环氧乙烷灭菌(ISO11135)培训课件

1、主要内容灭菌概念灭菌方法简介EO 灭菌基础EN ISO11135-1标准介绍EO灭菌常见问题EO灭菌相关标准灭菌概念灭菌消灭/杀灭微生物危害人类健康干扰测 试工作医疗器械 药品 食品与微生物实 验相关的器 具、工具、 设备、物料 等无菌希望无菌状态无菌保证水品（SAL）细菌、真菌、 病毒、原生生 物等灭菌概念灭菌实质上就是通过一定方法，将对象物的微生物污染杀灭至 要求水平的过程。灭菌概念无菌 Sterile无菌状态 Sterility无菌保证水平 Sterility assurance level （SAL）灭菌 Sterilization注：上述定义见“EN ISO11135-1：2007”

2、灭菌概念无菌 Sterile无存活微生物。无菌状态Sterility无存活微生物的状态（注：实践中无法证实没有微生物存在的这种绝对说法）无菌保证水平 Sterility assurance level （SAL）灭菌后，在单位产品上检出存活微生物的概 率（注：SAL为定量值，通常为10-6或10-3.）灭菌概念灭菌 Sterilization已确认的使产品无存活微生物的过程。（注：灭菌过程中，微生物的死亡规律用指数函数表示，因此，任何单件产品上微生物的 存在可用概率表示；概率可减少到最低，但不可能为零。）消毒disinfection消毒是指将传播媒介上病原微生物清除或杀灭，使其达到无公害的要求

3、，并 非杀死所有的微生物，包括芽孢。灭菌是指将传播媒介上所有微生物全部清除或杀灭，特别是抵抗力最强的细 菌芽孢。指数函数：一般地，形如y=ax(a0且a1) (xR)的函数叫做指数函数。灭菌函数Nt 灭菌后微生物数量； N0初始微生物数量k 常数系数 t作用时间01234567891011121314151617181920212223Nt1000 368 135 50187210000000000000000-8.00-6.00-4.00-2.000.002.004.00020040060080010001200存活微生物lg值微生物存活数量lgNt 3.00 2.57 2.13 1.70

4、1.26 0.83 0.39 -0.0 -0.4 -0.9 -1.3 -1.7 -2.2 -2.6 -3.0 -3.5 -3.9 -4.3 -4.8 -5.2 -5.6 -6.1 -6.5 -6.9时间灭菌过程微生物存活曲线&对数曲线NtlgNt灭菌概念0.001.002.003.0002001003004006007008009001000012345存活微生物lg值微生物存活数量时间D值/D10值在设定条件下，灭活90%测试微生物所需的时间或辐射剂量。灭菌过程微生物存活曲线&对数曲线11004.00NtlgNtD value/ D10value微生物数量降低95000%微生物数量降低1lg

5、灭菌方法及选择灭菌消灭/杀灭微生物有机生命体特点细菌、真菌、 病毒、原生生 物等细胞结构（细胞膜、细胞 质、细胞核）水、蛋白质、核酸、脂类破坏热 射线化学试剂灭菌方法及选择化学灭菌辐照灭菌干热灭菌湿热灭菌EO: Ethylene Oxide-ray辐射高温干燥箱蒸汽灭菌灭菌方法及选择灭菌原理EO可以与蛋白质上的羧基（-COOH）、氨基（-NH2）、硫氢基（-SH）和羟基（-OH）发生烷基化作用，造成蛋白质失去反应 基因，阻碍蛋白质的正常化学反应和新陈代谢，从而导致微生物 死亡射线能使物质氧化或产生自由基(OHH)再作用于生物分子，或者直接作用于生物分子，打断氢键、使双键氧化、破坏环状结构 或使

6、某些分子聚合等方式，破坏和改变生物大分子的结构，从而 抑制或杀死微生物。热力灭菌的原理是：加热可破坏蛋白质和核酸中的氢键，故导致 核酸破坏，蛋白质变性或凝固，酶失去活性，微生物因而死亡。灭菌方法及选择常见灭菌方法的比较灭菌方法及选择产品相关因素环境相关经济因素材料 结构 包装医院 工厂 实验室成本EO 灭菌基础SAL=10-6 产品材料、结构经济、环境EO 灭菌机料法环测人知识 经验 技能灭 菌 器灭 菌 剂灭菌 工艺灭菌 影响 因素过程 监测 及产 品放 行灭菌器EN 1422:1997+A1:2009 Sterilizers for medical purposes - Ethylene

7、oxide sterilizers- Requirements and test methodsYY 0503-2005（NEQ EN 1422:1997） 环氧乙烷灭菌器通常的我们区分两种灭菌器A类灭菌器和B类灭菌器灭菌器A类B类可编程灭菌工艺预置适用于工业生产适用于高值、复杂产品小批量灭菌或医院使用具有多种功能柜体（预热、灭菌、解析）所有过程在同一柜体完成柜体体积较大尺寸限定（体积通常小于1立方）灭菌周期长灭菌周期短灭菌剂为高浓度ETO气体（通常大于80%）灭菌剂为低浓度ETO气体（通常低于20%）正常气压或负压灭菌灭菌压力较高（最高可达500kPa）灭菌剂HHH CCHO品名别名其他分子

8、式环氧乙烷氧化乙烯ETO或EOC2H4OEpoxyethaneEthylene oxide制作：乙烯在催化剂作用下，通过直接氧化过程制得，纯度达99.9%灭菌剂EO气体物理性质化学性质生物化学性质人体毒性灭菌剂生物化学性质活泼EO可以与蛋白质上的羧基（-COOH）、氨基（-NH2）、硫氢基（-SH）和羟基（- OH）发生烷基化作用，造成蛋白质失去反应基因，阻碍蛋白质的正常化学反应和新 陈代谢，从而导致微生物死亡。HHH CCHO蛋白质COOH NH2 SH OH蛋白质COOH-CH2CH2OHNH-CH2CH2OH S-CH2CH2OH O-CH2CH2OH烷基化作用（或称：羟化）：针对各种物

9、质/部位，反应完全不可逆。作为杀菌剂，EO可与细菌蛋白质、营养体细胞及病毒、甚至与细胞核物质（核糖核酸）发生反应，且可与细胞的任 何部位发生反应；所有化学消毒/灭菌剂中灭菌效果最好的。参数1049mmHg10.7-204302.7 Vol.%100 Vol.%100%可溶无色具有芳香的醚味项目蒸汽压（21） 沸点闪点燃烧点（1bar）空气中爆炸限（1bar） 水溶性颜色 气味气味阈值500ppm灭菌剂物理性质760109413001500156029671.090500100015002000250030003500-2010.720293050蒸汽压/mmHg25温度/ETO蒸汽压标准大气压

10、=760mmHg蒸汽压意义：越高的蒸汽压意味着越高的穿透性物质（薄膜）厚度穿透时间聚乙烯PE/聚氯乙烯PVC0.1mm5min尼龙0.04mm22min氯丁胶布0.3mm26min丁橡胶布0.39mm41min注：环氧乙烷不能穿透铝箔、金属、玻璃、陶瓷等物质环氧乙烷气体的穿透性示例灭菌剂灭菌剂化学性质活泼与水反应生成乙二醇（废气处理）与氯化氢（盐酸）反应生成氯乙醇（ECH）（灭菌后残留物质检测）与氧化铁有特别强的反应（储运注意）灭菌剂人体毒性急性中毒患者有剧烈的搏动性头痛、头晕、恶心和呕吐、流泪、呛咳、胸闷、呼吸困难；重者全身肌肉颤动、言语障碍、共济失调、出汗、神志不清， 以致昏迷；还可见心肌

11、损害和肝功能异常。慢性影响长期少量接触，可见有神经衰弱综合征和植物神经功能紊乱国际癌症研究机构（IARC）分类为1类物质：对人类有确认 的致癌性环境可接收安全浓度GB 11721-89:2mg/m（大约1.5ppm）美国全国劳动卫生与职业病研究所（NIOSH）：容许接触水平1ppm医疗器械欧洲：详见EN ISO10993-7中国：10g/g灭菌剂典型的工艺过程EO灭菌工艺EO灭菌工艺预处理在灭菌循环开始前，在一房间或柜室内，先对产品 进行处理，以达到预定温度和相对湿度。灭菌循环在一密闭的柜室内，包括进行去除空气、处理（若 采用）、加入灭菌剂、EO作用、去除EO和换气通风将EO和（或）其他反应产

12、物从医疗器械解吸附至预 定水平的过程。EO灭菌过程影响因素EO灭菌过程影响因素D值的意义D值表征微生物抗性D值越大，微生物抗性越高，越难杀灭因此，我们通常希望D值越小越好D值与EO浓度、相对湿度和温度间存在密切关系D值越小，灭菌时间也就会越短EO灭菌过程影响因素43210567820040010001200D 值/min600800EO气体浓度（mg/L）D值与EO浓度间关系曲线测定条件：温度：541相对湿度：60%10%注：参见ISO 11138EO灭菌过程影响因素321045620406080D 值/min相对湿度/%相对湿度：微生物孢子通常具备干的细胞壁，只有在一定湿度的情况下，环氧乙

13、烷气体才能穿透；D 值与相对湿度间关系曲线测定条件：EO浓度：600mg/L30mg/L温度：541注：参见ISO 11138EO灭菌过程影响因素108642012141630446470D值/min54温度/D值和温度间关系曲线图测定条件：EO浓度：600mg/L30mg/L相对湿度：60%10%注：参见ISO 11138EO灭菌过程影响因素总结一定气体浓度范围内，浓度越高，灭菌效果越好；超过1000mg/L，灭菌效果的提升不明显；相对湿度在40%-80%时，灭菌效果没有显著差别；低于 40%，灭菌效果降低明显；高于90%，没有明显的提高， 而且易于产生水滴，反而影响灭菌效果；温度在30-6

14、5间，每升高10，灭菌效果提升一倍；高于65时，没有显著的灭菌效果提升。EO灭菌过程影响因素时间ETO浓度高，作用时间短；ETO浓度低，作用时间长。存活概率灭菌时间越长，产品中微生物的存活概率越小（灭菌效果好）灭菌时间与存活的微生物数量的对数值呈线性关系（致死率确定的最重要理 论支持）EO灭菌过程影响因素其他影响因素产品本身产品材料、结构（产品结构影响气体的进出、某些材料不适合环氧乙烷灭 菌）、材料本身需要吸收较多的湿/热)包装材料产品初始污染菌的数量及种类(残存概率法及直接计数法对初始污染菌水平有要 求、某些产品对内毒素有要求、某些微生物对环氧乙烷有抗性)过程操作真空度（影响气体的扩散与渗透

15、、影响作用于产品的气体浓度；影响包装安全 及产品安全；影响置换效果、影响残留）装载情况（影响热/湿穿透及分布；影响气体循环）EO灭菌过程监测及产品放行过程监测EN ISO11135-1:2007，Section 10产品放行参数放行产品灭菌放行EO灭菌过程监测及产品放行参数放行产品无菌放行EN ISO11135-1Section 11.1 a）EN ISO11135-1Section 11.1是在不使用BI的情况下将产品作为无菌 产品从灭菌环节放行的方法，它所依赖 的是物理处理参数符合全部规范的证明。 因此，应该收集其他处理参数的数据（如直接分析柜室相对湿度和EO浓度），从而确保灭菌过程与规范

16、相符在产品放行时，需要审核物理灭菌过程 变量和生物指示物培养结果，评估灭菌 过程的符合性。常规情况下，医疗保健机构不使用参数放行；国内大多数灭菌站由于设备能力原因， 基本无法满足参数放行要求。国内对无菌产品放行的要求在此基础上通常也要求进行无菌检测EN ISO11135-1标准介绍EN ISO11135-1标准介绍Sterilization of health care products - Ethylene oxide - Part 1: Requirements for development, validation and routine control of a sterilizati

17、on process for medical devices医疗保健产品灭菌-环氧乙烷-第1部分： 医疗器械灭菌过程开发、确认和常规控制 要求EN ISO11135-1标准介绍EO灭菌过程标准章节标准内容（基础部分）1范围2参考标准3术语和定义灭菌开发4质量管理体系5灭菌剂特征6过程和设备特征7产品定义8过程定义灭菌确认9确认（IQ、OQ、PQ）12过程有效维护（设备维护、重新确认、更改评估）附录A灭菌过程致死率的确认方法：生物指示物/生物负载方法附录B灭菌过程致死率保守性确定方法-过度杀灭法灭菌常规控制10常规监视与控制11产品灭菌放行12个章节，3个附录EN ISO11135-1标准介绍基

18、础部分：术语与定义术语与定义生物负载（Bioburden）生物指示物（BI，Biological Indicator）部分周期（Fractional cycle）半周期（Half cycle）灭菌周期（Sterilization cycle）孢子对数下降值（SLR，Spore Log Reduction）过度杀灭（Overkill）参数放行（Parametric Release）过程挑战装置/过程监测器材（PCD，Process challenge device）生物负载（Bioburden）产品和/或无菌屏障系统表面或内部的活 性微生物数量生物指示物（BI，Biological Indica

19、tor）对特定灭菌过程具有确定抗力的染菌测试 系统术语与定义部分周期（Fractional cycle）与灭菌过程规定的作用时间相比，作用时间减少的过程半周期（Half cycle）与灭菌过程相比，作用时间减少50%的灭菌周期灭菌周期（Sterilization cycle）在一密闭的柜室内，包括进行去除空气、处理（若采 用）、加入EO、EO作用、去除EO和换气（若采用）、及加入空气/惰性气体的一系列处理步骤。术语与定义孢子对数下降值（SLR，Spore Log Reduction）描述生物指示物在暴露于规定条件下后孢子数下降值的系数，该系数为10的对数。SLR=logN0-logNuN0-生

20、物指示物的初始孢子数；Nu-生物指示物的最终孢子数；过度杀灭（Overkill）具有与产品生物负载相等或较大抗力的生物指示物孢子对数下降值（SLR）至少为12的灭菌过程。术语与定义参数放行（Parametric Release）根据过程参数在规定公差内的记录，决定 产品无菌。（注：本过程放行不涉及使用 生物指示物）过程挑战装置/过程监测器材（PCD，Process challenge device）对灭菌过程具有确定抗力，并用于评估过 程性能的器材。术语与定义EN ISO11135-1标准介绍灭菌开发质量管理体系灭菌剂特征过程和设备特征产品定义过程定义灭菌开发质量管理体系灭菌单位需要根据ISO

21、 13485要求建立相 适应的质量管理体系灭菌开发产品定义引入新的或更改的产品、包装或装载方式之前，应进行产品定义。应证明规定的灭菌过程在产品最难灭菌的位置仍然有 效。重复灭菌的影响；暴露于灭菌过程后产品的生物学安全性；EO残留生物负载的评价及控制。灭菌开发过程定义8.5 使用附录A或B描述的方法之一或已确认的证明能够达 到所要求的无菌保证水平的替代方法确定灭菌周期的灭活 率。附录A：生物负载法致死率的确认附录B：过杀法证实致死率降低12个对数值以上EN ISO11135-1标准介绍灭菌确认灭菌确认定义对获得的结果进行记录和整理的书面程序，证明灭菌过程可持续生产符合预定规格的产 品。目的得出无

22、菌保证水平10-6的验证；验证确认中的仪器、设备适合性；验证灭菌循环科学性、适合性；文件化。灭菌确认安装确认（IQ）设备合格性确认操作确认（OQ）灭菌确认物理性能确认（PPQ）性能合格性确认（PQ）微生物性能确认（MPQ）灭菌确认IQ目的确认灭菌设备及其辅助系统的安装符合设备 规格及设计规范；环氧乙烷的贮存条件；灭菌柜周边的环境；灭菌柜装载区的温度与湿度状况；操作区的卫生状况；负压泵的供应水；蒸汽产生系统的供应水灭菌确认OQ目的在指定的灭菌条件下对灭菌器进行实际空 罐运行，检查其性能参数的符合性。灭菌确认OQ步骤及方法检测仪器的校准；确认用温度传感器的设置；实际运行3次；数据处理、分析。检查项

23、目罐内温度分布（平均值3内）；抽真空到达的真空度及速度；加压后气密性检查；EO气体导入压力上升及到达速度；排气时的减压速度与减压度；复压时压力上升及速度。灭菌罐温度检查示意图灭菌确认PQ目的使用产品（实际产品或替代产品）证明设备（灭菌器、辅助系统及灭菌工艺）能持续 按照预定的准则运行，灭菌过程能够生产无菌产品。PQ实施的对象为产品灭菌设备。样品要求PQ所用产品应能代表常规灭菌的产品，并应根据最具挑战性的常规产品进行设定；如果使用产品外的其他材料，则材料应与该产品至少具有相同的灭菌过程挑战性；所用的产品应与日常灭菌的产品包装相同；如果装载在确认过程中被重复使用，装载代表物应经过适当的解析和冷却步

24、骤。确认项目微生物性能合格性确认（MPQ）物理性能合格性确认（PPQ）产品合格性确认什么情况下进行？引入新的或更改的产品、包装、装载方式、设备或过程参数时；灭菌确认PQ/MPQMPQ应证实规定的无菌要求已得到满足。工艺过程装载设备无菌产品灭菌确认PQ/MPQ方法生物负载法：致死率的确认直接计数法/列举法（附录A.3.1）部分阴性法（附录A.3.2&A.3.3）过杀法：证实致死率降低12个对数值以上半周期法（附录B.1.2 a）周期计算法（附录B.1.2 b）方法基础运行次数半周期法理论的初始污染菌为1061次有存活（部分周期or短周期）3次半周期，不能有存活周期计算法已知的初始污染菌&致死率基

25、于使用何种方法（见部分阴性法）直接计数法已知的初始污染菌1次没有灭菌剂1次达到4个对数值的降低3次介于上述两点部分阴性法已知的初始污染菌基于使用何种方法A3.2 HSKP（Hocomb-Spearman Karber）； A3.3 SMCP （Stumbo Murphy Cochran）灭菌确认PQ/MPQ灭菌确认PQ/MPQ/半周期法灭菌确认PQ/MPQ/半周期法续上页图摘自：ISO14161，Annex A灭菌确认PQ/MPQ/半周期法生物负载的确 认生物指示物（BI）的选择与确认PCD的设置生物指示物 BI应符合EN ISO11138-1/2的要求菌株：枯草芽孢杆菌菌数：大于1.0*10

26、6抗力：一定条件下，D值应介于2.65.8min之 间（60030mg/L EO浓度，6010 %RH， 541）灭菌确认PQ/MPQ/半周期法BI的类型菌片、菌管、自含式菌管灭菌确认PQ/MPQ/半周期法过程挑战装置/过程监测器材（PCD）对灭菌过程具有确定抗力，并用于评估过程性 能的器材。是放入了挑战性微生物的器材或试验包，这个 器材或试验包比一般产品更难灭菌。灭菌确认PQ/MPQ/半周期法更难灭菌的确定方法： 理论分析法：对结构/材料进行理论分析，得出显而易见的结论； 实验法：可以在实验条件下，采取一个等同或弱化的灭菌条件，确认微生物存活的差异。PCD设置方法示例：将挑战性微生物放在注射

27、器的环、挡圈、扣眼或 肋条间；将挑战性微生物放在官腔中间，然后用粘结溶剂 或接头重新连接，恢复产品的完整性；将挑战性微生物放在一个界面内；将挑战性微生物放在封套或包装物内。注：挑战性微生物可直接或间接在产品上染菌。灭菌确认PQ/MPQ/半周期法PCD的分类IPCD（Internal）：位于产品或待灭菌物品内的PCD；EPCD（External）：位于箱子或盒子内、被灭菌物品外表面上的箱 子/盒子之间、盒子外表面或支持被灭菌物品的框架上的PCD。（常 规过程中使用的EPCD的方式应与过程确认中使用的一致。）注：详见ISO/TS 11135-2:20088.6 c.灭菌确认PQ/MPQ/半周期法采

28、用原则： 常规灭菌中，箱子/产品内部的菌片去放实际非常不方便。 ISO11135给出了两种PCD，若灭菌确认中证明等效，则常规过程中可以采用方便取放的方式：IPCD 与EPCD 等效性证明可利用在短周期中进行同时作用来评估IPCD 和EPCD的比较性抗性；在于IPCD对比，证明EPCD的抗性相等或较 大；如果EPCD的相对抗性小于IPCD的相对 抗性（不大于20%），可将PCD视为等效。灭菌确认PQ/MPQ/半周期法物理性能确认 Physical performance qualification应证实在整个过程中，所有规定的接受准则的重 现性灭菌确认PQ/PPQ重现性如何得到证明？序号过程步

29、骤项目方法1预处理在预处理结束时，灭菌装载的温度及湿度都在 预定的范围内在装载内测量2装载在预处理结束时及时开始灭菌前的时间间隔应 在预定的范围内比对确认记录的时间数据3灭菌环氧乙烷被气态的加入灭菌柜中测量气体加入温度4灭菌由于环氧乙烷气体加入导致压力升高在预定的 范围内在气体加入阶段测量压力数据5灭菌灭菌柜内的环氧乙烷气体浓度在预定的范围内称重药罐加药前后的重量差 测量进行柜体中的气体体积 直接测量柜内气体浓度6灭菌在灭菌暴露阶段，装载产品的温度在预定的范 围内测量装载产品的温度7换气在换气阶段，装载产品的温度在预定的范围内测量装载产品的温度灭菌确认PQ/PPQPPQ过程应运行几次？为证实过

30、程的重现性，至少有3次运行；如果在MPQ过程中运行了3次半周期，则至少 再运行1次包含完整暴露时间的运行；灭菌确认PQ/PPQ在评估PPQ试验运行时，应注意哪些方面？温湿度探头的数目是否符合要求？探头（温湿度）是否位于装载包装内，并且置 于最恶劣的位置（最难灭菌位置）？产品装载的温度是否在规定的范围内？灭菌确认PQ/PPQ产品初始污染菌测试选择合适的BI/PCD运行1次短周期运行3次半周期运行2次全周期建立灭菌重现性产品内温湿度分布产品性能测试包装性能测试EO/ECH残留测试性能确认（半周期法）微生物性能确认（MPQ）物理性能确认（PPQ）无菌保证水平鉴定灭菌确认PQ/半周期法总结IQ 应证实

31、灭菌设备及附属的物件已经按 照其规范要求正确的供应及安装；OQ 应证实安装的设备在规定允许的偏差 范围内按照指定的程序运行；PQ 应证实设备连贯的按照预先设定的标 准运行，整个过程可以生产出无菌的产品。灭菌确认EO灭菌过程的设计确定产品初始污染菌水平；基于污染菌抗性-D值，确认适用的生物 指示剂；定义最恶劣的产品/状况；选择使用下述微生物学测试：建立杀灭曲线（killing curve-直接计数/列举法）使用部分阴性（fraction negative）法；半周期（half-cycle）法灭菌确认灭菌确认再确认多长时间做一次再确认？产品没有发生任何变化，需不需要做再确 认？再确认需要做那些项目

32、？灭菌确认再确认多长时间做一次再确认？至少一年一次应当至少每年一次对验证、后续重新验证 数据和常规加工数据进行审核，应当确定 和记录重新确认的范围。审核程序应当形 成文件。灭菌确认再确认产品没有发生任何变化，需不需要做再确 认？需要灭菌确认再确认再确认需要做那些项目？基于一定的前提，可以选择：全面确认；不需要物理或微生物再验证；小规模微生物性能验证灭菌确认再确认再确认前提应至少对以下内容进行回顾/试验：产品设计、制造和包装材料、PCD、供应商、制造区域和设施、装 载配置或制造过程是否发生可能影响产品无菌的重大变化；产品生物负载变化趋势；温度分布和灭菌柜操作研究证明自上次鉴定以来是否发生重大变化

33、；温度分布和再循环检查表明预处理柜或通风区自上次鉴定以来是否发生重大变化；自上次确认医疗的灭菌过程历史证明具有可重复性；更改控制和预防性维护项目表明灭菌设备没有发生可能影响过程的 重大变更；灭菌过程没有发生可能影响产品无菌的变更；i)如果灭菌过程规范发生了变更，则灭菌过程的重新鉴定应当包括确 定产品满足ISO10993-7规定的EO残留量范围要求；再确认前提再确认应包装对柜室性能和年内工程变化的审查，从而确 保原IQ和OQ结果仍然有效，审查应包括：预处理区的温湿度曲线（若采用）；实际空柜室湿度曲线；通风区温度（若采用）；另外，当设备性能出现不利趋势或无菌性失效时，即时符 合过程规范也应进行检查

34、，以确定再验证是否得以保证。灭菌专家应根据审查结果，确定所需要的物理和微生物再 验证范围。灭菌确认再确认注意点：如果重新鉴定中发现有重大变更，则可能 需要重新实施IQ、OQ和PQ的一些项目。如果采用参数放行，以下额外要求适用：重新验证应至少每年一次；重新验证应包括通过微生物学研究确认 规定的SAL。灭菌确认再确认在发生以下情况是需要进行全面确 认：灭菌器大规模维修；构造、地点或环境变化；不明原因无菌性失效；EO供应或交付、稀释液或柜室装载模式 发生变化。灭菌确认再确认不需要进行物理或微生物再鉴定在产品、包装、设备/服务和过程未发生 变化时，柜室性能和工程审查合格，并且 在期间阶段中日常灭菌过程

35、运行可靠的情 况下，可以通过专业判断来决定在下一次审查之前不需要进行物理或微生物再鉴定。灭菌确认再确认小规模微生物性能鉴定在某些情况下可能需要，例如核实BI相对于 产品生物负载的持续适用性，或在经过规定 的时间间隔后，提供证据证明自从前一次（再）确认研究后未在无意间发生变化。一般情况下（至少）应包括一次短周期或半 周期运行，包括被灭菌物品的温度和湿度测 量。灭菌确认再确认EN ISO11135-1标准介绍常规控制&灭菌放行常规监视与控制常规监视和控制应记录并保存每一灭菌周期数据，以证明已 达到灭菌过程的要求。预处理阶段气体作用阶段通风阶段如果采用参数放行，则应额外记录和保留以下数据：在灭菌周期

36、阶段，至少从两个位置测定的柜内温度；在处理阶段，直接测定的柜内湿度；在规定时间间隔直接分析柜内气体测定的EO浓度值和公差，充分验 证作用时间内的所需条件。灭菌放行EN ISO11135-1允许的两种放行方式参数放行产品灭菌放行灭菌放行参数放行参数放行是在不使用BI的情况下将产品作 为无菌产品从灭菌环节放行的方法，它所 依赖的是物理处理参数符合全部规范的证 明。因此，应该收集其他处理参数的数据（如直接分析柜室相对湿度和EO浓度），从而确保灭菌过程与规范符合。灭菌放行产品灭菌放行在产品放行时，需要审核物理灭菌过程变量和 生物指示物培养结果（若采用），评估灭菌过 程的符合性。灭菌过程参数菌片培养结果灭菌放行灭菌过程参数菌片培养结果无菌检测周期：7d为什么要做？行标、企标逐批检验要 求；药监监察习惯周期：14d公司目前所采用