其他苯氧烷基酸类药物非诺贝特课件

1、第七节调血脂药物Lipid Regulators血脂(Blood-Lipid)血脂(Blood-Lipid)血浆或血清中所含的脂质，以及与载脂蛋白所形成的各种脂蛋白在血浆中有基本恒定的浓度以维持相互间的平衡主要有胆固醇、甘油三酯和磷脂 -如果比例失调则表示代谢失常血脂Blood-Lipid血脂Blood-Lipid高血脂以前叫发福，现在叫心脑血管疾病肥胖 使仪态不美，丧失自信而且严重危及生命健康脂代谢失常高脂血症血浆胆固醇 230mg/100ml甘油三酯 140 mg/100ml加速动脉粥样硬化的因素 脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功能亢进心脑血管病的主要病理基础 调血脂药物分类（一）降低

2、胆固醇和低密度脂蛋白的药物 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 洛伐他丁、新伐他丁阴离子交换树脂 （促进胆酸排出）消胆胺、降胆宁植物固醇类（与胆固醇竞争吸收位置） -谷固醇（二）降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物 烟酸类 烟酸 苯氧基烷酸类 吉非贝齐胆固醇合成吸收排泄主要学习内容苯氧烷酸类吉非贝齐烟酸及其衍生物烟酸 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂洛伐他丁巴豆一、苯氧烷酸类吉非贝齐吉非罗齐 Gemfibrozil1、结构与化学名2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2- dimethylpentanoic acid 结构特点羧基药物降脂活性作

3、用的必要条件戊酸的衍生物 脂肪酸芳基2、发现胆固醇的合成发现胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料 利用乙酸衍生物，干扰胆固醇的生物合成以达到降低胆固醇的目的 最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用 发现-筛选结果对数百个芳氧乙酸衍生物进行筛选作用最为显著的是Clofibrate不良反应较多长期使用后因胆结石造成的死亡率已超过改善冠心病的病死率目前临床上已比较少用 氯贝丁酯发现-Gemfibrozil应用于临床的约30个 Gemfibrozil代表 非卤代的苯氧戊酸衍生物能降低甘油三酯、VLDL、LDL的同时，还能升高HDL。3、合成丙二酸二乙酯合成法4、作用降低甘油三酯、V

4、LDL、LDL，升高HDL5、吸收和代谢在体内被广泛代谢尿中排泄的原形药仅占5%代谢物大都随尿排出6、其他苯氧烷基酸类药物非诺贝特、双贝特、普拉贝脲7、构效关系重齿毛当归二、烟酸及其衍生物烟酸Nicotinic acid1、发现烟酸类维生素维生素B5 或 维生素PP 曾发现大剂量的Nicotinic acid可降低血浆中的甘油三酯 抗动脉粥样硬化作用与Nicotinic acid的维生素作用无关2、作用特点 Nicotinic acid能降低血浆甘油三酯和VLDL，降LDL的作用较弱 Nicotinic acid还能升高血浆HDL2载脂蛋白及HDL2/HDL1的比值 刺激性大 3、烟酸的前药烟

5、醇 Nicotinic acid的还原产物生物前体前药在体内可被生物氧化为Nicotinic acid而起作用不适反应 较少 4、其他同类药物阿西莫司烟酸衍生物不适反应 较少 棉团铁线莲三、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂内源性胆固醇是由乙酸经26步生物合成步骤在细胞质中完成 羟甲戊二酰辅酶A还原酶是合成全过程中的限速酶，能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸 为体内合成胆固醇的关键一步HMG-CoA洛伐他丁Lovastatin1、结构特点2、发现1976年从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（Compactin）抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇 从红曲霉素，土曲霉素培养液发现了洛伐他丁得

6、到康帕定的活性代谢物普伐他丁洛伐他丁的甲基化衍生物辛伐他丁对药物的疗效和作用机制进行了研究 洛伐他丁普伐他丁辛伐他丁1998销售排行2 辛伐他丁 3976.1（M$)7 阿托伐他丁钙 2200.0（M$)11 普伐他丁钠 1643.0（M$)33 普伐他丁 940.0（M$)45 洛伐他丁 745.0（M$)3、来源霉菌发酵辛伐他丁（半合成）4、理化性质Lovastatin在贮存过程中六元环内酯环上羟基发生氧化反应 -生成二酮吡喃衍生物理化性质内酯环能迅速水解 -产物羟基酸，为较稳定化合物 -水解反应伴随的副反应则较少 5、代谢Lovastatin是前药 在体内水解为羟基酸衍生物有抑酶活性Lo

7、vastatin可产生活性和无活性代谢产物 Lovastatin的体内代谢6、药理作用可竞争性抑制HMG-CoA还原酶 选择性高能显著降低LDL水平并能提高血浆中HDL水平 作用机制抑制HMG-CoA还原酶，使内源性胆固醇合成受阻。 7、其他同类药物美伐他汀、辛伐他汀 前药普伐他汀 非前体药物阿托伐他汀、氟伐他汀 全合成品8、发展方向天然他丁类药物降脂作用明显，耐受性良好，无严重不良反应化学结构复杂异构体多, 合成不易 开发结构简单、安全有效的HMG-CoA还原酶抑制剂 氟伐他丁钠盐对氟苯基取代的吲哚环系统氟伐他丁能直接抑制肝脏的HMG-CoA还原酶 暂停销售西立伐他汀钠“拜斯亭”是2001年进入我国的新处方药 对其在美国致人死亡事件，公司解释 美国患者在服用“拜斯亭”的同时，还使用了另一种降低甘油三脂的药物“吉非贝齐”两种药物同时使用可能导致横纹肌溶解而这一危险的用药方式在“拜斯亭”的使用说明中是被明确禁止的 在全球范围内停止销售西立伐他丁的所有制剂 威灵仙主要学习内容重点药物洛伐他丁 作用、作用机制吉非贝齐 结构、作用烟酸 作用调血脂药的分类和代表药物前药 美伐他丁、洛伐他丁、新