第18章免疫增殖

1、第第2121章章 免疫增生病及免疫学检验免疫增生病及免疫学检验( (immunoproliferative disease and immunoassay ) 第一节第一节 概概 述述(introduction)一、一、免疫增生病免疫增生病概念、分类及特征概念、分类及特征免疫增生病免疫增生病（immunoproliferative diseases ， IPD） 免疫器官、免疫组织或免疫细胞免疫器官、免疫组织或免疫细胞（淋巴细胞、（淋巴细胞、浆细浆细胞胞、 单核单核-巨噬细胞）巨噬细胞）异常增生异常增生（良性或恶性）引起机（良性或恶性）引起机体病理损伤的体病理损伤的一组疾病一组疾病。 或免疫系

2、统异常增生所导致的疾病。或免疫系统异常增生所导致的疾病。表现为良性（或反应性，表现为良性（或反应性，如感染，可恶化如感染，可恶化）与恶性。）与恶性。预后预后分类分类 依据表面标志依据表面标志 见表见表21-1 B细胞相关（细胞相关（Ig异常）异常） 免疫学特征：免疫学特征： 免疫细胞异常增生免疫细胞异常增生 免疫功能异常免疫功能异常 免疫球蛋白质和量的变化免疫球蛋白质和量的变化 二、免疫球蛋白病的概念与分类二、免疫球蛋白病的概念与分类免疫球蛋白病（免疫球蛋白病（immunoglobulinopathy）或或 丙种球蛋白病丙种球蛋白病（gammopathy） 指外周血中超常增高或尿液中出现指外周

3、血中超常增高或尿液中出现异常免疫球蛋白异常免疫球蛋白（无活性）的疾病。（无活性）的疾病。 （属于病理现象，即血症或尿蛋白症（属于病理现象，即血症或尿蛋白症 ）高免疫球蛋白血症高免疫球蛋白血症(hyperimmunoglobulinemia) 表现表现： 血清蛋白总量血清蛋白总量100gL高血黏度综合征高血黏度综合征； 正常正常Ig水平降低水平降低感染感染 。类型：类型：多克隆丙种球蛋白病多克隆丙种球蛋白病(polyclonal immunoglobulinopathy) 两个克隆以上两个克隆以上的浆细胞同时增生，血清中多种的浆细胞同时增生，血清中多种Ig异常增多和（或）尿中出现异常增多和（或）

4、尿中出现L链或链或H链的病理现象。链的病理现象。 多良性且继发，多良性且继发，因免疫应答所致。因免疫应答所致。 单克隆丙种球蛋白病单克隆丙种球蛋白病(monoclonal immunoglobulinopathy) 单株浆细胞单株浆细胞过度增殖为特征的免疫增殖病。过度增殖为特征的免疫增殖病。 可良性和恶性；可良性和恶性； 可原发，也可继发。可原发，也可继发。 见表见表21-2 第二节第二节 免疫增生病的免疫损伤机制免疫增生病的免疫损伤机制直接与间接损伤直接与间接损伤一、浆细胞异常增生（肿瘤）一、浆细胞异常增生（肿瘤）-M蛋白蛋白 二、正常体液免疫抑制（二、正常体液免疫抑制（IL-6）三、异常三

5、、异常Ig（ M蛋白）蛋白）与片段所致损伤及表现与片段所致损伤及表现 （表表21-3）四、溶骨性病变四、溶骨性病变第三节第三节 常见的单克隆丙球蛋白病常见的单克隆丙球蛋白病 单克隆蛋白单克隆蛋白（monoclonal protein，MP，M蛋白）蛋白） 因因单株浆细胞单株浆细胞异常增殖所产生的大量异常增殖所产生的大量理化性质理化性质 十分均一十分均一的的Ig或肽链或肽链。性质性质：无免疫活性即无免疫活性即副蛋白副蛋白（paraprotein） Ig的类，或轻链的型的类，或轻链的型 本周蛋白本周蛋白（Henry Bence-Jones protein，B-J蛋白）蛋白） 1848年，第一个肿瘤

6、标志物。年，第一个肿瘤标志物。一、多发性骨髓瘤一、多发性骨髓瘤 （multiple myeloma，MM） 或浆细胞骨髓瘤或浆细胞骨髓瘤(plasmocytoma)病因病因：不明。：不明。（一）临床表现和病理变化（一）临床表现和病理变化： 发病率高发病率高 骨骼破坏骨骼破坏 贫血与血小板减少贫血与血小板减少 高黏滞综合征高黏滞综合征 肾功能损害（蛋白尿）肾功能损害（蛋白尿） 感染感染 髓外浸润髓外浸润 发病年龄多在发病年龄多在5060岁之间，男女岁之间，男女 3：2。 （二）（二）免疫学特征免疫学特征 血中出现大量血中出现大量M蛋白；尿中蛋白；尿中B-J蛋白蛋白 血清中正常免疫球蛋白含量明显降

7、低血清中正常免疫球蛋白含量明显降低( (减半减半） 骨髓中可见大量不成熟的浆细胞（骨髓中可见大量不成熟的浆细胞（瘤细胞瘤细胞） （三）类型（三）类型 见表见表21-4 注意注意：双双M蛋白蛋白 轻链病或重链病轻链病或重链病 轻链病约占总数的轻链病约占总数的20 非分泌性多发性骨髓瘤非分泌性多发性骨髓瘤 浆细胞白血病浆细胞白血病（瘤细胞入血瘤细胞入血）类型类型发生率（）发生率（）本周蛋白尿阳性本周蛋白尿阳性（）（）临床特点临床特点IgG50605070典型症状典型症状IgA20255070高黏综合征多见高黏综合征多见IgD1290骨髓外病变多见，骨髓外病变多见，溶骨病变多见，常溶骨病变多见，常有

8、淀粉样变有淀粉样变IgE0.01少见少见非分非分泌型泌型15无无同同IgG型，但肾功能型，但肾功能损害少见损害少见二、原发性巨球蛋白血症二、原发性巨球蛋白血症(primary macroglobulinemia) 或或Waldenstrem巨球蛋白病巨球蛋白病机制：病因不明。机制：病因不明。临床表现：高粘血症；淋巴结、脾脏肿大、贫血等。临床表现：高粘血症；淋巴结、脾脏肿大、贫血等。免疫学特征：免疫学特征： IgM含量多超过含量多超过10g / L，19S五聚体，也可达五聚体，也可达27S至至31S。 高黏滞综合征，黏度高黏滞综合征，黏度 4 ； 约约40的患者可出现本周蛋白尿（的患者可出现本周

9、蛋白尿（）； 髓中髓中B淋巴细胞增生呈多态性，有含淋巴细胞增生呈多态性，有含IgM的浆细胞和的浆细胞和浆浆细细 胞样淋巴细胞胞样淋巴细胞，还有多量，还有多量SmIgM+ 的淋巴细胞。的淋巴细胞。贫血贫血三、重链病三、重链病(heavy chain diseases，HCD) 概念概念：血清中和尿中出现大量游离的无功能的：血清中和尿中出现大量游离的无功能的 重链的病理现象。重链的病理现象。 机制：不清。机制：不清。 类型：除类型：除重链型外均有。重链型外均有。 1 1重链病重链病 免疫学特征：免疫学特征： 血和尿中出现血和尿中出现类游离重链，多为类游离重链，多为1和和2； 无本周蛋白；无本周蛋白

10、； 外周血中可见异常淋巴细胞或浆细胞；外周血中可见异常淋巴细胞或浆细胞； 正常免疫球蛋白水平降低，对细菌性抗原很少正常免疫球蛋白水平降低，对细菌性抗原很少 产生抗体。产生抗体。 2 2重链病重链病 可分为肠型和肺型。可分为肠型和肺型。免疫学特征：免疫学特征： 血清和尿中出现低浓度的血清和尿中出现低浓度的类游离重链，以类游离重链，以1亚亚类重链多见；类重链多见； 无本周蛋白。无本周蛋白。 血清蛋白电泳分析，于血清蛋白电泳分析，于和和区之间出现明显增区之间出现明显增大的较宽的蛋白带。大的较宽的蛋白带。 3 3重链病重链病 免疫学特征：骨髓中出现空泡浆细胞或者淋巴细胞，血免疫学特征：骨髓中出现空泡浆

11、细胞或者淋巴细胞，血清中出现含量较低的清中出现含量较低的类游离重链，尿中可有本周蛋白。类游离重链，尿中可有本周蛋白。四、轻链病四、轻链病概念：血清中和尿中出现大量游离的无免疫概念：血清中和尿中出现大量游离的无免疫 功能的轻链的病理现象。功能的轻链的病理现象。机制：不清。机制：不清。类型：类型： 与与免疫学特征：免疫学特征：尿中出现大量尿中出现大量M蛋白带；蛋白带；血清中正常血清中正常IgIg含量降低或较低，两型比值异常；含量降低或较低，两型比值异常；五、良性单克隆免疫球蛋白病五、良性单克隆免疫球蛋白病 （benign monoclonal immunoglobulinopathy）概念：正常人

12、血清中出现概念：正常人血清中出现M蛋白，但不伴有浆细胞蛋白，但不伴有浆细胞 恶性增殖的疾病。恶性增殖的疾病。表现：表现：注意少数恶化为多发性骨髓瘤。注意少数恶化为多发性骨髓瘤。免疫学特征：免疫学特征：血清血清M蛋白水平一般不太高，不超过蛋白水平一般不太高，不超过 20gL，不呈进行性增加；，不呈进行性增加； 血中抗体水平及活性正常；血中抗体水平及活性正常； 血中及尿中没有游离的轻链及重链。血中及尿中没有游离的轻链及重链。 骨髓中浆细胞数不超过骨髓细胞总数骨髓中浆细胞数不超过骨髓细胞总数 的的10，且形态正常。，且形态正常。表表21-5 比较比较六、其他免疫球蛋白病六、其他免疫球蛋白病 （一）冷

13、球蛋白血症（一）冷球蛋白血症(cryoglobulinemia)冷球蛋白冷球蛋白(cryoglobulin) ： 具有具有遇冷呈可逆性沉淀遇冷呈可逆性沉淀、凝结或结晶特性的球蛋白。、凝结或结晶特性的球蛋白。 正常如冷纤维蛋白原，正常如冷纤维蛋白原，CRP等也具有冷凝性质。等也具有冷凝性质。冷球蛋白血症：冷球蛋白血症：血清冷球蛋白含量血清冷球蛋白含量0.1g/L0.1g/L。冷免疫球蛋白冷免疫球蛋白(cryoimmunoglobulin)沉淀物：絮状或胶冻状。沉淀物：絮状或胶冻状。类型：类型： 单克隆型（单克隆型（型）：约占总数的型）：约占总数的25。 主要是主要是IgM类，类， 偶有偶有IgG

14、，罕有，罕有IgA或本周蛋白。或本周蛋白。混合单克隆型（混合单克隆型（型）型） 约占总数的约占总数的25。 主要是主要是IgM（类风湿因子），偶有（类风湿因子），偶有IgG或或IgA， 存在形式：存在形式：IgM-IgG复合物状态。复合物状态。混合多克隆型（混合多克隆型（型）型） 约占总数的约占总数的50 存在形式：存在形式： IgM-IgG或或IgM-IgG-IgA等。等。 (二二)淀粉样变性淀粉样变性（amyloidosis0概念概念：是组织器官中有淀粉样纤维沉积的一种：是组织器官中有淀粉样纤维沉积的一种 病理现象。病理现象。发病机制：不明；发病机制：不明；分型：原发，继发，家族性。分型：

15、原发，继发，家族性。 病变范围：常可累及小动脉、肾小球、肝、脾病变范围：常可累及小动脉、肾小球、肝、脾 和肾上腺等不同组织和器官。和肾上腺等不同组织和器官。确诊：组织活检。确诊：组织活检。实验室诊断：血液中可见实验室诊断：血液中可见M蛋白。蛋白。类型：类型：和和型。型。淀粉样蛋白淀粉样蛋白A(amyloid A) 分子量约为分子量约为8 000(76个氨基酸个氨基酸)。由正常和异常前白蛋白复合物，其次由由正常和异常前白蛋白复合物，其次由2-微微球蛋白组成的淀粉样纤维，常见于家族性淀球蛋白组成的淀粉样纤维，常见于家族性淀粉样变性。粉样变性。第四节第四节 单克隆免疫球蛋白病的检验单克隆免疫球蛋白病

16、的检验(assays for monoclonal immunoglobulinopathy)实验室实验室诊断：血液学和免疫学诊断：血液学和免疫学临床诊断：尚需结合临床诊断：尚需结合影像学及病理学检查影像学及病理学检查 免疫学检测程序：筛选，确定性质，定量。免疫学检测程序：筛选，确定性质，定量。一、血清蛋白区带电泳一、血清蛋白区带电泳 （定性）（定性） 如图如图21-121-1正常血清正常血清 单克隆免疫球蛋白病单克隆免疫球蛋白病多克隆免疫球蛋白病多克隆免疫球蛋白病 鉴别无区带与假区带鉴别无区带与假区带！ 二、免疫电泳二、免疫电泳原理原理 结果结果 注意注意 抗原与抗体之间的比例抗原与抗体之间

17、的比例 某些某些M蛋白（如蛋白（如IgA或或IgM）的处理）的处理 轻链。轻链。三、免疫固定电泳三、免疫固定电泳 图图 四、血清免疫球蛋白定量四、血清免疫球蛋白定量 方法：单向免疫扩散法与方法：单向免疫扩散法与免疫浊度法免疫浊度法。判定：判定： 恶性，恶性，30g/L 良性，良性，20g/L 多克隆免疫球蛋白病，总多克隆免疫球蛋白病，总IgIg升高。升高。SP G A M SP G A M SP G A M 免疫固定电泳示意图免疫固定电泳示意图左图为左图为IgGIgG 型型, , 中图为中图为IgGIgG 型，右为正常型，右为正常 五、免疫球蛋白轻链型筛选五、免疫球蛋白轻链型筛选 ：=2：1疾

18、病状态：疾病状态：检测方法：检测方法：比浊法比浊法用用抗抗或抗或抗血清定量测定轻链；血清定量测定轻链； 当当：比率大于比率大于4：1或小于或小于l：1时时 应考虑应考虑型或型或型型M蛋白血症。蛋白血症。双环免疫扩散法双环免疫扩散法操作：操作：结果：结果：六、本周蛋白检测六、本周蛋白检测 1.1.定性（热沉淀反应）定性（热沉淀反应） pH5.0时，加热至时，加热至5060时出现沉淀，继续时出现沉淀，继续 加热至加热至90后又重新溶解，故又称后又重新溶解，故又称凝溶蛋白凝溶蛋白。 2.定量免疫比浊定量免疫比浊 3.确证确证-免疫固定电泳免疫固定电泳 图图21-3 4.轻链轻链-白蛋白白蛋白-戊二醛免疫电泳法（对流）戊二醛免疫电泳法（对流） 七、冷球蛋白检测七、冷球蛋白检测 特性：特性： 4时自发沉淀，加温至时自发沉淀，加温至37时又可溶解。时又可溶解。 操作：取外周血，分离血清置操作：取外周血，分离血清置4冰箱中。冰箱中。 判定：一般在判定：一般在2472h出现沉淀，若出现沉淀，若1周仍不出现沉周仍不出现沉 淀者可判断为阴性。淀者可判断为阴性。注意：注意： 标本采集，离心及整个操作过程注意保温；标本采集，离心及整个操作过程注意保温；血清