8第四章循环系统药物

1、第四章 循环系统药物 Circulatory System Agents 山东大学药学院 赵桂森Circulatory System心血管药物（Cardiovascular Drugs） 按治疗作用分类： 抗心绞痛药 抗高血压药 抗心率失常药 降血脂药 强心药 抗血栓药 按药物作用靶点分类-受体阻滞剂钙通道阻滞剂钠通道阻滞剂钾通道阻滞剂血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素II受体拮抗剂羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂第一节 -受体阻滞剂 -Adrenergic block agents-受体全称：肾上腺素能-受体。 -受体（alpha-receptors)和-受体（beta-rece

2、ptors).-受体又分1-受体和2-受体。 -受体的分布及效应分布： 1-受体主要分布于心脏。 2-受体主要分布于血管和支气管平滑肌。作用： 1-受体兴奋时，心肌收缩力加强，心率加快，从而增加心排血量，血压升高。 2-受体兴奋时，支气管和血管平滑肌松弛。-受体阻滞剂的药理作用作用：竞争性地与-受体结合，拮抗肾上腺素等递质和拟肾上腺素药物的-型作用 使心率减慢 心收缩力减弱 心输出量减少 心肌耗氧量降低-受体阻滞剂的临床用途临床上主要用于治疗： 心律失常 心绞痛 高血压 心肌梗死等心血管疾病 也用于治疗： 甲状腺功能亢进 偏头痛和青光眼等。-受体阻滞剂的分类根据对1和2受体亲和力的差异，分为：

3、、 非选择性-受体阻滞剂 对1和2受体产生相似强度的拮抗作用(在治疗心血管疾病时，因同时阻断2-受体可引起支气管痉挛及哮喘的副作用) 二、选择性1-受体阻滞剂 对心脏的1-受体有高度选择性，对外周受体拮抗作用较弱，在心血管疾病治疗上有其优越性三、非典型的-受体阻滞剂兼有1-受体和-受体阻滞作用 拉贝洛尔（labetalol）:对1-受体和-受体均有阻滞作用，对降低血压有协同作用。 -受体阻滞剂代表药物普萘洛尔（Propranolol）美托洛尔（Metoprolol）盐酸普萘洛尔（Propranolol Hydrochloride）化学名： ()-1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐

4、手性：含一个手性碳，左旋体活性较右旋体强，药用外消旋体。思考题普萘洛尔的发现过程。The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1988for their discoveries of important principles for drug treatmentSir James W. BlackGertrude B. ElionGeorge H. HitchingsThe Nobel Prize in Physiology or Medicine 1988The discoveries awarded with this years Nobel Pri

5、ze in Physiology or Medicine concern important principles in drug treatment, principles that have resulted in the development of a series of new drugs.Sir James W. Black realized the great pharmacotherapeutic potential of receptorblocking drugs and developed in 1964 the first clinically useful beta-

6、receptorblocking drug, propranolol. This type of drug is now being used in the treatment of coronary heart disease (angina pectoris, myocardial infarction) and hypertension. In 1972 Black characterized a new group of histamine receptors, H2-receptors, and subsequently developed the first clinically

7、useful H2-receptorantagonist, cimetidine. A new principle in the treatment of peptic ulcer was thereby nethalol (33) and propranolol (33a)The design of dichloroisoproterenol (32) from isoproterenol (31) is, without a doubt, an unique example of the contribution of the application of bi

8、oisosterism to optimize pharmacodynamic and pharmacokinetic properties of new drugs (Scheme 8). The replacement of catecholic hydroxyls, present in isoproterenol (31), by the monovalent chloro (Cl) group in the structure of dichloroisoproterenol (32), represented a useful strategy to obtain new anal

9、ogs with half-lives greater than the lead compound 31, since this bioisosteric replacement allows blocking one of the main sites of metabolism of this catecholamine derivative.Furthermore, the discovery of dichloroisoproterenol (32), made feasible the comprehension of the relevance of structural cha

10、racteristics of the catecholic subunit for adrenergic activity, allowing a posteriori the discovery of pronethalol (33), the first selective antagonist for adrenergic receptors for subtype ?. Pronethalol(33), discontinued during the 1980s, was the precursor of propranolol (33a), a therapeutic innova

11、tion which revolutionized the treatment for hypertension. The discoverer, Sir James Black, received the Nobel Prize in Medicine for this feat and his discovery was the lead compound for innumerous other more selective adrenergic 1 antagonists.合成 详见 synthesis of propranololSynthesis of propranololIf

12、we react epichlorhydrin with -naphthol and an amine(pKaH about 11):If we want to do the reaction in one step we must use a stronger base,such as NaOH, so that the inermediate has a long enough lifetime to cyclise to the new eposide that will react with i-PrNH2 to give propranolol. 如何鉴别-萘酚（杂质检查）与重氮盐反

13、应显色。作用与用途作用：非选择性-受体阻滞剂。减慢心率、减弱心肌收缩力、减少心排出量，减少心肌耗氧量。临床用于治疗： 心绞痛 高血压 心率失常等。酒石酸美托洛尔（Metoprolol Tartrate）化学名： ()-1-异丙氨基-3-对-(2-甲氧乙基)苯氧基-2-丙醇L-(+)酒石酸盐手性：分子中有一个手性碳，用其外消旋体； 酒石酸为右旋体；酒石酸美托洛尔比旋度为 +6.5 +10.5（2 H2O）。作用与用途作用：选择性1受体阻滞剂。无内在拟交感活性，治疗剂量对血管和支气管平滑肌的2受体作用不明显，不影响内脏主要脏器的血流量。适用于各型高血压和心绞痛、甲亢引起的心律失常。受体阻滞剂 吲哚

14、洛尔(pindolol) 普萘洛尔(propranolol)以Propranolol为先导物的结构改造及构效关系芳氧丙醇胺结构：芳环、仲醇胺侧链、N-取代基选择性1-受体阻滞剂：4取代苯氧丙醇胺类（4位取代基的变化p145)艾司洛尔(esmolol):超短效 （不是前药）受体阻滞剂英语词汇Cardiovascular DrugsIsopropylamino 异丙氨基Methoxyethyl 甲氧乙基Metoprolol 美托洛尔Phenoxyl 苯氧基Propanol 丙醇Propranolol 普萘洛尔Calcium antagonists 钙拮抗剂第二节 钙通道阻滞剂 Calcium Ch

15、annel Blockers选择性地阻滞钙离子经细胞膜上的钙离子通道进入细胞内，减少细胞内钙离子浓度。临床用途： 治疗高血压、心绞痛、心律失常、脑血管痉挛、心肌缺血等。钙通道阻滞剂代表药物硝苯地平（Nifedipine）二氢吡啶类氨氯地平 (amlodipine) 二氢吡啶类地尔硫卓（Diltiazem）苯并硫氮卓类维拉帕米（Verapamil）苯烷胺类硝苯地平（Nifedipine）化学名： 1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)- 3,5-吡啶二甲酸二甲酯稳定性光照：氧化：硝苯地平的作用与用途作用：二氢吡啶类钙通道阻滞剂。主要抑制心肌及血管平滑肌细胞膜的Ca2+ 经慢通道内流，

16、使血压下降和冠状动脉扩张。临床用于： 治疗高血压 预防心绞痛等。硝苯地平的合成Hantzsch dihydropyridine synthesisMechanism二氢吡啶类构效关系二氢吡啶环:必需苯环上取代基：邻、间位吸电子基酯基：甲酸酯最好，乙酰基、氰基活性减低；硝基则激活钙通道p152盐酸地尔硫卓（Diltiazem Hydrochloride）化学名： (+)-顺-3-乙酰氧基-5-2-(二甲氨基)乙基-2,3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-1,5-苯并硫氮卓-4(5H)-酮盐酸盐 手性：有2个手性碳，4个立体异构体，顺式d-异构体（2S,3S）活性最高，临床用2S,3S异构体，比旋度

17、+115 +120 (1%H2O)。合成地尔硫卓的作用与用途苯并硫氮卓类钙通道阻滞剂。临床用于治疗心绞痛、高血压及心律失常。代谢O-脱甲基N-脱甲基脱乙酰基盐酸维拉帕米（Verapamil Hydrochloride）化学名： ()-5-(3,4-二甲氧苯乙基)甲氨基-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-异丙基戊腈盐酸盐苯烷基胺类：两条多取代苯烷基链 与氮相连手性含有手性碳，右旋体使冠脉血流量增加， 用于治疗心绞痛左旋体是室上性心动过速首选药维拉帕米作用与用途作用： 抑制血管平滑肌细胞和心肌。 抑制心肌慢反应动作电位细胞（如窦房结和房室结细胞），引起窦性心率减慢和传导延迟。用途（药用外消旋体）：

18、治疗心绞痛、心律失常等。英语词汇Calcium Channel Blockers 钙通道阻滞剂Nifedipine 硝苯地平Diltiazem 地尔硫卓Verapamil 维拉帕米第三节 钠、钾通道阻滞剂Sodium and Potassium Channels Blockers钠通道阻滞剂（抗心律失常）： 抑制Na+内流，从而抑制心肌细胞动作电位振幅及超射幅度，减慢传导，延长有效不应期，具有抗心律失常作用。钾通道阻滞剂（抗心律失常） 抑制电位依赖性钾通道，延长动作电位时程，延长复极过程而使有效不应期明显延长，从而达到抗心律失常的目的。抗心律失常药物分类抗心率失常药(Antiarrhythmi

19、c drugs)分为四类： I类： 钠通道阻滞剂 II类： -受体阻滞剂 III类：钾通道阻滞剂，又称延长动作电 位时程药物 IV类： 钙通道阻滞剂钠通道阻滞剂分类钠通道阻滞剂（I类抗心律失常药）， 分为Ia、Ib、Ic三个亚类。Ia类： 抑制钠通道 延长心室复极期 延长心肌有效不应期代表药物：奎尼丁（Quinidine）、普鲁卡因胺（Procainamide）。Ib类： 抑制Na+内流作用弱 促进K+外流作用大 对心肌复极一般不影响 代表药物：美西律、利多卡因Ic类： 抑制钠通道作用较强 抑制心肌自律性和传导性，明显延长有效不应期。 代表药物：普罗帕酮钠通道阻滞剂代表药物奎尼丁（Quinid

20、ine ）美西律（Mexiletine ）硫酸奎尼丁（Quinidine Sulfate）为金鸡纳树皮生物碱成分之一。盐酸美西律（Mexiletine Hydrochloride）化学名：()-1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-丙胺盐酸盐手性：含有一个手性碳，药用外消旋体。 结构特点氨基乙醇的醚类化合物苯氧乙胺类化合物盐酸美西律的作用与用途作用： Ib类抗心律失常药。对心肌抑制作用微弱。用途：临床用于治疗室性心律失常。钾通道阻滞剂III类抗心律失常药，又称延长动作电位时程药物。作用：主要通过抑制电位依赖性钾通道，延长动作电位时程，表现为延长复极过程而使有效不应期明显延长，从而达到抗心律失常的目

21、的。代表药物：胺碘酮、索他洛尔等。盐酸胺碘酮（Amiodarone Hydrochloride）化学名：(2-丁基-3-苯并呋喃基)4-2-(二乙胺基)乙氧基-3,5-二碘苯基甲酮盐酸盐理化性质羰基的反应： 与2，4-硝基苯肼反应生成苯腙衍生物。盐酸胺碘酮的作用与用途作用：III类抗心率失常药物。钾通道阻滞剂。 阻滞心肌细胞的电压敏感性通道，使K+外流速率减慢。 延长动作电位时程和有效不应期。用途：临床用于室上性心律失常、室性早博、室性心动过速、心室颤动的控制及预防。索他洛尔(Sotalol ) 化学名：d,l- N -4-1-羟基-2-(1-甲基乙基)氨基乙基苯基甲磺酰胺手性：含一个手性碳，

22、药用d-异构体和l-异构体组成的外消旋混合物。d-异构体和l-异构体具有相似的III类抗心律失常作用。l-异构体显示-受体阻断作用。索他洛尔的作用与用途作用： 兼有-受体阻断作用（II类）和延长动作电位时程（III类）的抗心率失常药物。用途：临床用于治疗室性及室上性心律失常，具有抗室颤作用。英语词汇Antiarrhythmic drugsdrugs prolonging the action potential durationPotssium channel blockers第四节 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂抗高血压作用机理血管紧张素II主要药理作用： 目前已知最强的血

23、管收缩剂之一 刺激肾上腺皮质分泌醛固酮简言之，血管紧张素II通过收缩小动脉平滑肌和增加钠的重吸收两种机制使血压升高。 抗高血压作用机理血管紧张素转化酶抑制剂： 抑制血管紧张素转化酶，减少血管紧张素II的生成，使血压下降。 血管紧张素II受体拮抗剂： 选择性阻断血管紧张素II与血管紧张素II受体（AT1亚型）的结合而发挥抗高血压作用。代表药物卡托普利（Captopril）马来酸依那普利（Enalapril maleate） 氯沙坦钾 (Losartan potassium) 缬沙坦（Valsartan） 血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhi

24、bitors, ACEI)发现药物-受体相互作用构效关系第168页对酶有抑制作用抑酶活性提高卡托普利（Captopril）1-(2S)-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基-L-脯氨酸结构特点脯氨酸衍生物，含丙酰侧链血管紧张素转化酶抑制剂，先导物九肽替普罗肽。降压作用明显；副作用：干咳、味觉丧失讨论题从先导物替脯罗肽到卡托普利的演化过程。合成（改书中错误）亲核加成；酰氯与L-脯氨酸反应；消旋体拆分：与二环己胺成盐，利用在KHSO4溶液中溶解度不同分离2-甲基丙烯酸硫羟乙酸2-甲基-3-乙酰巯基丙酸酰氯与L-脯氨酸反应得异构体混合物与二环己胺成盐，因其在硫酸氢钾中的溶解度不同而分离碱水解脱去乙酰基得

25、卡托普利。 马来酸依那普利(Enalapril maleate) 化学名：1-N-1S-(乙氧羰基)-3-苯基丙基-L-丙氨酰-L-脯氨酸马来酸盐手性：分子中有三个手性中心，有旋光性，20D为-42.3（1%CH3OH）。依那普利的作用与用途作用： 血管紧张素转化酶抑制剂。 是依那普利拉(enalaprilat)的前药。在体内水解为依那普利拉而发挥作用，作用比卡托普利强，持续时间较久。用途：临床用于各型原发性高血压、肾性高血压和充血性心力衰竭。ACEI与酶的作用 阴离子部分：与ACE的正电荷以离子键结合；羰基部分：与ACE以氢键结合；阴离子部分：与酶的锌离子结合。如含巯基、含二羧基、含磷酰基的

26、ACEI。 第168页图4-14The common amino acids with their 3 and 1 letter codes Glycine, Gly,G甘氨酸Alanine, Ala, A丙氨酸Valine,Val,V缬氨酸Leucine,Leu,L亮氨酸Phenylalanine,Phe,F苯丙氨酸Cystein,Cys,C半胱氨酸Threonine,Thr,T苏氨酸Glutamine,Gln,Q谷氨酰胺Asparagine,Asn,N天冬酰胺Methionine,Met,M蛋氨酸Tyrosine,Tyr,Y酪氨酸Serine,Ser,S丝氨酸Proline,Pro,P脯氨

27、酸Tryptophan,Trp,W色氨酸Aspartic acid,Asp,D天冬氨酸Glutamic acid,Glu,E谷氨酸Lysine,Lys,K赖氨酸Arginine,Arg,R精氨酸Histidine,His,H组氨酸ACEIP 168 表4-6SH置换为OH无活性，L-脯氨酸换成D-脯氨酸活性降低。L-构型活性高，D-构型活性低，为丙氨酸或苯丙氨酸，活性可能更高引入双键后，成平面环，可保持活性 换成-PO3H2，-CONHOH等基团，活性有所减弱，酯化后脂溶性增强，有利于吸收引入亲脂取代基，增强活性，延长作用时间酯化后活性更高，减少不良反应，也可用羧基替代血管紧张素II受体拮抗剂

28、(angiotensin II receptor antagonists, AT1)AT1受体拮抗剂的发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物，拮抗血管紧张素II受体，作用弱，选择性好。（1976年发现）1988年发现联苯四氮唑类，特异性阻滞AT1受体。1995年氯沙坦上市。氯沙坦 (Losartan ) 化学名： 2-丁基-4-氯-1-对-(邻-1H-四唑-5-基苯基)苄基咪唑-5-甲醇 单钾盐（2-Butyl-4-chloro-1-p-(o-1H-tetrazol-5-ylphenyl) benzyl imidazole-5-methanol monopotassium salt）结构特征有三部分

29、组成： 四氮唑环 联苯 咪唑环氯沙坦 (Losartan )理化性质酸性(中等强度)，pKa 4.9 可成盐。氯沙坦钾 (Losartan potassium) ，1995年首个上市Ang II 受体拮抗剂作用第一个非肽类血管紧张素II受体（AT1）拮抗剂，口服有效。使收缩压、舒张压均降低，同时能改善左心室功能，对血浆脂质无明显影响。临床用于治疗高血压。不会引起因缓激肽积聚而出现干咳的副作用氯沙坦衍生物（对AT1选择性提高）缬沙坦（Valsartan） 化学名：N -(1-氧代戊基) - N -2-(1 H 四唑-5-基) 1,1-联苯基-4-基甲基 -L-缬氨酸作用：非肽类血管紧张素AT1受

30、体拮抗剂。对心收缩功能及心率无明显影响。口服吸收迅速，可与氢氯噻嗪合用，降压作用增强。临床用于治疗高血压。构效关系联苯苄基骨架酸性基团（I）34个原子直链烷基（II）亲脂性基团(III)氢键受体或供体(IV)学习重点卡托普利、氯沙坦作用机制构效关系理化性质英语词汇Angiotensin converting enzyme inhibitors, ACEIAngiotensin II receptor antagonists第五节 NO供体药物 (NO donor drugs)一氧化氮（NO）是心血管系统的信使分子美国药理学家Furchgott和Murad获1998年诺贝尔医学奖。NO内皮舒张因

31、子(Endotheliumderived relaxing factor,EDRF)：松弛血管平滑肌，扩张血管 减少回心血量 扩张冠状动脉 降低心肌耗氧量 NO供体药物抗心绞痛药 NO供体药物的主要临床用途。心绞痛及发病原因心绞痛：冠状动脉粥样硬化性心脏病的常见症状，心绞痛的原因：冠状动脉供血不足，引起心脏急剧的、暂时的缺血、缺氧。对策：增加冠脉流量可调整氧的供应，降低心肌耗氧量亦能改善供求关系。抗心绞痛药分类根据作用机理分三类： NO供体药物（硝酸甘油） 钙通道阻滞剂 -受体阻滞剂硝酸酯及亚硝酸酯类经口腔黏膜吸收迅速，起效快，抗心绞痛作用明显副作用：脂溶性大，易透过血脑屏障，引起头痛。代表药

32、物硝酸甘油 硝酸异山梨酯硝酸甘油（Nitroglycerin）1,2,3-丙三醇三硝酸酯低温条件下可凝固成为两种固体形式:稳定的双棱形晶体和不稳定的三斜晶形。碱性条件下可迅速水解。有机硝酸酯类血管扩张剂。主要用于治疗心绞痛，吸收快，起效快。连续使用易产生耐受性。作用特点经口腔粘膜吸收，迅速，起效快。英语词汇Antianginal drugs第六节 强心药（Cardiac Agents）强心药：增强心肌收缩力的药物，又称正性肌力药（Inotropic Agents），用于治疗充血性心力衰竭(congestive heart failure,CHF)。分类强心苷类和非苷类两大类强心苷类（Cardi

33、ac glycosides）可抑制Na+/K+-ATP酶，使钠泵失灵，细胞内Na+浓度增高，兴奋Na+-Ca2+交换系统，使Na+外流增加，Ca2+内流增加，结果是细胞内Ca2+量增加，增强心肌收缩力。代表药物地高辛（Digoxin）。非苷类强心药（Nonglycoside cardiac agents）磷酸二酯酶抑制剂-受体激动剂（儿茶酚胺类）钙敏化药磷酸二酯酶抑制剂（Inhibitors of phosphodiesterase）选择性抑制磷酸二酯酶，阻碍心肌细胞内的cAMP降解，细胞内cAMP含量增加激活多种蛋白酶，使心肌膜上钙通道开放，细胞内Ca2+浓度升高，增加心肌收缩力。 氨力农

34、米力农-受体激动剂(-Adrenergic agonists)主要兴奋1-受体，激活腺苷环化酶，使ATP转化为cAMP，促进Ca2+进入心肌细胞膜，增强心肌收缩力。 多巴酚丁胺钙敏化药（Calcium sensitizers）是一类能增加肌纤维丝对Ca2+敏感性的药物，即能使生理浓度的Ca2+游离产生更强的张力，又称收缩蛋白Ca2+敏感性增强剂。如匹莫苯（Pimobendan）。代表药物地高辛（Digoxin）多巴酚丁胺（Dobutamine） 氨力农（Amrinone） 地高辛（Digoxin）强心甙（强心甾烯）类。特点安全范围小： 有小剂量与中毒剂量接近盐酸多巴酚丁胺(Dobutamine

35、 hydrocholoride)化学名：()-4-2-3-(4-羟基苯基)-1-甲基丙基氨基乙基-1,2-苯二酚盐酸盐手性：含一个手性碳，左旋体选择性激动1受体和激动1受体，右旋体选择性激动1受体和阻滞1受体。药用外消旋体。作用与用途作用：选择性心脏1-受体激动剂。用途：临床用于治疗心衰、休克及术后低血压。氨力农（Amrinone） 化学名：5-氨基-(3,4-二吡啶)-6(1H)-酮（5-Amido-(3,4-bipyridine)-6(1H)-one）作用：磷酸二酯酶抑制剂。用于急、慢性心功能不全。第七节 调血脂药（Lipid Regulators）血脂（血浆和血清中的脂质）：包括胆固醇、

36、甘油三酯、磷脂及其与载脂蛋白形成的各种可溶性的脂蛋白。血浆中脂蛋白：乳糜微粒（CM） 极低密度脂蛋白（VLDL） 低密度脂蛋白（LDL） 高密度脂蛋白（HDL）高脂血症高脂血症：血中存在过量脂质（VLDL、LDL增多）。血浆中HDL有利于预防动脉粥样硬化。调血脂药降血脂药。降血脂药分类一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂二、影响胆固醇和甘油三脂代谢的药物：苯氧酸衍生物、烟酸类、其他类型等。一、HMG-CoA还原酶抑制剂HMG-CoA还原酶抑制剂作用机理羟甲戊二酰辅酶A还原酶：催化-羟基-甲基戊二酰辅酶A还原为甲羟戊酸，是内源性胆固醇合成的关键步骤（胆固醇生物合成的限速酶）。羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑

37、制剂(HMG-CoA reductase inhibitors)可竞争性抑制HMG-CoA还原酶，降低内源性胆固醇水平。美伐他汀20世纪70年代初，日本微生物学家发现抑制HMG-CoA还原酶，西方国家投入人力物力研究，1987年默克公司的Lovastatin上市。美伐他汀衍生物普伐他汀是美伐他汀的活性代谢物。辛伐他汀半合成获得；副作用：横纹肌溶解症新型他汀类药物构效关系I:羟基内酯环II:2个碳III:萘环、吡咯环、喹啉环IV:氟苯取代，保持活性辛伐他汀（Simvastatin）作用：HMG-CoA还原酶抑制剂。 降低总胆固醇、低密度脂蛋白-胆固醇、极低密度脂蛋白-胆固醇及甘油三酯。 提高高密

38、度脂蛋白-胆固醇水平。Atorvastatin阿托伐他汀HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）构效关系3,5-二羟戊酸结构部分（）是抑制HMG-CoA还原酶的活性必需结构。中间联接碳桥（）应是两个碳原子的距离，若为乙烯型碳链联接仍能保持活性。手性脱氢萘（）是疏水结合的重要基团，有一定的平面要求。代表药物洛伐他汀（Lovastatin）1S-1(R*),3,7,8(2S*,4S*)8a- 2-甲基丁酸1,2,3,7,8a-六氢-3,7-二甲基-8- 2-(四氢-4-羟基-6氧-2H-吡喃-2-基)乙基-1-萘酯结构特点有三部分组成： 六氢萘环 四氢吡喃环（-羟基内酯环） 2-甲基丁酸酯基洛伐他汀作

39、用、性质作用：在体内水解为-羟基酸衍生物是HMG-CoA还原酶的有效抑制剂。是前药用途：临床用于治疗高胆固醇血症。理化性质：白色结晶性粉末，不溶于水，略溶于甲醇、乙醇和乙腈。在水溶液中内酯环水解生成羟基酸衍生物。二、影响胆固醇和甘油三酯代谢药物苯氧基烷酸类氯贝丁酯（Clofibrate） 1962年发现有降血脂作用，副作用：胆结石引起死亡。进行结构改造I:苯环上取代基II:碳链长度III:羧基邻近碳两个甲基的必要性；羧基or 酯基吉非贝齐（Gemfibrozil）5-(2,5-二甲苯基氧基)-2,2-二甲基戊酸合成Carboxylic acids cannot undergo substitu

40、tion reactions at the -carbon, because a base will remove a proton from the OH group instead of from the -carbon, since the OH group is more acidic.Conversion of Carboxylic Acids into Esters without Use of Alcohols Reaction between carboxy anions and alkyl halides吉非贝齐的作用、用途与理化性质作用与用途：主要通过降低总胆固醇和甘油三酯

41、而达到降血脂的效果，作用比氯贝丁酯强而持久。理化性质：白色结晶性粉末， 在氯仿中极易溶解，在甲醇、乙醇、丙酮或己烷中易溶，在水中不溶，在氢氧化钠试液中易溶。 mp.5861（中国药典2000版）， mp.6163（教材） 苯氧乙酸类 中间连接链部分n的数目为03均有较好的降脂作用。若氧原子被硫原子取代，可以增强降血脂活性。分子中羧基为降血酯活性的必需基团Ar为亲脂性的取代苯环。在苯环合适位置上引入氯、烷基、烷氧基等基团可增强活性。烟酸类烟酸肌醇酯： 前药：活性成分是烟酸英语词汇HMG-CoA reductase5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentan

42、oic acid降血脂代表药物洛伐他汀（Lovastatin）吉非贝齐（Gemfibrozil）第八节 抗血栓药(Antithrombotic Drugs)抗血栓药分类： 根据作用机制分为三类： 一、抗血小板药 二、抗凝血药 三、溶血栓药（Thrombolytic agents）：促进纤维蛋白溶解而使血栓溶解，多为酶类。抗血栓药主要掌握抗血小板药和抗凝血药中的化学药物。一、抗血小板药(Antiplatelet agents)血小板对动脉粥样硬化的发病、血栓形成均起重要作用。抗血小板药临床用途： 血栓性疾病（冠脉血栓，脑血栓）等。阿司匹林抗炎药环氧酶抑制剂（作用机制）抗血栓氯吡格雷（Clopidogrel）化学名：(+)-(S)-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并3,2-c吡啶-5(4H)-乙酸甲酯理化性质：无色油状物，其硫酸盐为白色或类白色结晶性粉末。结构特点噻吩并四氢吡啶类衍生物手性：含有一个手性碳，药用S构型，右旋体。体外无活性，在体内代谢，生成活性代谢物（结构未明确）。 氯吡格雷作用与用途作用：抗血小板药，是血小板聚集抑制剂。用途：临床用于预防缺血性脑卒中、心肌梗死及外周血管病等。ADP:adenosine di