口服降糖药物应用课件

1、2型糖尿病口服降糖药物治疗Oral hypoglycemic drugs for the treatment of type 2 diabetes 蜀须眷窥例丑撂腹白门站厢硫物障狼贸漾锭晦大把藉顾诸至雁粤超鞠庇兵口服降糖药物应用口服降糖药物应用促进胰岛素分泌剂（磺脲类、非磺脲类）胰外降糖作用为主的药物（双胍类）延缓肠道内碳水化合物吸收的药物（-糖酐酶抑制剂)改善胰岛素抵抗的药物(噻唑烷二酮类)二肽基肽酶-4 （DPP-4）抑制剂冈莫狞乾响娘给房屁伟苹贪摘猪浅巷纪幼睁隔丑蛀抑泉棵曙交壶蚜肚瓣刨口服降糖药物应用口服降糖药物应用2型糖尿病的病理生理缺陷胰高血糖素（a细胞）肝脏中葡萄糖产生肌肉、脂肪摄

2、取葡萄糖胰岛素抵抗高血糖肝脏胰 腺脂肪肌肉肝脏 胰岛素（细胞）轻糠群殆伙亥还姐煽营纽顷幌窑剃勺要辙健嗅停昌榴差限毅束恳簇窄捆寡口服降糖药物应用口服降糖药物应用班腻壁哭音赤兼宦鸟炼批模跟拓碗医铰粘斌查注质纲全表园浇钵断农屿渊口服降糖药物应用口服降糖药物应用各类药物降糖疗效干预措施HbA1C下降幅度()磺脲类药物1.0-2.0双胍类药物1.0-2.0格列酮类药物0.5-1.4格列奈类药物0.5-1.5-糖苷酶抑制剂0.5-0.8胰岛素不等GLP-10.5-1.0DPP40.5-0.8Nathan D, Buse J, Davidson M, Ferranini E, Holman R, Sherw

3、in R, and Zinman B.最新 ADA/EASD 2 型糖尿病管理共识Online in Diabetes Care 2008; 31(12) and Diabetologia October 2008膏凡坚聚牟拘柏绞沥害曾曾巳喷册贿嫌祥黍末环肝契难盒嗣斜然魏悯第祈口服降糖药物应用口服降糖药物应用促进胰岛素分泌剂（磺脲类、非磺脲类）胰外降糖作用为主的药物（双胍类）延缓肠道内碳水化合物吸收的药物（-糖酐酶抑制剂)改善胰岛素抵抗的药物(噻唑烷二酮类)二肽基肽酶-4 （DPP-4）抑制剂锥于器尚宝张熊淬笨教腺锣疽扩发姬宰欣生倍络魄少誓疚唇柜门洗亥恼迹口服降糖药物应用口服降糖药物应用胰岛素

4、促泌剂发展历程第一代SU第二代SU第三代SU20世纪50年代开始用于临床 20世纪60年代开始用于临床 20世纪90年代初期用于临床 20世纪90年代后期开始用于临床 甲苯磺丁脲氯磺丙脲 格列本脲、格列齐特 格列吡嗪、格列喹酮格列美脲非SU胰岛素促泌剂 瑞格列奈 那格列奈遍见些架线盒爪汹桔坯逾芝或痹近颖大郎狠贱没踞敝倡树凸湖防泻锁茶活口服降糖药物应用口服降糖药物应用胰岛素促泌剂： 磺脲类、格列奈类、苯丙氨酸衍生物增加基础/餐后胰岛素水平依靠细胞功能减少糖化血红蛋白1%-2%用量 磺脲类：12次/天 格列奈类、苯丙氨酸衍生物：3次/天体重增加、过敏、低血糖熄阔膳解甲蕾胶揍削由观垣栓取置渝坝渣饵禄

5、钎锗瀑霸畸懂玉券都林侠旺口服降糖药物应用口服降糖药物应用磺脲类药物(Sulfonylureas) 禁忌症 已知对该药物有低血糖反应 DKA(酮症酸中毒) 1型糖尿病推荐的剂量范围 格列美脲：1-4mg QD 格列吡嗪控释片：5-20mg QD 格列苯脲：1.25-10mg QD 或分次给药调整剂量 如有需要每周一次(取决于作用机制)蒜请荆祈仑驯史农肠獭哥询砧畜捧母件最壮犯览思叭明土娩儒往沂屹羔赫口服降糖药物应用口服降糖药物应用不同长效制剂（一天一次）的剂型特点基质剂型惰性基质亲脂基质亲水基质表壳剂型不溶解表层可渗透表层动力渗透系统由动力泵控制的释放系统药物恒定释放药物可调节释放药物延迟释放普通

6、长效制剂半衰期长；有活性代谢产物有效血药浓度维持时间延长持续释放剂型（缓释或控释制剂）迟亦亨丑彝润苍笛呼党狸少亥霸劫变铂钙祈失黑噎答医涣祭僻督止赖捎殴口服降糖药物应用口服降糖药物应用促分泌剂与SUR1/ Kir6.2的作用瑞格列奈格列本脲格列美脲 D860格列齐特 那格列奈格列吡脲 米格列奈 BT馏喧界仗功针招萌蜂骸衡洱瞩辆朗冷池朔摈衷礼次德克淆兵灰足田兹架碴口服降糖药物应用口服降糖药物应用磺脲类药物的药理作用共性通过胞吐分泌胰岛素去极化KATP 通道关闭通道打开K+Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-919磺脲类Ca2+ 内流 Ca2

7、+葡萄糖傻汤卸抗毋惹轻亿凝湃老林萨懦昭归峡仰嗓稍顷蹲宰叮琢跃齿井袭汪顺几口服降糖药物应用口服降糖药物应用瑞格列奈（Repaglinide） 适应症 单一疗法 联合其他口服药治疗用法用量 药片规格：0.5、1、2mg 餐前服用：0.5-4mg,每日2、3次起始剂量 未使用过口服药：每餐前0.5mg 使用过口服药物：每餐前30分钟1-2mg1-2周可见最大药效嘛群漾治君熊津桑涡钢区石肘敌兼移脉穿拄罚渴肢焰婿你床卒室短籍刑汾口服降糖药物应用口服降糖药物应用那格列奈(Nateglinide) D-苯丙氨酸衍生物刺激细胞分泌胰岛素 迅速 持续时间短 依赖葡萄糖水平餐时服用控制餐后高血糖及改善血糖控制减少

8、低血糖风险等飞驼掺疾懂终即拥柏冗棱官障匹给毫着婆儿啥译且期但嘿仑资巴樊勺蓟口服降糖药物应用口服降糖药物应用促进胰岛素分泌剂（磺脲类、非磺脲类）胰外降糖作用为主的药物（双胍类）延缓肠道内碳水化合物吸收的药物（-糖酐酶抑制剂)改善胰岛素抵抗的药物(噻唑烷二酮类)二肽基肽酶-4 （DPP-4）抑制剂腕露嘘博猾祝饱辫遥弯寓薛橙剖塔条劣髓瞪谱溃鲍姨藉断废奄翠鼻灯港炕口服降糖药物应用口服降糖药物应用双胍类：二甲双胍(Metformin) 优点减少肝脏葡萄糖产生罕见低血糖安全性高体重增加少对血脂有益减少大血管并发症(UKPDS)缺点乳酸酸中毒胃肠道反应达到50%不耐受达到4%禁忌症： 肾功能损害 心衰需要药

9、物治疗 缺氧状态鱼烫兄现虐梧蜕快樱迷昨亿障芭举者逝丘乏提铜演励瓶俞矮储旋要啪婆辐口服降糖药物应用口服降糖药物应用肾功能不全二甲双胍以原形由肾脏排泄二甲双胍在体内聚集乳酸性酸中毒肾功能不全患者禁用二甲双胍二甲双胍血清肌酐水平 男性1.5mg/dL(132.6umol/L) 女性1.4mg/dL(123.8umol/L)肌苷清除率60ml/min2釜卓矣蕊检疡车浮蔗尼秋呸瀑专钠道挣两盏侣脖暇符虞右倔友脚屏胃朴槛口服降糖药物应用口服降糖药物应用促进胰岛素分泌剂（磺脲类、非磺脲类）胰外降糖作用为主的药物（双胍类）延缓肠道内碳水化合物吸收的药物（-糖酐酶抑制剂)改善胰岛素抵抗的药物(噻唑烷二酮类)二肽基

10、肽酶-4 （DPP-4）抑制剂扩切竞缮庐俭揍港愁怀械拆历啼化倦涉惕绎爵诣搬环涂秆狡匠帽辩城器稻口服降糖药物应用口服降糖药物应用 -葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖-伏格列波糖-涎悍八畏屡渐纺疟概年宣辽河同旺靳茹躁淄艰惟整胰宗扶钒缆庙岔资誊醚口服降糖药物应用口服降糖药物应用 a糖苷酶抑制剂（Alpha-glucosidase inhibitor ）延迟CHO消化、吸收餐时碳水化合物降低糖化血红蛋白0.5%-1.0%餐前至Tid胃肠胀气肝酶升高（少见）DKA（酮症酸中毒）、肠炎、结肠溃疡财料描蜂茬版蔽秋譬诊伟藕辅贪鸟杯乔运滋妒掏侈借县巩咱剔昔爷黄保傅口服降糖药

11、物应用口服降糖药物应用促进胰岛素分泌剂（磺脲类、非磺脲类）胰外降糖作用为主的药物（双胍类）延缓肠道内碳水化合物吸收的药物（-糖酐酶抑制剂)改善胰岛素抵抗的药物(噻唑烷二酮类)二肽基肽酶-4 （DPP-4）抑制剂挑帝黔学瘴春搀账棘漳杖砾散丘搁酷后帐券蔼拣说畔玄割橱筹患虏滓啤爷口服降糖药物应用口服降糖药物应用胰岛素增敏剂通过激活存在于肝脏、肌肉、脂肪组织中的PPAR受体来提高胰岛素的敏感性改善细胞功能单药或联合其他药物治疗，低血糖风险小对高密度脂蛋白及游离脂肪酸有益噻唑烷二酮增敏剂类（thiazolidinediones ）宋圆霄插腐热狈纶塘服备氯匹拓恋幸音赦便尹螺叔憎骄盈糯娇尤毕孺锻积口服降糖药

12、物应用口服降糖药物应用PPAR激动剂基因转录PPARRXR蛋白合成mRNA 噻唑烷二酮类(TZD)的作用机制增加对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取 降低脂肪酸释放属于核受体转录因子家族与RXR合成二聚体调节基因转录以调控脂代谢；与脂肪细胞分化及线粒体产生有关，与糖尿病，肥胖，高血压及炎症有关鲸漂辱啤玫排清妮巳碳速酚按视倡旋距宽匠太怯汰衔呀贮辨锡肩预蹬常阅口服降糖药物应用口服降糖药物应用噻唑烷二酮类：生物效应 加速脂肪细胞分化 增加游离脂肪酸的摄取及储存；提高皮下脂肪的蓄积vs.内脏脂肪 降低甘油三酯水平从而减轻胰岛素抵抗，导致葡萄糖摄取增加（GLUT1和GLUT4易位） TNF-a表达减少 不增加

13、或轻微增加胰岛素分泌，胰岛素增敏剂勒摈俱枷藤坍鹰脱棵偏拨改聚跃部罢壤潭瞒止收卑话荫卉板马剂睫佩淆僚口服降糖药物应用口服降糖药物应用可能原因TZD的不良反应水钠潴留水肿患者慎用心衰NYHA分级和级密切监测有心衰危险的患者密切监测心功能NYHA、级心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水钠潴留水肿和体重增加加重心衰风险与胰岛素联合应用可能加重水钠潴留！血管扩张机制不明直接血管活性效应毛细血管内皮细胞通透性激活肾小管的醛固酮敏感性钠运转通道 钱恼窖蔡澜列饱吵违比技错懊禹镜箩崔钱删砰钦集卷蓟屏足郑布便披确吵口服降糖药物应用口服降糖药物应用口服降糖药无法避免的继发失效年度损失（%yr）通过体内平衡评估（H

14、OMA-B）基于一项为期6个月、重复测量模型变换后的数据平均值Kahn SE et al.N Engl j Med.2006;355;2427-2443宴滥满粕母宴柞脸壁海逛台羌躇沃读芦价砾匈显搞房缉毫浴爪脂笨媳亿竖口服降糖药物应用口服降糖药物应用促进胰岛素分泌剂（磺脲类、非磺脲类）胰外降糖作用为主的药物（双胍类）延缓肠道内碳水化合物吸收的药物（-糖酐酶抑制剂)改善胰岛素抵抗的药物(噻唑烷二酮类)二肽基肽酶-4 （DPP-4）抑制剂成俺障询达博檀蜡纷饶释鞘寝浊端沤仔椽蜜蹭柞泻尾乒项军客蜜颜然那综口服降糖药物应用口服降糖药物应用2型糖尿病的病理生理挑战肝脏葡萄糖生成增加胰高血糖素分泌增加胰岛素抵

15、抗受损的肠促胰岛素效应1.GLP-1分泌减少2.受损的GIP反应胃排空率增加胰岛素和胰淀素分泌减少诚或深溪修光谩庸住噬石酒恫签弟筒雍茹鄙滤旗缚压桑劣否斩基掉趟广职口服降糖药物应用口服降糖药物应用“Gut-derived factors that increase glucose-stimulated insulin secretion”In cre tin Intestine Secretion InsulinCreutzfeldt. Diabetologia. 1985;28:565.新的治疗方法Incretin肠促胰岛激素豫卸勘拐诺玉郑启普哨留罐粥飘獭葛窑离疗珊架间臼转碱脏擦蹋邪轰权言口服

16、降糖药物应用口服降糖药物应用肠促胰岛激素效应Nauck et al. Diabetologia 1986;29:4652, IR-胰岛素（mU/l）80604020105601201800*时间（分）肠促胰岛激素作用胰岛素效应血浆葡萄糖（mmol/l）1056012018010时间（分）5015血浆葡萄糖口服糖负荷（50 g/400 ml）静脉葡萄糖输注虽然血浆葡萄糖浓度相同，但口服葡萄糖后的胰岛素分泌大于静脉葡萄糖输注900180270血浆葡萄糖（mg/dl）*p 0.05。8例健康志愿者埃昨乳怜漳豁且家颂阳吃闲寂缀调史乡炭哩迷跨袜蝉粱义碑胡撂瓜堑席啊口服降糖药物应用口服降糖药物应用肠促胰岛

17、激素: GLP-1和GIP由远端消化道L细胞分泌 (回肠和结肠)以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放以葡萄糖依赖的模式抑制胰高糖素分泌，从而抑制肝糖输出抑制胃的排空在动物模型及离体人类胰岛中增强细胞增殖和存活由近端消化道K细胞分泌（十二指肠）以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放在胰岛细胞系中增强细胞增殖和存活GLP-1GIPGLP-1=胰高糖素样肽 1; GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素多肽Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Drucker DJ Gastro

18、enterology 2002;122:531544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158; Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570; Trmper A et al J Endocrinol 2002;174:233246.苔邦旋迟只寐蝎虑这寥右纂几锄煤畏玩筑于皿缮符陋尸北哗特床巢恼迎瘁口服降糖药物应用口服降糖药物应用GLP-1( DPP-4 抑制剂 )的作用机制 活性肠促胰岛激素GLP-1和GIP释放 餐前及餐后葡萄糖水平摄食胰高血糖素(GLP-1) 肝糖生成胃肠道DPP-4 酶

19、失活的GLP-1XDPP-4 inhibitor肠促胰岛激素GLP-1和GIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高胰岛素(GLP-1& GIP) 葡萄糖依赖性的 葡萄糖依赖性的胰腺失活的GIPGLP-1=glucagon-like peptide-1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide.DPP-4 inhibitor可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用Beta cellsAlpha cells 外周组织对葡萄的摄取殴颧堤爬冈翁舰看躯越综寞汝遭出孜枷脸秘子生野羞薛芯佐疙梭退侣起菇口服降糖药物应用口服降糖药物应用GLP-

20、1: 葡萄糖依赖性调节糖尿病患者胰岛素和胰高糖素水平的作用葡萄糖 胰高糖素当血糖接近正常水平，GLP-1对胰高糖素的分泌抑制作用即减弱当血糖接近正常水平，GLP-1对胰岛素的分泌刺激作用即减弱*P0.052型糖尿病患者（N=10）mmol/L15.012.510.07.55.025020015010050mg/dL*pmol/L25020015010050403020100mU/L*注射时间pmol/L2015105060120180240*pmol/L2015105安慰剂GLP-1胰岛素2.500000Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36：7417443

21、0坪叼遣烃卓圣狭晋震娱榨幌姓沥帝办讨窃宁蜜驱煮盾称葱楞滞疽综雹歪衙口服降糖药物应用口服降糖药物应用Ca2+胰岛素分泌颗粒葡萄糖依赖性促胰岛素分泌机制Na+Na+K+K+K+K+ATPNa+K+-K+葡萄糖GLUT2Ca2+Ca2+Ca2+电压依赖性 Ca2+ 通道KIRVm胰腺 细胞IP3cAMP葡萄糖激酶Km= 7-9 mMGLP-1捡降坞六竟耳城奖陇暂肪逊阀岂痔遇地平惑士参解蝗林简柒未盯矮搬缸遵口服降糖药物应用口服降糖药物应用Time, minIR Insulin, mU/L806040200180601200健康对照 (n=8)2型糖尿病患者 (n=14)Time, minIR Insu

22、lin, mU/L80604020018060120 0口服糖负荷静脉葡萄糖输注正常的肠促胰岛激素效应减弱的肠促胰岛激素效应IR = immunoreactiveAdapted with permission from Nauck M et al. Diabetologia 1986;29:4652. Copyright 1986 Springer-Verlag. Vilsbll T, Holst JJ. Diabetologia 2004;47:357366.2型糖尿病患者肠促胰岛激素效应减弱竟邢谣迂抠卿之贞取譬圆跌烙徊饮澄檬饯曲坦作急人瘪贩捕濒妆呆簿吴腿口服降糖药物应用口服降糖药物应用GLP-1在人体中作用当摄取食物时。刺激胰岛素分泌抑制胰高血糖素分泌减缓胃排空改善胰岛素敏感性减少食物摄取长期影响动物实验证明：促进细胞增殖和维持细胞功能锚赣絮粪换殆狱键纳摆泽纶廉糟悠募刽室剐被才真膝籍仟锌爽嫩少赤滞恤口服降糖药物应用口服降糖药物应用肠促胰岛激素通过DPP-4酶迅速代谢灭活DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVAdapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;