4甲氧羰基芬太尼类化合物的合成及构效关系研究进展

1、4-甲氧羰基芬太尼类化合物的合成及构效关系研究进展【摘要】芬太尼类化合物有很高的镇痛活性，4-甲氧羰基芬太尼是其中镇痛活性最强的化合物，其镇痛活性为吗啡的10031倍，过去的几十年，该类化合物的合成、镇痛活性及构效关系的研究引起了极大的关注，本文综述了4-甲氧羰基芬太尼类化合物的研究进展。【关键词】药物化学；构效关系；综述；4-甲氧羰基芬太尼；合成方法；镇痛活性Synthesisandstruture-ativityreatinshipf4-ethxyarbnylfentanylderivatives【Abstrat】Thefentanylderivativeshaveperfulanalge

2、siativity.Thegreatestpundis4-ethxyarbnylfentanylanditsanalgesiativityis10031ultiples(rphine=1).Inthepastseveraldeades，peplehavegreatinterestinsynthesis，analgesiativityandstruture-ativityrelatinshipf4-ethxyarbnylfentanylderivatives.Inthispaper，theresearhprgressf4-ethxyarbnylfentanylderivativesassuari

3、zed.【Keyrds】ediinalheistry;SRA;revie;4-ethxyarbnylfentanyl;synthesis;analgesiativity20世纪60年代初Janssen等首次报道了新型强效镇痛药芬太尼1，此后对该类镇痛药的研究及应用受到了极大的重视。2002年俄罗斯在莫斯科轴承厂文化宫挽救人质时，就使用了芬太尼类强效镇痛性失能剂。芬太尼是著名的高效麻醉性镇痛药，具有镇痛强度高、作用迅速和持续时间短等特点。芬太尼类化合物是专一性的型阿片受体冲动剂，早在20世纪90年代中国科学院上海药物研究所对型阿片受体冲动剂和阿片非成瘾性强效镇痛剂做过大量的研究26，作为型阿片受

4、体的芬太尼类似物近年来国外做过很多研究710。在芬太尼的3位上引入甲基或在4位上引入酯基、醚基或羰基，均能使镇痛活性大为增加1113，其中3-甲基芬太尼、4-甲氧羰基芬太尼、羟甲芬太尼、卡芬太尼和舒芬太尼等即为这些构造改造系列中的代表性药物。一些4位取代的芬太尼类衍生物，如4-甲氧羰基芬太尼(图1)是镇痛活性最强的类型之一，镇痛活性为吗啡的10031倍14，15，本文表达了过去关于4-甲氧羰基芬太尼类化合物的相关研究进展。14-甲氧羰基芬太尼类化合物的合成方法在过去的几十年，合成了一系列4-甲氧羰基芬太尼类化合物，现将有代表性的合成道路列出如下。1.1卢志英16等人以1-苯乙基-4-哌啶酮为主

5、要原料合成了4-甲氧羰基芬太尼如图2所示，从第二个化合物到目的化合物产率较低，DuglassF.Taber17等人对其进展了改良。温素姐18等人以1-苯乙基4-哌啶酮为主要原料合成了4-甲氧羰基芬太尼类化合物如图3。以上两种方法均是以1-苯乙基-4-哌啶酮为主要原料，经过氰胺化、水解及酯化等多步反响得到各自的最终产物，二者在反响过程中起始原料一样，第一步和第二步的反响不同，从而导致最终产物也不同，但它们均为4-甲氧羰基芬太尼类化合物。1.2温素姐18，19等人以1-苯乙基-4-哌啶酮盐酸盐为主要原料合成4-甲氧羰基芬太尼类化合物的道路如图4。以1-苯乙基-4-哌啶酮或其盐酸盐为主要原料，经过加

6、成、水解、酯化等多步反响得到各自的最终产物，由于二者第一步和第二步反响不同，导致最终产物也不同。但从1.1和1.2的反响来看，无论以1-苯乙基-4-哌啶酮还是1-苯乙基-4-哌啶酮的盐酸盐为起始原料，只要在第一步反响中使用氰化钾和有机胺反响都会得到类似的产物，第二步在硫酸的条件下水解得到酰胺；假如在第一步反响中使用氰化钾和无机铵反响都会得到相应的环状化合物，第二步在氢氧化钡的条件下水解，直接得到羧酸。1.3易毛20等人合成4-甲氧羰基芬太尼的道路如图5所示。1.4PaulL.Feldan21，22等人在前人以1-苄基-4-哌啶酮为主要原料合成1-苯乙基-4-甲氧羰基芬太尼(Shee)的根底上，

7、进展了适当的改良，使得产率进步，合成道路如图6。不使用1-苯乙基-4-哌啶酮为主要原料，易毛等人合成得到4-甲氧羰基芬太尼的卤化盐形式，PaulL.Feldan等人以1-苄基-4-哌啶酮为主要原料最终也得到1-苯乙基-4-甲氧羰基芬太尼，可见合成4-甲氧羰基芬太尼类化合物的方法并不是唯一确定的。24-甲氧羰基芬太尼类化合物的镇痛活性及其构效关系在芬太尼分子中，4位引入某些极性基团如甲氧羰基、甲氧甲基等均能导致镇痛活性显著进步，量子化学计算和X光晶体构造研究认为，这些基团引入后进步活性的主要原因是它们改变了分子的构象和活性部位的电子构造从而有利于与受体的结合2325，因此，在4-取代基部位增加新

8、的负电势区域，镇痛活性会增强。4-甲氧羰基芬太尼类化合物中，4位羰基是4-甲氧羰基芬太尼类化合物与阿片受体作用的一个重要活性部位26。在哌啶环构象限定的化合物中27，其构象与芬太尼晶体构造相一致，哌啶环的活性构象为椅式构象，有人认为1位与4位侧链上的两个苯基是产生强效镇痛活性的重要构造要素之一19，4-N-丙酰基中的乙基部位被某些基团取代后也能保持或增强镇痛活性28，以下分别讨论改变这三个部位取代基对镇痛活性的影响。2.1R1不同的芬太尼类化合物的ED50和镇痛活性芬太尼1位伸展的苯乙基构象是药理学活性构象，但1-苯基被其他芳环替代仍能保持强效活性，被某些烃基特别是某些取代乙烯基替代也能保持高

9、效镇痛活性13，表1列出了具有不同取代基R1的4-甲氧羰基芬太尼类化合物(图7)的ED50及其镇痛活性并与吗啡做了比拟1，其中R1为杂环取代基时，早在20世纪90年代29已合成几十个化合物，其镇痛活性均比吗啡强。表1R1不同的芬太尼类化合物的ED50和镇痛活性略表1中列出的数据，是选择1822g安康成年雌性小鼠进展药理试验，腹腔给药，用热板法测定的各化合物的镇痛活性。并用李-威氏法计算镇痛作用的半数有效剂量ED50，从表1中可以看到，哌啶环1位取代基中位上基团的构造与性质对镇痛活性有显著影响，一系列取代烯丁基化合物显示了很强的镇痛活性。烯丁基的乙基链上引入甲基，镇痛活性略有降低，而双键上引入甲

10、基或氯原子能保持或增强活性，1-苯乙基的苯环用取代乙烯基替代后，当双键与哌啶环碱性氮原子之间由相隔两个碳原子缩短到相隔一个碳原子时，镇痛活性那么显著降低，从表中可以看出，含噻吩环的化合物镇痛活性增强，只含N或含N、S杂环的化合物镇痛活性均降低。2.2R2不同的芬太尼类化合物的ED50和镇痛活性量子化学研究结果说明，芬太尼类衍生物中4-N-丙酰基上的羰基氧原子是分子中最重要的负电中心，可能通过电荷转移与受体互相作用，是分子产生镇痛作用的一个活性部位，并且4-N-苯基具有承受电子的作用，作用于受体上相应的部位26，3032，对生物活性产生重要的影响，而4-N-苯基被环己基替代同样保持了化合物的高活

11、性，但降低了化合物的镇痛作用。表2给出了具有不同取代基R2的4-甲氧羰基芬太尼类化合物(图8)的ED50及镇痛活性，并与吗啡做了比拟。表2R2不同的芬太尼类化合物的ED50和镇痛活性略表2中列出的数据，前四组是选择1822g安康成年雌性小鼠进展药理试验，腹腔给药，用热板法测定各化合物的镇痛活性，李-威氏法计算镇痛作用的半数有效剂量ED50，得出的19，后六组采用(2005)g雄性大鼠进展药理试验，采用Janssen等人使用的静脉注射试验方法，并采用Finney的方法计算出来ED50值和95%的置信限33，可以看出，进展不同的药理试验得到的镇痛活性是不同的，但4-N-苯基被其他基团取代后，镇痛活

12、性均降低了。2.3R3不同的芬太尼类化合物剂ED50和镇痛活性芬太尼类化合物中，4-N-酰基的存在对产生强效镇痛活性有重要的作用，为进一步讨论这类化合物与受体结合时4-N-酰基的作用，表3给出了具有不同取代基R3的4-甲氧羰基芬太尼类化合物(图9)的ED50及镇痛活性，并且与吗啡做了比拟16。表3R3不同的芬太尼类化合物的ED50和镇痛活性略表3列出的数据，选用1822g安康成年雌性小鼠进展药理试验，腹腔给药，用热板法测定各化合物的镇痛活性，并用李-威氏法计算镇痛作用的半数有效剂量ED50，大局部表现出很强的镇痛活性，用丙烯酰基或环丙甲酰基替代丙酰基，化合物活性略有增强。环丙甲酰基衍生物的活性

13、也高于相应的异丁酰基化合物，丙酰基的氢原子被一氟取代，活性增强，而被一氯取代那么活性降低，丙酰基被电子等排的甲氧羰基替代活性略有下降，用氯乙酰基替代那么活性降低更大16。从表3还可以看出ED50与镇痛活性呈相反趋势，镇痛活性强的化合物它的ED50校以上我们总结了4-甲氧羰基芬太尼的合成方法、镇痛活性及构效关系，4-甲氧羰基芬太尼是镇痛活性最强的类型之一，在早些的研究中发现，4-甲氧羰基芬太尼中4-N-苯基是产生强效镇痛活性的构造要素之一，该基团被其他基团取代后镇痛活性均降低。虽然4-甲氧羰基芬太尼类化合物的镇痛活性较强，它本身也有很多副作用，比方成瘾性和呼吸抑制等毒副作用，这些都需要我们做进一

14、步的讨论，以利于扩大该类化合物在人类生活中的实际应用。【参考文献】1杨玉龙，朱新文，朱国政，等.4-甲氧羰基4-N-丙酰苯胺基哌啶1-位衍生物的合成及其镇痛活性.药学学报，1990，25(4)：253-259.2金昔陆.阿片受体冲动剂羟甲芬太尼麻醉作用的研究.上海：中国科学院上海药物研究所，1997.3吴桐.小鼠免疫细胞上阿片受体的研究.上海：中国科学院上海药物研究所，1997.4王爱民.阿片非低成瘾性强效镇痛剂及选择性配基研究.上海：中国科学院上海药物研究所，1997.5UTng，LIXia-Yu.Evidenefrupiidreeptrnusespleenlyphytes.AtaPhara

15、lgiaSinia，1999，20(9):835-838.6LIUZhng-Hua，HEYu，JINen-Qia，etal.BindingaffinitytanddependenensepiidsinSf9insetellsexpressinghuanu-piidreeptr.AtaPharalgiaSinia，2022，24(9):131-135.7NadineJ，arlina，JseE，etal.Lng-atingfentanylanalgues:synthesisandpharalgyfN-(1-Phenylpyrazlyl)-N-(1-phenylalkyl-4-piperidyl)p

16、rpanaides.Birgedhe，2002，10(3):817-827.8GjerundH，StefanP，Jans，etal.Syntheses，bilgialevaluatin，andleulardelingf18F-labeled4-anilidpiperidinesas-piidreeptriagingagents.Jedhe，2022，48(24):7720-7732.9BednarzykE，akD，Haka，etal.DuratinfhuanUpiatereeptrblkadefllingnaltrexne:easureentby11-arfentanilpet.linPhar

17、Therap，2022，77(2):26-30.10LjiljanaD，ilvanI，Vuk.Steriinteratinsandtheativityffentanylanalgsatthe-piidreeptr.Birgedhe，2022，14(9):2887-2895.11翁坚慧，徐修容，朱友成，等.3-甲基芬太尼衍生物构效关系及受体结合特征研究.药学学报，1990，253：178-185.12李玉林，连洪寿，胡建国，等.芬太尼类化合物与阿片受体互相作用的构象分析.物理化学学报，1989，5(6):681-687.13杨玉龙.麻醉性镇痛剂研究的开展.防化研究，1986，4：96-105.1

18、4VanBeverF，NieegeersJE，ShellekensKHL，etal.N-4-substituted1-(2-aryl-ethyl)-4-piperidinyl-N-phenylprpanaides，anvelseriesfextreelyptentanalgesisithunusuallyhighsafetyargin.ArznEiFrsh，1976，26(8):1548-1551.15陈常英，李玉林，陈冀胜.4-甲氧羰基芬太尼类似物的电子构造及构效关系研究.防化研究，1986，4-9.16卢志英，赵淑媛，袁小妹，等.4-甲氧羰基芬太尼的4-N-丙酰基构造类似物的合成与镇痛活性

19、.药学学报，1990，25(5)：336-339.17DuglassFT，haadR.Aideteaternversin:apratialrutetthearfentanillassfanalgetis.Jrghe.，1992，57(14):4037-4038.18温素姐，李玉林，杨松林，等.4-甲氧羰基芬太尼R318334-N-苯基构造类似物的合成和构效关系的研究.防化研究，1986，1：10-17.19温素姐，杨玉龙，邵华宙，等.4-甲氧羰基芬太尼非芳基类似物的合成及其镇痛作用.药学学报，1993，28(3)：181-187.20易毛，朱国政，陈冀胜，等.4-甲氧羰基芬太尼4-N-丙酰基衍

20、生物作为阿片受体不可逆配体的合成与药理评价.中国药物化学杂志，1996，6(1)：1-6.21PaulLF，arusFB.Anvelrutetthe4-anilid-4-(ethxyarbnyl)piperidinelassfanalgetis.Jrghe，1990，55(13):4207-4209.22LinasVK，SherryAS，arkJB，etal.4-phenyl-and4-heteraryl-4-anilidpiperidines.anvellassfanalgesiandanesthetiagents.Jedhe，1989，32(12):2534-2542.23温素姐，杨玉龙，邵华宙，等.3-甲基-4-甲氧羰基芬太尼类似物的合成与镇痛活性.中国药科大学学报，1992，23(4):196-202.24胡建国，李玉林，陈冀胜.4-取代芬太尼类化合物的晶体构造和构效关系.药学学报，1987，22(11)：864-869.25陈常英，李玉林，连洪寿，等.芬太尼类化合物中4-取代基作用的研究.物理化学学报，1990，61：17-21.26陈常英，许振华，王秀珍，等.芬太尼及其哌啶季胺离子的电子构造研究.化学学报，1984，42(3):205-213.27ThasNR，JereRB.4-anilidpiperidineana