搬迁、改造与利旧项目风险评估及验证【2015年1月】

1、搬迁、改造与利旧项目风险评估及验搬迁、改造与利旧项目风险评估及验证证204目录1、搬迁、改造与利旧项目考虑要点2、搬迁、改造与利旧的流程及风险评估应用3、关键系统如何改造、设计4、搬迁、改造与利旧项目验证5、案例分析205第一部分搬迁、改造与利旧项目考虑要点搬迁、改造与利旧项目考虑要点206新建项目与改造项目差异性分析对比项目对比项目建设周期资金投入对设计的影响对施工的影响对现有生产的影响对设备的影响法规符合性对日后运行维护的影响新建项目新建项目报建手续审批复杂，建设周期长资金投入大按现行标准涉及，符合法规的要求影响不大影响不大影响不大容易通过认证检查运行容易，磨合期较短，维护周期长叉改造项目

2、改造项目无需报建，建设周期短投入的资金有限受原有建筑的限制，设计难度大，对工艺的布局有较大的影响施工难度大影响现有产品的生产受建筑面积、层高、楼板负荷的限制，对设备的要求 较高存在先天缺陷，容易发生问题新旧设备交 207，运行难度大；利旧设备多，维修维护工作量大搬迁改造项目考虑内容 搬迁改造项目的依据 搬迁改造项目的导向 搬迁改造项目的局限 搬迁改造项目的执行方式 还应该考虑： 企业生存现状； 近期目标与长远规划； 改造（搬迁或利旧）成本与收益； GMP合规性与改造难度； 初步的改造可行性评估等。208搬迁、改造项目的评估：需求标准的设定 法规、指南要求 产品特性 产能规划要求 工艺及布局要求

3、209中国GMP要求 第三十八条 厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。 第三十九条 应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。210EU GMP要求 EU GMP 第一部分第一部分 药品基本要药品基本要求求 第三章第三章 厂房与设备厂房与设备 第五章第五章 生产生产 第八章第八章 投诉，质量缺陷和产投诉，质量缺陷和产品召回品召回 2015年年3月月1日实施日实施http:/ec.europa.eu/health/documents/eud

4、ralex/vol-4/index_en.htm211EU GMP要求-厂房与设备修订概要 3.6节中增加防止交叉污染的措施应与其风险级别相适应，同时规定了需使用专用设施的生产情况。212EU GMP要求-厂房与设备修订概要 质量风险管理是本次EU GMP修订的核心。将质量风险管理放在了同生产质量管理、质量控制、质量保证同等的位置。213产品特性123剂型：液体、乳剂、粉末或半固体、固体剂型：液体、乳剂、粉末或半固体、固体产品特性：是否促进微生物生长产品特性：是否促进微生物生长产品特性：是否有潜在毒性或毒性，生产时产品特性：是否有潜在毒性或毒性，生产时可能对人员造成伤害可能对人员造成伤害214

5、产能规划要求 产量或规模 批量 批或阶段性生产周期 灌装重量和体积 生产线转换频率 清洁 消毒 灭菌要求215工艺及布局要求包装包装（铝塑、瓶，安瓿等）（铝塑、瓶，安瓿等）规模或产量的要求规模或产量的要求产品如何进出生产区域产品如何进出生产区域是否有亚批或连续工艺是否有亚批或连续工艺（例如：灭菌隧道）（例如：灭菌隧道）潜在的交叉污染，对敏感潜在的交叉污染，对敏感成分需早期考虑成分需早期考虑通过设计或其他控制方法通过设计或其他控制方法降低风险降低风险216第二部分搬迁、改造与利旧项目流程搬迁、改造与利旧项目流程及风险评估应用及风险评估应用217设备生命周期计划与需求计划与需求阶段阶段设计阶段设计

6、阶段开发测试阶段开发测试阶段确认阶段确认阶段报废阶段报废阶段使用阶段使用阶段218意图意图法规、指南的要求法规、指南的要求风险评估的结果风险评估的结果应该做什么应该做什么已经做了已经做了什么什么详细的详细的风险评估风险评估评估评估制药企业改造项目实施流程示制药企业改造项目实施流程示差距分析差距分析 决策决策硬件改造硬件改造按新建项目流程按新建项目流程替换：新建替换：新建制药项目制药项目PQS及及验证实施验证实施软件弥补软件弥补建立新的控制建立新的控制措施和规程措施和规程验证活动验证活动改造项目改造项目QPP改造改造URSFSDSDQ/RA需要做什需要做什么？么？GMP差距差距分析报告分析报告成

7、本利益成本利益核算分析核算分析IQOQ改造项目改造项目总结报告总结报告PV CVPQ历史性的历史性的文档记录文档记录操作者、操作者、供应商等供应商等面谈的结面谈的结果果现有厂房设施、系现有厂房设施、系统、设备统、设备现有制药质量体系现有制药质量体系现有人员、工艺现有人员、工艺现有原、辅材料现有原、辅材料退役替换退役替换or改造补救改造补救补救：改造补救：改造制药项目制药项目差距分析结差距分析结果果风险评估结风险评估结果果硬件改造硬件改造or软件弥补软件弥补放行放行B放行放行A改造项改造项目立项目立项建造实施建造实施可追溯可追溯性性软件软件硬件硬件FAT/SAT219设定需求设定需求/标准标准（

8、R/S）差距分析差距分析改造、搬迁改造、搬迁设备搬迁、改造项目的评估流程回顾验证状态回顾验证状态再验证再验证周期性再验证周期性再验证回顾验证状态回顾验证状态变更性再验证变更性再验证220现有项目与新要求有哪些差距现有项目与新要求有哪些差距或存在哪些风险？或存在哪些风险？哪些差距或风险是不能接受的？哪些差距或风险是不能接受的？（关键的）（关键的）需要哪些控制措施？需要哪些控制措施？（改造、新建或（改造、新建或SOP控制）控制）风险审核风险审核风风险险交交流流风险评估风险评估不可接受不可接受风险控制风险控制风险识别风险识别风险分析风险分析审核活动审核活动质量风险管理理念的引入启动质量风险管理程序启

9、动质量风险管理程序建立控制标准建立控制标准质量风险管理程序的输出质量风险管理程序的输出/结果结果风风险险管管理理工工具具风险评价风险评价风险控制风险控制风险接受风险接受回顾标准是否能控制风险？回顾标准是否能控制风险？221差距分析 项目组将利旧、改造的设施、系统或设备的实际情况：材质、运行或性能参数等与需求/标准（R/S）逐一核对，确认该项目满足新用途的要求，如果满足要求则利旧该设施、系统或设备；如果不满足要求则改造、新建或采购新的设施、系统或设备。222主题主题响应响应所发现差距所发现差距建议建议风险水平风险水平物流称量间的物料穿越某操作间将操作间作为物流通道更改物流流向和通道设置H工艺操作

10、将物料打开包装后，放入罐中处理过程属于开放环境，会对物料造成二次污染增加操作时的物料保护M差距分析实例223搬迁风险评估设备人环境法搬迁活动风险评估搬迁方资质搬迁方技能搬迁方人员数量搬迁过程控制搬迁计划或方案搬迁变更备案应用的搬迁设备计划搬迁设备状态的评估设备的拆卸、包装、验收搬迁路径确认搬迁过程控制224活动活动风险风险说明说明风险等级风险等级控制措施控制措施利旧设备验证状态搬迁前利旧设备不在验证状态设备使用和退役前需要进行验证高对搬迁设备的验证状态进行确认，进行再验证或验证状态评估精密仪表1.搬迁前的校准状态需要确认2.搬迁后的校准状态需要确认防止精密仪表在搬迁过程中受到影响高搬迁前后需要

11、校准搬迁风险评估实例225第三部分关键系统如何改造、设计关键系统如何改造、设计226改造项目设计流程各房间设备尺寸各房间设备尺寸工艺设备表工艺设备表工艺流程工艺流程(已有已有)工艺设备表优化工艺设备表优化CIP/SIP方案方案房间尺寸确定房间尺寸确定块状布置图块状布置图平面布置确定平面布置确定房间净化级别房间净化级别空调房间表空调房间表空调原理示意图空调原理示意图空调设备表空调设备表建筑结构方案建筑结构方案总投资估算总投资估算工期编制工期编制机电系统规格机电系统规格227厂房设施的改造、设计对旧厂房改造，在拟改造厂房总图位置既定的条件下，要综合评估周边环境对其未来药品生产的影响和其将进行的药品

12、生产对周边环境的影响。228厂房设施的改造、设计总图布置需要考虑以下几点：.拟改造厂房周边是否有对药品生产产生干扰的污染源？污染度如何？同时结合拟生产产品是否为青霉素类高致敏性药品、内酰胺类、避孕药、激素和抗肿瘤类的药品评价其对周围车间厂房乃至全场总图布置产生的影响。结合全厂已有的人物流走向，按未来工艺生产对应的生产类别所需满足的消防要求，综合评价改建的可行性，改建应不破坏厂区既定的功能分区和公用工程的供应方便。适当考虑改建工程的施工场地，改建期间为避免影响正常现有生产而采取的一些临时措施。清除厂房周围的垃圾堆，填埋污水池、排水沟等污染源等，对厂房周围进行绿化。229厂房设施的改

13、造、设计由于现有厂房与建筑的外形已定，对新的工艺布置是一种限制，设计需要考虑以下几点： 充分考虑原有厂房的结构层高，明确承重墙位置； 考虑未来生产的特殊性； 以现行的GMP为标准，不应擅自简化或省略相应设施。230厂房设施的改造、设计充分考虑原有厂房的结构层高，明确承重墙位置：以针剂生产项目为例，现主要生产设备均用生产联动线，对厂房的空间（长度、宽度）要求较高，砖混结构和“柱网”间距小的框架结构厂房内难以改建，这也是针剂改建项目不多的原因之一。以固体制剂生产项目为例，其各个生产单元步骤相对独立，可适当利用旧厂房的原有分隔布置，但应结合选用设备情况（如一步造粒、沸腾干燥等外形）核算层高与面积，并

14、提请考虑这些大设备的进场安装及维修路线。231厂房设施的改造、设计基于拟改建的厂房多半已使用不少年月，同时原有使用功能各异，因此需对厂房的可用性做一番评价，主要考虑以下几点：1. 由于近年来结构及规范已有更新，应根据现行规范，按新的功能要求对原厂房进行复核计算。2. 在老厂房结构既定的条件下，一般不可能全面满足拟改建项目的工艺布置要求，需要评估存在的风险。3. 在改建项目中，一般地面都会重做。对于底层而言，一般在考虑排水管后施工不会有大问题。232重要功能区域的改造、设计生产区布置生产区布置仓储区布置仓储区布置包装区布置包装区布置233生产区布置设计注意事项（a）操作单元的逻辑流。（b）建筑物

15、空间的隔离和围堵策略应用，减少交叉污染。（c）合理进行洁净分区。（d）工艺设备本身及清洗的空间需求。（e）工艺设备支持系统的空间需求。（f）在不影响工艺流程、工艺操作、设备布置的前提下相邻洁净操作间，如果洁净级别相同或空气净化参数相同，可在隔墙上开门、开窗或设传送带用来传递物料。（g）发尘量大或高温高湿的操作间，应考虑设计缓冲间，并应有相应的除尘、通风、排湿的装置。（h）多层厂房的人流、物流电梯应分开。洁净区内不宜设置电梯。（i）易与其他物料发生化学反应或交叉污染的物料，其生产区域和通道应与其他物料独立设置。（j）合理布置人员支持空间（如休息室）设备维护保养空间。生产区布置234包装区布置设计

16、注意事项（a）应考虑半成品、包装材料、成品会存放在现场周转面积，避免混淆的发生。（b）应当避免半成品运输过程中产生污染，避免包装后工序的外包材对前工序暴露的药品和内包材的污染。（c）包装机头部位存在暴露工序同一房间不同包装线之间不同产品潜在的交叉污染，所以尽量不再一个房间布置多条包装线。（d）包装线尽可能设置在邻近生产车间和中心储存库。（e）设置与产品生产相适应的洁净等级房间存储模具。（ f ）办公室和维修间不能有发尘作业，尽可能远离生产区。包装区布置235仓储区布置设计注意事项（a）根据企业产品种类、规格、贮存周期，设置相应的原辅材料、包装材料、成品的贮存区域，避免已放行物料和未放行物料的混

17、淆。（b）在入库检验和生产过程中产生或发现的不合格品没有设置适用的不合格区。避免合格物料与不合格物料混淆。（c）根据物料安全性、物理化学特性对贮存的环境要求，设置相应的温度及湿度空调。（d）进厂物料进货区域设置缓冲清洁区，避免物料外包装污染。（e）仓贮区应有防止昆虫或其它动物进入的措施。（f）应避免物料储存、转运、发放过程中因破损造成污染。（g）非GMP相关物料，建议和GMP相关物料单独设置，建设GMP库房建设规模，降低库房管理成本。仓储区布置236流型关键流型的设计物流人流废物流产品流设备流237设计设计原则原则物流设计（a）综合考虑物流路线合理性，最小化交叉污染。包括更有逻辑性、更直接、更

18、顺畅等。（b）避免洁净设备/部件和未清洗设备/部件共用同一储存区域。（c）运输距离最短。（d）采取合适的保护措施，避免交叉污染。238人员对产人员对产品的风险品的风险参观人员维护人员等人流设计人流规划人流规划涉及的人员包括：一般员工生产人员产品对人员产品对人员及生产环境及生产环境的风险的风险239产品流设计合理的产品流，主要是包装后的产品去库房的距离最短，且不与人流交叉。库房与生产区的外包装区域相邻是最佳的方案，尤其是对于大输液车间、固体制剂车间，其产品的运输量较大，采用这样的布局，会减少运输的成本。240设备流设计无论是新建厂房还是旧厂房改造，都要考虑设备的进出通道，以便进行安装，有些设备经

19、过几年的运行需要更换，合理设置设备检修通道，可以实现设备的安装与维护。241废物流设计制药车间内生产过程中产生的固体废弃物（如包装材料、废活性炭等），需要通过一个合理的路径，传出车间，存放在厂区的废物库待处理。其原则尽可能不与人流、产品流交叉，不对洁净区环境造成任何影响。242空调系统设计-分区原则a) 洁净空调系统和舒适性空调系统（包括CNC区域空调系统）应分开。主要是系统阻力、控制水平、设计参数相差很大。b) 运行时间不一致的区域空调系统应分开。c)室内设计温湿度相差较大的区域，空调系统应分开。d) 高洁净级别和低洁净级别的区域空调系统一般应分开。e) GMP要求必须或应当使用独立空调系统

20、的药品。如：内酰胺类、激素类、高活性化学药品。f)除上一条外，回风不能混合的区域，空调系统应分开。g) 划分空调系统应该与工艺人员充分协商，理解工艺特点，合理划分。243空调系统设计-压力分布及气流流向h)i)j)k)洁净区要相对外部环境维持一定的压力（正压或负压），防止外部污染物渗入或内部污染物溢出。洁净区内部应维持合理的压力分布，使气流按照预设的流向、流量从高级别向低级别，从清洁区向污染区有序流动。尽量控制污染和交叉污染。无论是整个洁净区对外部环境，还是不同级别洁净区之间，或是同一级别洁净区内部维持一定的压力分布状态，其根本目的是使“洁净”空气不受到“脏”空气的污染。新版GMP的原则要求：

21、洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。EUGMP要求不同级别洁净区之间维持1015Pa的压差。FDA无菌药品生产指南也有同样要求。244制药用水系统的设计理念质量源于设计防止颗粒物污染合理的抛光度等级周期性系统杀菌死角控制安装质量控制SKID模块化生产先进的自动化控制防止微生物繁殖流速控制卫生型部件245制药用水系统设计、安装、运行水系统设计水系统设计水处理设备水处理设备储存和分配系统储存和分配系统预处理及最预处理及最终处理方式终处理方式使用状态及使用状态及先进的自动先进的自动化控制化控制

22、产水能力产水能力循环温度和循环温度和流速等流速等卫生型部件卫生型部件及连接及连接死角坡度死角坡度控制控制储存方式储存方式用点用量用点用量系统周期性系统周期性灭菌方式灭菌方式原水水质及原水水质及产水标准产水标准246第四部分搬迁、改造与利旧项目验证搬迁、改造与利旧项目验证247搬迁、改造与利旧项目验证 建立验证体系 验证培训 再验证计划 再验证风险评估 计划12 活动 运行3 验证方案与实施248VMP厂房、系厂房、系统、设备统、设备变变更更、偏偏差差、维维护护、规规程程等等风风险险评评估估计算机化计算机化系统系统清洁验证清洁验证工艺验证工艺验证运输确证运输确证QRMP建立验证体系QPPGMP审

23、核审核QC实验室实验室再验证再验证（持续确认）（持续确认）249验证培训 培训应贯穿于项目的始终Level 1: 法规条款法规条款Level 2: 确认确认/验证方案（报告）验证方案（报告）培训培训培训培训Level 3: 现场记录现场记录一致性、符合一致性、符合性性一致性、符合一致性、符合性性250再验证计划再验证计划再验证计划车间验证计划车间验证计划厂房、系统、设厂房、系统、设备验证计划备验证计划计算机化系统计算机化系统验证计划验证计划工艺验证计划工艺验证计划实验室验证计划实验室验证计划厂房、系统厂房、系统分析仪器和辅分析仪器和辅助设备助设备分析方法分析方法仓储系统验证计划仓储系统验证计划

24、厂房厂房仓储管理系统仓储管理系统清洁验证计划清洁验证计划251风险评估、验证方案与实施 搬迁、改造与利旧项目的验证应根据风险评估的内容进行。 通过风险评估或差距分析对原项目具体系统进行分析，确认搬迁、改造或利旧项目验证的范围与程度，完成验证方案然后实施。252改造、搬迁设备的再验证活动 中国GMP 附录 确认与验证 征求意见稿 第十一条 企业应当对新的厂房、设施、设备按照预定用途和本规范及相关法律法规要求制定用户需求，并经审核、批准。 第十三条 新的或改造的厂房、设施、设备需进行安装确认。253工艺设备利旧、改造设备利旧类型：设备利旧类型： 可分为可分为整体利旧、搬迁利旧、改造利旧整体利旧、搬

25、迁利旧、改造利旧等。等。整体利旧：通常会出现在扩建项目中，扩建前后工艺设备的用途不变，关键工艺参数（CPP）不变。设计要点：设计要点：1、需考虑原设备的使用年限是否超出设计寿命；2、需考虑设备材质是否在使用过程中发生了变化，是否符合现阶段GMP的要求254工艺设备利旧、改造搬迁利旧搬迁利旧和整体利旧基本相同，区别在于搬迁利旧涉及到和整体利旧基本相同，区别在于搬迁利旧涉及到设备的设备的 搬迁，因此需要考虑搬迁和再安装过程对设备的影搬迁，因此需要考虑搬迁和再安装过程对设备的影响。响。设计要点：设计要点：1、上文提到的内容同样适用；2、应制定搬迁计划、搬迁方案，并考虑设备搬迁的路线，同时注意搬迁过程

26、中对设备的损害。255工艺设备利旧、改造改造利旧改造利旧: 可能涉及多方面的变化，比如搬迁、用途变化等。可能涉及多方面的变化，比如搬迁、用途变化等。设计要点：设计要点：除上文的介绍外，还应考虑改造后设备的材质强度是否符合改造的用途。256案例分析：口服固体制剂车间设施升级风险评估 设定情景：考虑将现有设施用于一种重要的新口服固体制剂产品的生产，以助其进入市场。为了确保产品质量并避免交叉污染，需要对现有设施进行较大的升级改造。257案例分析：口服固体制剂车间设施升级风险评估 第1步：确定GMP和非GMP设计、确认和维护方面的考量以确保项目的成功进行（如：安全、产品质量、周期时间、进度表等）258案例分析：口服固体制剂车间设施升级风险评估 GMP： 需要新产品和现有的产品进行多产品共线风险评估 将新产品引入现有专用生产区域需要进行评估，并可能对现有HVAC系统进行升级改造 需要新产品和现有产品进行清洁验证，以避免交