药剂学第十一章 生物技术药物制剂

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《药剂学第十一章 生物技术药物制剂》

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1、 第十一章 生物技术药物制剂1本章内容: 第一节 概述第二节 蛋白质类药物制剂的处方和工艺第三节 蛋白质类药物新型给药系统第四节 蛋白质类药物制剂的评价方法2 第一节 概 述 生物技术的基本概念生物技术药物的研究概况生物技术药物的特点蛋白质类药物的结构特点与理化性质 3一 生物技术的基本概念生物技术或称生物工程(biotechnology),是指应用生物体(包括微生物,动物细胞,植物细胞)或其组成部分(细胞器和酶),在最适条件下,生产有价值的产物或进行有益过程的技术。现代生物技术主要包括基因工程,细胞工程与酶工程。此外还有发酵工程(微生物工程)与生化工程。生物技术药物制剂是指采用现代生物技术,

2、借助某些微生物、植物或动物来生产的药品。采用DNA重组技术或其他生物新技术研制的蛋白质或核酸类药物也称为生物技术药物。4二、 生物技术药物的研究概况 生物技术药物产品,目前国内外已批准上市的约100多种,正在研究的数百种之多,这些药物均属肽类与蛋白质类药物。5表 已上市的部分常见生物技术药物6表 已上市的部分常见生物技术药物7三、生物技术药物的特点 1蛋白质或多肽类药物大多为内源性物质,临床使用剂量小,药理活性高,副作用小,很少有过敏反应;2蛋白质或多肽类药物稳定性差,在酸碱环境或体内酶存在下极易失活;3蛋白质或多肽类药物分子量大,还时常以多聚体形式存在,很难透过胃肠道粘膜的上皮细胞层,故吸收

3、很少,不能口服给药,一般只有注射给药一种途径;4蛋白质或多肽类药物体内生物半衰期较短,从血中消除较快,因此在体内的作用时间较短,往往不能充分发挥其作用。 8四 蛋白质类药物的结构特点与理化性质 (一)蛋白质的结构特点 1 蛋白质的组成蛋白质是由许多氨基酸按一定排列顺序通过肽键相连而成的多肽链。多肽指10个以上氨基酸组成的肽。蛋白质结构中的化学键包括共价键与非共价键。肽键二硫键为共价键。非共价键包括氢键、疏水键、离子键、范德华力、和配位键。 92 蛋白质结构蛋白质结构可分为一、二、三、四级结构一级结构为初级结构,指蛋白质多肽链中的氨基酸排列顺序,包括肽链数目和二硫键位置。 二、三、四级结构为高级

4、结构或空间结构,高级结构和二硫键与蛋白质的生物活性有重要关系。10 牛胰岛素的一级结构11螺旋与折叠12蛋白质高级结构示意图 13血红蛋白的四级结构 143 蛋白质分子的空间结构与生物活性蛋白质分子只有在其立体结构呈特定的构象(conformation)时才有生物活性,形成稳定的蛋白质分子构象的作用力有氢键、疏水作用力(hydrophobic force)、离子键、范德华力、二硫键与配位键。除二硫键为共价键外,其余都是非共价键,维持蛋白质构象是弱作用力。 15(二)、蛋白质的理化性质1 蛋白质的一般理化性质 (1)旋光性 蛋白质分子总体旋光性由构成氨基酸各个旋光度的总和决定,通常是右旋,它由螺

5、旋结构引起。 蛋白质变性,螺旋结构松开,则其左旋性增大。16(2) 紫外吸收 大部分蛋白质均含有带苯丙氨酸,酪氨酸与色氨酸,苯核在紫外280nm有最大吸收。测定蛋白质溶液280nm的光吸收值是分析溶液中蛋白质含量的快速简便的方法17(3)蛋白质两性本质与电学性质 蛋白质除了肽链N-末端有自由的氨基和C-末端有自由的羧基外,在氨基酸的侧链上还有很多解离基团,这些解离基团在一定pH条件下都能发生解离而带电。因此蛋白质是两性电解质,在不同pH条件下蛋白质会成为阳离子,阴离子或二性离子。182 蛋白质不稳定的原因(1)共价键破坏引起不稳定性 蛋白质水解 蛋白质可被酸,碱和蛋白酶催化水解,使蛋白质分子断

6、裂,分子量逐步变小,成为分子量大小不等的肽段和氨基酸。 水解分完全水解与不完全水解。蛋白质的氧化 蛋白质中具有芳香侧链的氨基酸可以在一些氧化剂作用下氧化。常用氧化剂有分子氧、过氧化氢、过甲酸、 氧自由基等。19外消旋作用某些旋光性物质在化学反应过程中,由于不对称碳原子上的基团在空间位置上发生转移,使D-或L-型化合物转变为D-型和L-型各50%的混合物,彼此旋光值抵消,失去旋光性,这种现象称为外消旋作用。当蛋白质用碱水解时往往会使某些氨基酸产生消旋作用。 二硫键断裂及其交换 二硫键把同一肽链或不同肽链(肽链间)的不同部分连接起来,对稳定蛋白质的构象起重要作用。蛋白质分子中二硫键断裂接着重排能够

7、改变蛋白质的三级结构,因此影响其生物活性。 20(2)非共价键引起的不稳定性引起蛋白质不可逆失活作用的三种主要类型聚集与沉淀、表面吸附和蛋白质变性,这些都是由于与空间构象有关的非共价键引起。非共价的静电力,氢键,疏水的相互作用以及蛋白质的水化,可以因温度和pH值而发生改变。21a.蛋白质的聚集与沉淀 蛋白质聚集(凝集)是蛋白质分子结合的微观过程。蛋白质沉淀指可见蛋白质颗粒的生成。不可逆的聚集往往是由于蛋白质伸展所致。蛋白质溶液振摇可以导致聚集与沉淀,这是由于空气氧化,界面变性,吸附于容器或机械应力所致。22b,蛋白质的吸附 蛋白质和多肽吸附于容器、滤器或输液系统材料的表面,当蛋白质溶液浓度较低

8、时,由于吸附药物损失相对就较高。c,蛋白质的变性 蛋白质在受到一些物理因素或化学试剂影响会导致蛋白质性质发生变化,如发生溶解度的降低、旋光值改变、光吸收系数的增大、粘度改变、聚集,沉淀等,但蛋白质的一级结构即肽键没有被破坏,这种现象称为蛋白质的变性(denaturation)。23引起蛋白质变性的因素温度的影响:蛋白质在5060C的溶液中,经过一定时间,往往发生变性。有些蛋白质热变性是可逆的,有些是不可逆的。不可逆热变性往往发生沉淀和聚集现象。一般来说,热变性仅涉及非共价键的变化。24引起蛋白质变性的因素pH对蛋白质构象的影响:大多数蛋白质,仅在pH4-10的范围内是稳定的,超过这个范围,就发

9、生变性,也有些蛋白质只有当pH2时,才发生变性。 有机溶剂的影响:大多数蛋白质水溶液在加入一定量的有机溶剂后蛋白质就开始析出沉淀。脱水25引起蛋白质变性的因素盐的影响:盐对蛋白质构象稳定性的影响是很复杂。 盐溶和盐析。 表面活性剂对蛋白质构象的影响:长链的脂肪酸(如月桂酸)或相应的表面活性剂(如十二烷基硫酸钠)很容易与蛋白质反应,常常引起蛋白质解离,在很低的浓度下,就能引起蛋白质变化。26(三)蛋白质类药物的评价方法(1) 液相色谱法 液相色谱法是评价蛋白质的纯度与稳定性有力的工具。 在蛋白质分析中通常采用反相高压液相色谱法RP-HPLC、离子交换色谱IEC与分子排阻色谱SEC。 反相色谱是以

10、非极性固定相与含水的极性流动相为基础的分析方法。应用反相HPLC,由于有机溶剂,疏水的相互作用及分离时所用低pH值,会使蛋白质变性。然而该方法对几种蛋白质特别有用,并被广泛地用于胰岛素制剂的质量分析。27(2)、光谱法 通过对蛋白质吸收、辐射、散射光的定量分析可以提供有价值的信息,了解蛋白质的量、构象和聚集倾向。用于评价蛋白质药物的光谱方法有紫外可见吸收光谱UV 、旋光色散ORD、圆二色谱CD、荧光、红外IR和拉曼Raman光谱。紫外吸收常用于测定溶液中蛋白质的浓度。光散射可用测定制剂中蛋白质的聚集数量。28(3)、电泳 电泳技术是根据在电场的作用下,蛋白质在载体凝胶上产生特征性迁移,迁移率是

11、所带净电荷和它的大小函数,以此来分离混合蛋白质。 在蛋白质的分析中广泛使用十二烷基硫酸钠-聚丙烯胺凝胶电泳(SDS),等电点聚焦(isoclectric focusing,IEF)和毛细管电泳(EC)法。SDS电泳用于测定蛋白质亚单位组成和分子量。EC优点是:分辨率高、灵敏度高、分析时间短、易于自动化。29(4)、生物活性测定与免疫测定 生理活性检测是利用体内模型或体外组织或细胞对活性蛋白质多肽的特异生物学反应,通过剂量(或浓度)效应曲线进行定量(绝对量或比活性单位)。用理化方法代替生物活性测定时,需建立两种方法之间的相关性。免疫测定优点是可用于定量化学分析不能检测的情况。30第二节 蛋白质类

12、药物制剂的处方和工艺一、 蛋白质类药物的一般处方组成 目前临床上应用的蛋白质类药物注射剂,一为溶液型注射剂,另一种是冻干粉注射剂。溶液型使用方便,但需在低温(28)下保存。冷冻干燥型比较稳定,但工艺较为复杂。31举例:- 2b 干扰素(INF - 2b ,商品名Intron A)剂型:注射用冻干粉针处方组成:每瓶含蛋白质5mg, Na2HPO4 9mg, NaH2PO4 2.25mg, NaCl 43mg ,聚山梨酯80 1.0mg 。贮存条件:临用时用注射用水配制, 28 可保存30天。32举例:-n3 干扰素(INF - n3 ,商品名Alferon N)剂型:溶液型注射液处方组成:每ml

13、含500万单位-n3干扰素, NaCl 8mg Na2HPO4 1.74mg, KH2PO4 0.2mg,KCl 0.2mg,人血白蛋白1mg 。 贮存条件:28 可保存14天,不得冷冻与振摇。33二、液体剂型中蛋白质类药物的稳定化液体剂型蛋白质类药物的稳定化方法分为两种:改变结构:改变序列,化学修饰等。加入适宜辅料:改变蛋白质类药物溶剂的性质是常用的稳定化方法。34 蛋白质类药物常用的稳定剂有:(1)缓冲液 蛋白质的物理化学稳定性与pH值有关,通常在蛋白质稳定pH值范围很窄,应采用适当的缓冲系统。 例如:红细胞生成素采用枸橼酸钠枸橼酸缓冲液; N3干扰素采用磷酸盐缓冲液;缓冲盐除了影响蛋白质

14、的稳定性外,其浓度对蛋白质的溶解度与聚集度均有很大影响。35(2)表面活性剂离子型表面活性剂常会引起蛋白质变性。少量的非离子型的表面活性剂 ( 主要是聚山梨酯类 ) 具有防止蛋白质聚集的作用。可能的机理是表面活性剂倾向性地分布于气 / 液界面, 防止蛋白质在界面的变性等。36(3)糖和多元醇为非特异性蛋白质稳定剂,其机制可能与糖类促进蛋白质的优先水化有关。包括蔗糖、海藻糖、甘油 、甘露醇、山梨醇等。 稳定程度与浓度有关,还原糖会与氨基酸相互作用。37(4)盐类盐类对稳定性的影响取决于盐的种类、浓度、离子相互作用的性质和电荷。表现为盐溶、盐析。盐能促进蛋白质的优先水化,提高稳定性。在多肽、蛋白质

15、药物的溶液型注射剂中常用的盐类有 NaCl 。 38(5)聚乙二醇类高浓度的聚乙二醇常作为蛋白质的低温保护剂和沉淀结晶剂。不同分子量的PEG作用不同。39聚乙二醇修饰聚乙二醇(PEG)修饰40(6)大分子化合物通过大分子的表面活性、蛋白质蛋白质相互作用的空间隐蔽及提高黏度来限制蛋白质运动或通过优先吸附于大分子以起到稳定作用。常用:人血清白蛋白,近年也采用环糊精制成包合物提高稳定性。41(7)氨基酸一些氨基酸如甘氨酸、组氨酸、谷氨酸和赖氨酸的盐酸盐等 , 可以增加蛋白质药物在给定 pH 下的溶解度 , 并可提高其稳定性 , 用量一般为 0.5%5%, 其中 甘氨酸比较常 用。氨基酸除了可降低表面

16、吸附和保护蛋白质的构象之外 , 还可防止多肽、蛋白质药物热变性与聚集。氨基酸类可稳定干扰素、 EPO(促红细胞生长素) 、尿激酶和门冬酰胺酶等。42(8)金属离子钙、镁、锌等可与蛋白质结合,使整个蛋白质结构更加紧密、结实、稳定。43三、固体状态蛋白质药物的稳定性与工艺在一些蛋白质药物不能采用溶液型制剂时,往往用冷冻干燥与喷雾干燥的工艺形成固体以提高稳定性。44(一)冷冻干燥蛋白质药物制剂这类药物制剂主要考虑两个问题:一是选择适宜的辅料,优化蛋白质药物在干燥状态下的长期稳定性。 二是考虑辅料对冷冻干燥过程一些参数的影响,如最高与最低干燥温度,干燥时间,冷冻干燥产品的外观等。45虽然冻干可以使蛋白

17、质药物稳定,但不应忽略有些蛋白质药物在冻干过程中反而失去活性,其主要原因是:液态转变为固态时,蛋白质因周围水分子被去除而失活。高浓度的盐、缓冲组分的结晶或缓冲液pKa对温度敏感而导致pH变化,浓缩时蛋白质有限的溶解度等均能导致蛋白质药物失活。 因此,在选择冻干制剂的缓冲体系时,要考虑到温度对pH和溶解度的影响。46蛋白质类药物冻干过程中常加入冻干保护剂来改善产品的外观和稳定性,如甘露醇、山梨醇、蔗糖、葡萄糖、右旋糖酐等。在冷冻干燥过程中随着周围的水被除去蛋白质容易发生变性 , 而糖类和多元醇等多羟基化合物可代替水分子 , 使蛋白质与之产生氢键(水置换假说)。这对蛋白质药物的稳定是十分有利的。4

18、7溶液中的成分也可以影响冷冻干燥过程中与热有关的工艺参数。 冻干过程中与热有关的性质有:制剂的冷冻温度,有可能使饼状物熔化或坍塌的温度,有可能使产品发生降解的温度。48(二)喷雾干燥蛋白质药物制剂 喷雾干燥的特点是所得产品可以控制颗粒大小与形状,生产出流动性很好的球状颗粒。此项工艺对制备蛋白质类药物的控释制剂特别是发展新的给药系统是很有用的。 在喷雾干燥过程中也可加入稳定剂。 喷雾干燥的缺点是操作过程中损失大,特别是小规模生产,水分含量高。49第三节 蛋白质类药物新型给药系统新型注射(植入)给药系统非注射给药系统50一、新型注射(植入)给药系统要延长蛋白质药物在体内血浆半衰期就需要改变蛋白质的

19、体内药物动力学性质,可以对蛋白质的分子进行化学修饰以抑制其药理清除达到延长蛋白质类药物血浆半衰期的目的。PEG化除了化学修饰外,用控制药物释放来延长药物在体内 的作用时间,达到提高疗效的目的。这方面的研究有控释微球制剂与脉冲式给药系统。51(一)控释微球制剂为达到蛋白质类药物控制释放,可将其制成生物可降解的微球制剂。实际应用的生物可降解材料有聚乳酸(PLA)或聚丙交酯-乙交酯(简称PLGA),改变丙交酯与乙交酯的比例或分子量,可得到不同时间生物可降解性质的材料。此类制剂尽管有发展前景,但仍存在许多问题,主要是由于体内多聚物降解而产生酸性环境使蛋白分子不稳定。52首次经FDA批准的蛋白质类药物微

20、球制剂就是醋酸亮丙瑞林PLGA微球。PLA微球光镜照片(160)53研究中的其它多肽、蛋白质药物微球注射剂 药物适应证剂型骨架研究进展材料促红细胞生成肾功能不全微球PLGA体外缓释素(EPO)贫血50502周-干扰素肉芽瘤微球PLGA体外缓释(rhIFN-)50507 d白介素(IL-)肿瘤免疫微球PLGA动物体内治疗5050缓释7 d7525人粒细胞巨噬细骨髓移植微球PLGA动物体内胞集落刺激因子5050缓释9 d(GM-CSF)人生长激素生长不良微球PLGA动物体内(rhGH)肾功能不全5050缓释30 d生长抑素生长激素分注射埋PLGA动物体内(somatostatin)泌亢进植剂505

21、0缓释250d54常用于制备多肽、蛋白质等生物大分子药物微球的方法:1、复乳液中干燥法2、低温喷雾提取法 3、喷雾干燥法 4、超临界萃取法551、复乳液中干燥法将药物与保护剂(多为水溶性高分子聚合物)溶于水作为水相,将聚酯(如PLA、PLGA等)类高分子材料溶于二氯甲烷作为油相,两者在一定温度下(低于40)高速搅拌得W/O型初乳,冰浴冷却至10以下,倒至一定浓度的聚乙烯醇(PVA)水溶液中,经高速搅拌得W/O/W型复乳,一定温度下搅拌蒸去有机溶剂固化微球(或减压去有机溶剂),离心水洗,真空干燥即得。是制备多肽、蛋白质等生物大分子药物微球常用方法,特点:药物包封率较高,药物活性损失小,设备和工艺

22、简单,但首日突释明显,较难放大生产,目前用此法研究制备的药物有干扰素、白细胞介素、亮丙瑞林等。5657实例:亮丙瑞林微球的制备 将亮丙瑞林明胶溶液(内水相)加入PLGA / 二氯甲烷溶液(油相)中,在匀浆器搅拌下形成 W / O 一级乳。然后在 5000 r/ min 搅拌速率下,将之缓缓注人 0.5 % 聚乙烯醇溶液中,接着在 30 下挥发二氯甲烷溶剂2h 。过滤收集固化的微球,室温下真空干燥 48h 即得。582、低温喷雾提取法将生物大分子药物与保护剂的均匀粉末加至生物可降解性聚合物的有机溶剂(如二氯甲烷)中混合形成混悬液,将此混悬液经喷头雾化后喷入冰冻的乙醇溶液(该溶液可与上述溶液混溶,

23、但聚合物不溶于此溶液),在低温(-70)状态下,聚合物载体中的有机溶剂在乙醇中不断扩散完全,分离微球,低温干燥除去乙醇得粉末状微球。该方法的特点:包封率高,微球粒径集中,工艺稳定,可实现产业化,但其活性损失较复乳液中干燥法大。593、喷雾干燥法将生物大分子药物及其稳定剂的混合粉末(或水溶液)与溶有高分子聚合物的有机溶液混合形成混悬液(或乳浊液),将此混悬液(或乳浊液)经喷嘴雾化干燥制得微球。采用双喷嘴喷雾干燥装置进行生物大分子药物微球的制备,可明显增加微球的收率,减少多肽、蛋白质类药物的活性损失。该装置具有两个平行喷嘴,其中一个喷嘴喷出药物和聚合物的混悬液(或乳浊液),另一喷嘴同时喷出5%的甘

24、露醇溶液,将微球包层,这样可避免普通喷雾干燥装置制备微球过程中易粘附器壁的缺陷。604、超临界萃取法超临界流体既具有对溶质有较大溶解度的特点,又具有气体易于扩散和运动的特点。在制备微粒中根据聚合物及药物的溶解特性又分为超临界溶液快速膨胀(rapid expansion of supercritical solution,RESS)技术和气体反溶剂(gas antisolution,GAS)技术。61RESS技术RESS技术是将固体物质在一定的温度和压力下溶解在超临界流体中形成溶液,然后将此高压溶液从一个细小的喷嘴(内径为几十微米,长约几个毫米)喷射到常压的空间中,由于超临界流体在减压的过程中变

25、成了气体,溶解在其中的溶质就沉淀析出,产生直径从几百纳米到几个微米左右的颗粒。 62GAS技术GAS技术是将溶质先溶解在某种有机溶剂中,然后将此溶液与超临界流体混合。由于有机溶剂可溶于超临界流体而溶质不溶,于是溶质析出形成微粒。63控释微球制剂设计注意事项由于微球的注射剂量有限 , 在制备多肽、蛋白质药物缓释微球时 , 应选择日剂量小的药物 ;微球的释药模式与药物的临床需求应基本吻合 ;微球中药物的包封率要高 , 释药时突释作用应较小 ( 这是一个难题 ), 释药模式要恒定 , 释药时间要达到要求。 64(二)脉冲式给药系统肝炎、破伤风、白喉等疾病所用预防药物即疫苗或类毒素均为抗原蛋白,其中乙

26、肝疫苗已能用生物技术制造。使用这些疫苗全程免疫至少进行三次接种,才能确证免疫效果,由于种种原因,全世界不能完成全程免疫接种而发生辍种率达70%。因此为了提高免疫接种的覆盖率,减少一些重大疾病的死亡率,世界卫生组织疫苗发展规化主要目标之一,就是将多剂疫苗发展为单剂疫苗,其中之一就是研制成脉冲式给药系统。65脉冲式给药系统示意图66 研究中的一次性注射疫苗微球 抗原微球骨架材料粒径/m体内释药模式动物及用药途径BSA乙烯醋酸乙0.3初始突释,以后小鼠皮下埋植酯(EVAC)连续释药-核糖核EVAC0.3初始突释,以后兔皮下埋植酸酶A连续释药BSAEVAC初始突释,以后兔皮下埋植连续释药BSA聚TTH

27、-亚氨0.5克微球(内连续释药后期小鼠皮下埋植基碳酸盐含BSA 50mg)减慢卵清蛋白PLGA50505.34小鼠腹腔注射34 kDaSEBPLGA110小鼠腹腔注射5050205067白喉类毒素PLA30100初始突释,以小鼠气管滴注至49kDa后连续释药肺、皮下注入MN-rgp120PLGA20100脉冲释药豚鼠皮下注入HSD白喉PLGA 6535590连续释药大鼠、猴肌注类毒素PLAMN-rgp120PLGA 50500.370.50小鼠皮下、肌注34kDa及鼻腔用药各种多肽PLGA0.450.60小鼠腹腔、肌内抗原50501.213.20注射6.2432.1注:BSA:牛血清白蛋白;S

28、EB:葡萄球菌肠毒素类毒素;MN-rgp120:人免疫缺陷病毒(HIV-1)预防疫苗的蛋白亚单位 68二 、非注射给药系统蛋白质和多肽类药物非注射途径包括鼻腔、口服、直肠、口腔、透皮、眼内和肺部给药,其中鼻腔似乎最有前景,然而口服给药是目前最受欢迎的给药途经。 蛋白质类药物非注射途经系统存在的主要问题是 药物穿透粘膜能力差,易受酶的降解,以至生物利用度很低。69药物口服吸收和黏膜吸收示意图70 为了提高这类药物制剂的生物利用度,一般采用以下方法: (1)对药物进行化学修饰或制成前体药物; (2)应用吸收促进剂; (3)使用酶抑制剂; (4)采用离子电渗法皮肤给药。71吸收促进剂作用机制(1)增

29、强药物的热力学运动,使药物不易聚集,溶解性增加,易于吸收; (2)改变上皮细胞的体积,使细胞间转运更易进行;(3)抑制药物的水解。72(一)鼻腔给药系统 鼻腔给药对多肽蛋白质药物在非注射剂型中是一个较有希望的给药途经。由于鼻腔粘膜中动静脉和毛细淋巴管分布十分丰富,鼻腔呼吸区细胞表面具有大量微小绒毛,鼻腔粘膜的穿透性较高而酶相对较少,对蛋白质类药物的分解作用比胃肠道粘膜为低,因而有利于药物的吸收并直接进入体内血液循环。为了提高蛋白质类药物鼻腔给药的生物利用度,可采用吸收促进剂。73鼻腔给药常用吸收促进剂(1)胆酸盐类:甘胆酸盐、胆酸盐、去氧胆酸盐、牛磺胆酸盐、葡萄糖胆酸盐、鹅去氧胆酸盐、乌索去氧

30、胆酸盐等。 (2)脂肪酸及其酯类:癸酸酯、辛酸酯、月桂酸酯等。 (3)其它:十二烷基硫酸钠、柠檬烯、牛磺双氢褐霉素钠、壳聚糖等。74胰岛素给药系统已进行广泛研究,不用吸收促进剂,生物利用度1%;用葡萄糖胆酸脂做促进剂可达1030。鼻腔给药系统缺点: 分子量大的药物透过性差,生物利用度低;药物吸收不规则,局部刺激性、对纤毛运动的障碍及长期给药的毒性。75(二) 口服给药系统蛋白质类口服给药主要存在的问题: (1)受胃酸的催化降解; (2)受胃肠道内酶的降解; (3)对胃肠道粘膜的透过性差; (4)肝的首过效应。76药物 吸收() 分子量 动物模型干扰素 1 25000 大鼠胰岛素 50 217

31、人抑肽素甘氨酸 2 740 大鼠牛IgG 2 150000 大鼠肽类与蛋白质类药物及部分小分子药物口服吸收情况77胰岛素目前研究的口服给药主要剂型:(1)微乳制剂;(2)纳米囊和纳米粒; (3)肠溶胶囊;(4)生物黏附材料与肠溶材料的联合应用技术; (5)脂质体;(6)新型吸收促进剂的应用。78(三)直肠给药系统直肠内水解酶活性比胃肠道低,pH接近中性,且药物吸收后可基本上避免肝的首过效应。直肠给药常用吸收促进剂有: 水杨酸、5-甲氧基水杨酸、去氧胆酸钠、DL-苯基苯胺乙醚乙酸乙酯(DL-phenylalanine ethyl acetoacetate)、聚氧乙烯(PEO-9-月桂基醚)、烯胺

32、类(enamine)衍生物如D-甘氨酸钠、 D-亮氨酸钠、 D-苯丙氨酸钠等。79肽和蛋白质药物直肠给药的生物利用度药物 生物利用度 加促进剂后相对吸收 氨基酸数目 四肽胃泌素 516 4五肽胃泌素 210 18(5甲氧基水杨酸) 5胃泌素 1015 33(5甲氧基水杨酸) 17降钙素 0.8 26 (PEO-9-月桂基醚) 32胰岛素 1 27.5(烯胺衍生物) 51表皮生长因子 0 68.2(CMCNa) 55生长激素 0.2 79.5(水杨酸) 19180(四)口腔粘膜给药系统口腔粘膜较鼻腔粘膜厚,但无角质层,面颊部血管丰富,药物吸收后可经颈静脉、上腔静脉直接进入全身,可避免胃肠消化液降

33、解和肝的首过效应。 口腔粘膜吸收主要改进药物的膜穿透性和抑制药物的代谢。 81口腔粘膜给药常用吸收促进剂有: 甘胆酸钠、去氧胆酸钠、梭链孢酸钠、聚氧乙烯(9)月桂基醚、聚氧乙烯(9)辛基醚、十二烷基硫酸钠、磷脂酰肌醇等。82(五) 经皮给药系统皮肤的穿透性低是多肽和蛋白质药物经皮吸收的主要障碍,但皮肤的水解酶活性相当低,为多肽和蛋白质药物经皮吸收创造了有利条件。83(六) 肺部给药系统肺部具有巨大的可供吸收的表面积和十分丰富的毛细血管,从肺泡表面到毛细血管的转运距离极短,而且肺部的酶活性较胃肠道低,没有胃肠道那么苛刻的酸性环境,在肺部吸收的药物可直接进入血液循环,故可避开肝脏的首过效应。现在人们已越来越多地意识到,肺部对那些在胃肠道难以吸收的药物( 如大分子药物 )来说可能是一个很好的给药途径。 84目前肺部给药系统存在的主要问题: (1)长期给药后安全性评估; (2)肺吸收分子大小的限制; (3)促进吸收的措施; (4)稳定的蛋白质药物的处方设计等。85第四节 蛋白质类药物制剂的评价方法制剂中药物含

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