医学免疫学：第08章 主要组织相容性复合体及其编码分子

1、第八章 主要组织相容性复合体及其编码分子IntroductionIntroduction组织相容性：指器官或组织移植时供者与受者相互接受的程度：如相容则不互相排斥，不相容则会出现排斥反应。组织相容性抗原：指诱导排斥反应的抗原，也称为移植抗原。主要组织相容性抗原（MHA）次要组织相容性抗原（mH）主要组织相容性复合体（MHC)MHC分子主要组织相容性复合体Major histocompatibility complex, MHC 是一组决定移植组织是否相容、与免疫应答密切相关、紧密连锁的基因群。Introduction人类白细胞抗原基因复合体 人类白细胞抗原 human leukocyte an

2、tigen, HLAContents1. MHC的结构及其多基因性2. MHC分子3. HLA的生物学功能及其在医学上的意义Introduction基因:有遗传信息的DNA片段,是控制生物性状的基本遗传单位。等位基因:同源染色体上同一位置，控制相同性状的不同形态的基因。基因型:指生物的遗传型，即控制性状的基因组合类型。表型:又称性状，是基因型和环境共同作用的结果。 纯合子:同一位点上的两个等位基因相同的基因型个体, 如AA,aa 杂合子:同一位点上两个等位基因不相同的基因型个体，如Aa ABAOBO OO 纯合子杂合子基因型表现型（血型）ABABO等位基因 A、B、O基因型AOBOABO血型系

3、统第一节 MHC的结构及其多基因性MHC的特点：多基因性： 指基因复合体由多个紧密相邻的基因座位组成，编码产物具有相同或相似的功能。多态性人类HLA基因复合体分类：HLA I类基因： 经典的HLA I类基因和非经典的HLA I类基因HLA II类基因：经典的HLA II类基因和非经典的HLA II类基因HLA III类基因 经典HLA I类基因：HLA-B、C、A（编码HLA I类分子）非经典HLA I类基因：HLA-F、G、H、E2m由15号染色体基因编码4:结合抗原肽结合CD8分子稳定MHC I分子结构经典HLA I类基因及编码产物经典HLA II类基因区经典HLA II类基因: DP、D

4、Q、DR亚区由A、B基因座位组成经典HLA II类基因区经典HLA II类基因: DP、DQ、DR亚区由A、B基因座位组成HLAII类基因序列及编码产物HLA II类基因序列及编码产物结合抗原肽结合CD4分子第一节 MHC的结构及其多基因性MHC分类：经典的MHC I类基因和经典的MHC II类基因产物具有抗原提呈作用19溶酶体第一节 MHC的结构及其多基因性MHC分类：经典的MHC I类基因和经典的MHC II类基因产物具有抗原提呈作用直接参与T细胞的激活与分化参与调控适应性免疫应答显示丰富的多态性免疫功能相关基因 免疫功能相关基因：血清补体成分的编码基因抗原加工相关基因 PSMB亚区 TA

5、P亚区 DM亚区非经典I类基因 HLA-E:免疫耐受机制 HLA-G：母胎耐受机制炎症相关基因第一节 MHC的结构及其多基因性MHC分类：经典的MHC I类基因和经典的MHC II类基因产物具有抗原提呈作用直接参与T细胞的激活与分化参与调控适应性免疫应答显示丰富的多态性第一节 MHC的结构及其多基因性MHC 特点：多基因性： 指基因复合体由多个紧密相邻的基因座位组成，编码产物具有相同或相似的功能。 一个个体MHC基因座位多。多态性： 指群体中单个基因座位存在两个以上不同等位基 因的现象。 群体中各座位等位基因数量众多。 复等位基因(multiple alleles) 位于一对同源染色体上对应位

6、置的一对基因称为等位基因（allele）；由于群体中的突变，同一基因座位的基因系列称为复等位基因。A2A10B40B16A1A2B8B35 表8-1 呈现多态性的HLA基因座位及已获正式命名的等位基因数（2012年10月） HLA复合体的每一座位存在为数众多的复等位基因，而且各个座位基因随机组合。第一节 MHC的结构及其多基因性第一节 MHC的结构及其多基因性共显性表达(codominance):一对等位基因同为显性称为共显性。在杂合子状态下，等位基因均表达出相应产物。共显性大大增加了人群中HLA表型的多样性。复等位基因和共显性导致了HLA的多态性。第一节 MHC的结构及其多基因性第一节 MH

7、C的结构及其多基因性MHC分类：经典的MHC I类基因和经典的MHC II类基因产物具有抗原提呈作用直接参与T细胞的激活与分化参与调控适应性免疫应答显示丰富的多态性人类MHC的遗传特点共显性遗传单倍型遗传 连锁不平衡第一节 MHC的结构及其多基因性 一条染色体上HLA各位点基因紧密连锁组成的基因单位称为单倍型（haplotype）。A1B8A2B35单倍型: A1、B8 / A2、B35第一节 MHC的结构及其多基因性 生物的每一个细胞均由两个同源染色体组成，分别来自父母双方。故子女的HLA单倍型也是一个来自父方，一个来自母方。这一遗传特点在器官移植供者的选择和法医的亲子鉴定中得到应用。人类M

8、HC的遗传特点共显性遗传单倍型遗传 连锁不平衡 群体中不同座位上某两个等位基因出现在同一条单倍型上的频率与预期的随机频率之间存在明显差异的现象。表明处于连锁不平衡状态的HLA的某些等位基因总是较多地出现在同一单倍型中。第一节 MHC的结构及其多基因性 人类MHC的遗传特点单倍型遗传和连锁不平衡 意义：可作为人种种群基因结构的一个特征，追溯和分析人种的迁移和进化规律；高频率表达的等位基因如果与种群抵抗特定疾病相关，可以此展开疾病的诊断和防治；有利于寻找HLA相匹配的移植物供者。 第一节 人类MHC结构及其遗传特性第一节人类MHC 结构及其遗传特性MHC多态性和自然选择举例： 白人和黄种人 中非洲

9、人群 洲疟疾患者B53频率 1% 2840% 17% 结论：HLA-B53在抗疟疾流行中的作用带B53的黑人较不易患疟疾，有保护作用。在进化过程中，各人种均有相似的机会因变异出现新的的等位基因，经过自然选择固定下来上调群体抗病的免疫能力。第二节 MHC分子HLA抗原类别分子结构肽结合结构域表达特点组织分布 功能 I 类 （A,B,C)链(45KD)2m (12KD)1+ 2共显性所有有核细胞表面提呈内源性抗原肽；结合CD8；对CTL的识别起限制作用II类(DR，DP,DQ)链(35KD)链（28KD）1+ 1共显性APC,活化的T细胞，胸腺上皮细胞提呈外源性抗原肽；结合CD4；对Th的识别起限

10、制作用一、 HLA分子的分布HLA I类和II类抗原的结构、组织分布和功能特点二、HLA分子的结构及其与抗原肽的相互作用1. HLA分子结构第二节 MHC分子肽结合区Ig样区跨膜区胞浆区HLA I类分子抗原结合凹槽模式图抗原结合凹槽结合的抗原肽锚定位：抗原肽与MHC分子凹槽相结合的特定部位。锚定残基：锚定位上的氨基酸残基。第二节 MHC分子二、HLA分子的结构及其与抗原肽的相互作用HLA分子结构HLA与抗原肽的相互作用第二节 MHC分子锚定位 1 2 3 4 5 6 7 8专一性。表现在锚定位和锚定残基相对恒定。意义：具有某类HLA等位基因的个体可能由于HLA分子抗原肽结合槽与锚定残基不匹配，

11、而对某种抗原不发生或仅发生低水平免疫应答；不同的HLA分子有可能提呈同一抗原不同表位，造成不同个体对同于抗原应答强度的差异；HLA分子对抗原肽的识别并非严格的一对一关系，而是显示一定的包容性，造成一种类型的HLA分子可以识别一群带有特定共同基序的肽段。二、抗原肽与MHC分子相互作用的特点HLA的生物学功能MHC分子提呈蛋白质抗原，启动免疫应答MHC分子参与T细胞发育，确保T细胞成熟MHC分子调节免疫应答，影响免疫应答的格局第三节 HLA的生物学功能及其在医学上的意义45溶酶体HLA的生物学功能MHC分子提呈蛋白质抗原，启动免疫应答MHC分子参与T细胞发育，确保T细胞成熟MHC分子调节免疫应答，

12、影响免疫应答的格局第三节 HLA的生物学功能及其在医学上的意义HLA的生物学功能MHC分子提呈蛋白质抗原，启动免疫应答MHC分子参与T细胞发育，确保T细胞成熟MHC分子调节免疫应答，影响免疫应答的格局第三节 HLA的生物学功能及其在医学上的意义HLA（多态性）在医学上的意义MHC导致器官移植的排斥反应MHC与疾病易感性HLA表达异常与疾病相关HLA在细胞表面表达的改变与某些疾病的发生发展有关通过HLA可检测疾病相关的T细胞免疫应答MHC是个体鉴定重要标志MHC是人类学研究的重要线索第三节 HLA的生物学功能及其在医学上的意义疾 病HLA抗原相对风险率强直性脊柱炎B27 55376急性前葡萄膜炎

13、B2710.0肾小球性肾炎咯血综合征DR215.9多发性硬化症DR24.8乳糜泻DR310.8突眼性甲状腺肿DR3 3.7系统性红斑狼疮DR3 5.8胰岛素依赖性糖尿病DR3/DR425.0类风湿性关节炎DR44.2寻常天疱疮DR414.4淋巴瘤性甲状腺肿DR53.2 和HLA呈强关联的一些自身免疫病第二节 MHC分子HLA（多态性）在医学上的意义MHC导致器官移植的排斥反应MHC与疾病易感性HLA表达异常与疾病相关HLA在细胞表面表达的改变与某些疾病的发生发展有关通过HLA可检测疾病相关的T细胞免疫应答MHC是个体鉴定重要标志MHC是人类学研究的重要线索第三节 HLA的生物学功能及其在医学上的意义HLA（多态性）在医学上的意义MHC导