验是可信的是可信的48流感病毒是流感病毒是ILIILI主要病原体主要病原体n 流行季节，因流感样症状就诊的发热患者流行季节，因流感样症状就诊的发热患者67%67%是流感病是流感病毒引起的毒引起的n 流行季节，在检测到的病毒中

41、，流感病毒占了流行季节，在检测到的病毒中，流感病毒占了79%79%段佩若段佩若 中华传染病杂志中华传染病杂志 2001；19(5)：304-30549流感的高危人群流感的高危人群n 有基础疾病的人群有基础疾病的人群 慢性心血管疾病、肺部疾病慢性心血管疾病、肺部疾病（包括哮喘）包括哮喘）或或代谢性疾病（如糖尿病等）的人群代谢性疾病（如糖尿病等）的人群 肾功能不全、肾功能不全、血液病血液病、免疫功能低下人群、免疫功能低下人群n 年龄大于年龄大于5050岁的人群岁的人群或或小于小于6 6个月小儿个月小儿n 护理中心护理中心（养老院）养老院）或慢性病护理中心的人群或慢性病护理中心的人群或或日托机构的儿

42、童日托机构的儿童n 有呼吸道疾病的儿童有呼吸道疾病的儿童美国国美国国立立卫生研究院卫生研究院 （NIH)、美国美国国国家家过敏和传染病研究所过敏和传染病研究所 （NIAID）美国公共联系和交流办公室美国公共联系和交流办公室 20132013年年1212月月1717日日广东广东省卫生计生委召开人感省卫生计生委召开人感染染H7N9H7N9禽流感防控工作电视电话会议禽流感防控工作电视电话会议o 强调：对强调：对有发热、明显流感样症状及有禽有发热、明显流感样症状及有禽类接触史者类接触史者，一定要在发病一定要在发病4848小时内尽早小时内尽早足量使用足量使用奥司他韦奥司他韦等神经氨酸抑制剂治疗等神经氨酸

43、抑制剂治疗o 若因使用若因使用奥司他韦奥司他韦不及时导致病情延误，不及时导致病情延误，将严肃追究医院领导和当事医生的责任将严肃追究医院领导和当事医生的责任5051流感的特异性病原学治疗流感的特异性病原学治疗52抗流感病毒抗流感病毒“有效手段有效手段”“感冒药感冒药”等等OTC OTC 药物药物 对流感病毒无效对流感病毒无效 部分缓解症状部分缓解症状抗菌药物抗菌药物 对流感病毒无效对流感病毒无效 用于治疗和预防并发症用于治疗和预防并发症现有的抗病毒药物现有的抗病毒药物 利巴韦林利巴韦林( (病毒唑病毒唑) )等广谱抗病毒药等广谱抗病毒药对流感病毒疗效差，在人体细胞内对流感病毒疗效差，在人体细胞内

44、起作用，致畸性、贫血、肝功能异起作用，致畸性、贫血、肝功能异常等毒副作用大常等毒副作用大 M2M2抑制剂只对甲型流感病毒有效，抑制剂只对甲型流感病毒有效，细胞内起作用导致神经毒副作用和细胞内起作用导致神经毒副作用和致畸性，自身耐药率极高致畸性，自身耐药率极高理想的理想的抗病毒药物抗病毒药物53抗流感病毒药物抗流感病毒药物离子通道离子通道M2M2阻滞剂阻滞剂神经氨酸酶抑制剂神经氨酸酶抑制剂金刚烷胺、金刚乙胺金刚烷胺、金刚乙胺扎那米韦、奥司他韦、帕那米韦扎那米韦、奥司他韦、帕那米韦1254流感病毒复制循环流感病毒复制循环吸收吸收磷酸奥司他韦是其磷酸奥司他韦是其活性活性代谢产物（羧酸奥司他代谢产物（

45、羧酸奥司他韦）韦）的前体药物的前体药物口服给药后，磷酸奥司他口服给药后，磷酸奥司他韦在胃肠道被快速吸收韦在胃肠道被快速吸收至少至少75%75%的口服剂量以的口服剂量以羧酸奥司他韦的形式到羧酸奥司他韦的形式到达全身血液循环达全身血液循环药物活性代谢产物的血药物活性代谢产物的血浆浓度与给药剂量成正浆浓度与给药剂量成正比，且不受进食的影响比，且不受进食的影响分布分布活性代谢产物的平均分布活性代谢产物的平均分布容积（容积（VssVss）约为）约为23L23L药物活性代谢产物药物活性代谢产物可到达可到达所有受到流感病毒感染的所有受到流感病毒感染的部位部位（肺、支气管、肺泡（肺、支气管、肺泡灌洗液、鼻粘膜

46、、中耳和灌洗液、鼻粘膜、中耳和气管）气管） 活性代谢产物几乎不与血活性代谢产物几乎不与血浆蛋白结合（浆蛋白结合（结合率约结合率约3%3%）活性药物的活性药物的半衰期长半衰期长(6-(6-1010小时小时) )，使便捷的每天，使便捷的每天两次剂量方案成为可能两次剂量方案成为可能代谢代谢在肠壁和肝脏在肠壁和肝脏中酯酶的作用中酯酶的作用下，磷酸奥司下，磷酸奥司他韦几乎完全他韦几乎完全转化为其活性转化为其活性代谢产物（羧代谢产物（羧酸奥司他韦）酸奥司他韦）不经过细胞色素不经过细胞色素P450P450酶代谢途径酶代谢途径，未发生药物间相未发生药物间相互作用互作用清除清除奥司他韦奥司他韦及其活性及其活性代

47、谢产物代谢产物主要主要 经经肾脏排泄肾脏排泄3856流感病毒表面蛋白高度变异流感病毒表面蛋白高度变异- 但神经氨酸酶的活性部位则高度保守但神经氨酸酶的活性部位则高度保守神经氨神经氨酸酶酸酶保守的神保守的神经氨酸苷经氨酸苷酶活性部酶活性部位位血凝素血凝素57问题七问题七奥司他韦疗效确切，为指南所推崇奥司他韦疗效确切，为指南所推崇Kansenshogaku Zasshi 2002 Nov;76(11):946-52 早期应用奥司他韦可迅速抑制病毒的复制，于早期应用奥司他韦可迅速抑制病毒的复制，于24482448小时内观察到发热的明显改善小时内观察到发热的明显改善 Treanor JJ et al.

48、JAMA 2000;283(8):1016-1024.75mg bidP0.001病情病情严重严重程度程度下降下降38%38%75mg bidP0.001一一流感流感病程病程缩短缩短30%30%奥司他韦显著缩短流感病程、奥司他韦显著缩短流感病程、 降低病情严重度降低病情严重度奥司他韦奥司他韦1. ME Falagas et al.,J Antimiicrob Chemother 2010;65:1330-1346.2. Kaiser L et al.,Arch Intern Med 2003;163:167-1672.P=0.02住院住院率下率下降降5959%P=0.003并发并发症发症发生率

49、生率下降下降40%40%奥司他韦显著减少并发症及住院风险奥司他韦显著减少并发症及住院风险奥司他韦奥司他韦奥司他韦奥司他韦C Martin et al.,International Congress Series 2001;1219:807-811.* *流感高危人群：存在心脏或肺脏基础疾病者流感高危人群：存在心脏或肺脏基础疾病者急性热性疾病：定义为出现发热急性热性疾病：定义为出现发热/ /寒战寒战/ /肌痛或发热肌痛或发热/ /咳嗽咳嗽/ /卡他性鼻炎卡他性鼻炎P=0.0008P=0.000537%30%70%50%奥司他韦为高危及重症患者提供确切保护奥司他韦为高危及重症患者提供确切保护N L

50、ee et al.,Thorax 2010;65:510-515.奥司他韦显著降低奥司他韦显著降低重症重症 季季节性流感节性流感死亡风险死亡风险存活的可能性存活的可能性住院时间（天）住院时间（天）100%98%96%94%P0.00105101520 奥司他韦组奥司他韦组 安慰剂组安慰剂组 62 奥司他韦奥司他韦 和安慰剂接受者和安慰剂接受者抗体滴度升高均大于抗体滴度升高均大于4 4倍倍 奥司他韦奥司他韦 治疗者对再感染治疗者对再感染的免疫反应与未治疗者相同的免疫反应与未治疗者相同 这对治疗和预防均有益处这对治疗和预防均有益处05101520Treanor et al. JAMA 2000 H

51、ayden et al. Antiviral Therapy 2000奥司他韦奥司他韦不抑制保护性抗体的产生不抑制保护性抗体的产生平均抗体升高平均抗体升高 ( (倍倍) )与基线比较与基线比较对照组对照组治疗组治疗组奥司他韦使高危人群获益！奥司他韦使高危人群获益！老年患者老年患者使用奥司他韦进使用奥司他韦进行治疗显著降低行治疗显著降低了需抗菌药物治了需抗菌药物治疗的下呼吸道并疗的下呼吸道并发症发生率发症发生率存在慢性心脏或存在慢性心脏或/ /和呼吸和呼吸道疾病的患者道疾病的患者使用奥司他韦进使用奥司他韦进行治疗显著降低行治疗显著降低了需抗菌药物治了需抗菌药物治疗的下呼吸道并疗的下呼吸道并发症发

52、生率发症发生率儿童儿童使用奥司他韦进行使用奥司他韦进行治疗使病程缩短了治疗使病程缩短了35.835.8小时小时恢复正常健康状态恢复正常健康状态及活力的时间减少及活力的时间减少了约了约2 2天天与安慰剂组相比，与安慰剂组相比，中耳炎的发生几率中耳炎的发生几率减少了减少了40%40%高危人群的流感治疗高危人群的流感治疗奥司他韦是唯一适用于成人及奥司他韦是唯一适用于成人及1 1岁以上儿岁以上儿童流感预防和治疗的抗流感药物童流感预防和治疗的抗流感药物Kaiser L, et al. Impact of oseltamivir treatment on influenza-related lower r

53、espiratory tract complications and hospitalizations. Arch Intern Med. 2003;163: 1667-1672.Pediatr Infect Dis J, 2001;20:12733对儿童流感疑似病例疗效确切对儿童流感疑似病例疗效确切 张芳、马夫天等研究者在张芳、马夫天等研究者在20052005年年11 11月至月至20062006年年3 3月开展的月开展的一项与阳性药对照治疗儿童流感疑似病例的临床研究中，共纳一项与阳性药对照治疗儿童流感疑似病例的临床研究中，共纳入了入了200200例年龄在例年龄在6 6个月至个月至1414岁

54、（平均年龄岁（平均年龄6.9 6.9 3.6 3.6岁）的儿童岁）的儿童流感疑似病例患者流感疑似病例患者3965奥司他韦在儿童的疗效奥司他韦在儿童的疗效n Whitley 2001Whitley 2001年报道儿童一项双盲对照随机研究年报道儿童一项双盲对照随机研究n 流感流行区流感流行区1 112y12y小儿，有发热并有至少小儿，有发热并有至少1 1项呼项呼吸道症状（鼻塞、咳嗽、咽痛等）者就可入选，吸道症状（鼻塞、咳嗽、咽痛等）者就可入选，共入选共入选695695例例n 结果：结果：452452例例/695/695例（例（65%65%）证实为甲型）证实为甲型/ /乙型乙型流感；流感；奥司他韦可

55、使流感症状持续的中位数减奥司他韦可使流感症状持续的中位数减少少36h36h，并发中耳炎减少，并发中耳炎减少44%44%，抗生素使用，抗生素使用 减减少少10%10%Whitley RJ, Hayden FG, Reisinger KS, et al. Oral oseltamivir treatment of influenza in children. Pediatr Infect Dis J, 2001, 20 : 127-133.66高危人群流感的自然过程高危人群流感的自然过程 和奥司他韦治疗和奥司他韦治疗过程示意图过程示意图0 1 2 3 4 5 6 7 8 0 1 2 3 4 5 6

56、 7 8 天天 症状的症状的严重程度严重程度 严重程度严重程度持续时间持续时间使用奥司他韦使用奥司他韦高危人群：高危人群：症状持续时间长症状持续时间长并发症的发生并发症的发生原发病的恶化原发病的恶化普通人群普通人群临床经验证实：奥司他韦对所有与临床相关的流感病毒株（包临床经验证实：奥司他韦对所有与临床相关的流感病毒株（包括那些可能引起流感大流行的病毒株）均具有疗效括那些可能引起流感大流行的病毒株）均具有疗效在所有人群中，奥司他韦均能同样有效地在所有人群中，奥司他韦均能同样有效地缩短流感病程、减轻病情严重程度缩短流感病程、减轻病情严重程度奥司他韦疗效总结奥司他韦疗效总结 病毒载量病毒载量细胞因子

57、水平细胞因子水平 病程病程若更早用药，则降幅更大若更早用药，则降幅更大 病情严重程度病情严重程度 需抗菌药物治疗的下呼吸道感染发生率需抗菌药物治疗的下呼吸道感染发生率 中耳炎的发生率中耳炎的发生率 住院率住院率治疗治疗 实验室检查确诊的流感减少实验室检查确诊的流感减少84-92%84-92%预预防防在与流感患者密切接触之后，推在与流感患者密切接触之后，推荐 奥 司 他 韦 口 服 预 防 剂 量 为荐 奥 司 他 韦 口 服 预 防 剂 量 为75mg qd75mg qd，持续至持续至 少少7 7天天应于应于密切接触后的密切接触后的2 2天内天内开始给开始给药药奥司他韦奥司他韦连续连续6 6周

58、给药周给药安全有效安全有效在整个给药期间，预防作用持续在整个给药期间，预防作用持续存在存在使用奥司他韦使用奥司他韦进行进行暴露后暴露后预防预防减少了流感确诊患者的比例减少了流感确诊患者的比例患者比例（患者比例（%）p0.00189%p0.00184%Welliver et al. JAMA 2001; 285: 74854.安慰剂安慰剂奥司他韦奥司他韦个体接触传播个体接触传播家庭内传播家庭内传播n=206n=209n=79n=84在分别接触了流感阳性病例和受感染的家庭成员的受试在分别接触了流感阳性病例和受感染的家庭成员的受试者中，奥司他韦组的者中，奥司他韦组的总体保护效果分别为总体保护效果分别

59、为89%89%和和84%84%流感的药物预防流感的药物预防1. D.Low .Clin Microbiol Infect 2008;14:298-306.2. Tamiflu Prescribing information ,2009.3. RJ Whitley et al.,Pediatr Infect Dis J 2001;20:127-133.4. Roche data on file.奥司他韦耐受性奥司他韦耐受性好，依从性佳好，依从性佳1 1儿童患者对奥司儿童患者对奥司他韦的耐受性与他韦的耐受性与安慰剂相当安慰剂相当2,32,3奥司他韦已使超过奥司他韦已使超过43004300万人从中获

60、益万人从中获益4 4奥司他韦安全性良好奥司他韦安全性良好奥司他韦奥司他韦安全性安全性良好良好推荐使用推荐使用考虑使用考虑使用凡实验室病原学凡实验室病原学确认或确认或高度高度怀疑流感怀疑流感、且有发生、且有发生并发症高并发症高危因素危因素的成人和儿童患者，不的成人和儿童患者，不论基础疾病、流感疫苗免疫状论基础疾病、流感疫苗免疫状态以及流感病情严重程度，都态以及流感病情严重程度，都应当在发病应当在发病48 h48 h内给予治疗内给予治疗临床怀疑流感存在并发症高危因素、发病临床怀疑流感存在并发症高危因素、发病48h48h病情没有改善病情没有改善和和48h48h后标本检测阳性的成后标本检测阳性的成人和儿童流感门诊患者