17药物新型给药系统与制剂新技术

1、第17章药物新型给药系统与制剂新技术考点分级1.掌握：缓释、控释制剂特点与类型，不宜制成缓释制剂的药物；靶向制剂、前体药物制剂特点；-环糊精包合物的作用；-环糊精包合技术的特点与应用；常用包囊材料；固体分散体的特点、类型与常用载体。2.熟悉：固体分散体的制备与应用。3.了解：单凝聚法、复凝聚法制备微囊的原理及其操作要点。4.难点: 各类新型给药系统的特点与分类。缓释及控释技术缓释制剂 缓释制剂系指口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物， 控释制剂指口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物的制剂。与相应的普通制剂比较，给药频率减少，且能显著增加患者的顺应性或疗效。与

2、相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半或有所减少，且能显著增加患者的顺应性或疗效的制剂。2.缓释制剂特点（1)生物半衰期短或需要频繁给药的药物制成缓释制剂可减少给药次数。（2)减少了普通剂型给药所呈现血药浓度的峰谷现象，使血药浓度保持在比较平稳持久的有效范围内，提高了药物的安全性。（3)不宜制成缓释制剂的药物有：生物半衰期（t1/2)很短（小于1小时)或很长（大于24小时)的药物；单服剂量很大（大于1g)的药物；药效剧烈、溶解度小、吸收无规律或吸收差或吸收易受影响的药物；在肠中需在特定部位主动吸收的药物。缓控释Which is your favorite?最低有效血浓最低中毒浓度普通制剂（h

3、）C缓释制剂控释制剂治疗窗advantages缓释、控释制剂主要有以下特点：对半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少服药次数，使用方便，这样可以大大提高病人服药的顺应性，特别适用于需要长时间服药的慢性疾病患者；使血药浓度平稳，避免或减少峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用；可减少用药的总量，因此可用最小的剂量达到最大的效果。 3.缓释制剂类型 按制备工艺不同，缓释制剂可分为：（1)骨架分散型缓释制荆 水溶性骨架，常用羧甲基纤维素（CMC)、羟丙基甲基纤维素（HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮（PVP)等为骨架材料；脂溶性骨架，常用脂肪、蜡类物质为骨架材料；不溶性骨架，常用不溶性无毒塑料为骨架材料等。（

4、2)膜控型缓释制剂 常见的有薄膜包衣缓释制剂、缓释微囊剂。常通过控制囊膜的厚度、微孔的孔径及微孔的弯曲度等来达到控制药物释放速度的目的。（3)缓释乳剂 水溶性药物可将其制成WO型乳剂，由于油相对药物分子的扩散具有一定的屏障作用而达到缓释目的。（4)注射用缓释制剂 系将药物制成油溶液型和混悬型注射剂。（5)缓释膜剂 系指将药物包裹在多聚物薄膜隔室内，或溶解分散在多聚物膜片中而制成的缓释膜状制剂。第3节 靶向制剂靶向制剂又称靶向给药系统(targeting drug system, TDS)，靶向制剂系指药物与载体结合或被载体包裹能将药物直接定位于靶区，或给药后药物集结于靶区，使靶区药物浓度高于正

5、常组织的给药体系。（二)靶向制剂特点靶向制剂可使药物浓集于或接近靶组织、靶器官、靶细胞，提高疗效并显著降低对其他组织、器官及全身的毒副作用。（三)靶向制剂类型1.根据靶向制剂释药情况分类（1)一级靶向制剂：系指进入靶部位的毛细血管床释药。（2)二级靶向制剂：系指进入靶部位的特殊细胞（如肿瘤细胞)释药，而不作用于正常细胞。（3)三级靶向制剂：系指作用于细胞内的一定部位释药。2.根据靶向作用机理分类（1)被动靶向制剂 载药微粒被单核-巨噬细胞系统吞噬，通过机体正常生理过程运送至富含巨噬细胞的肝、脾等器官。常见的有胶体微粒靶向制剂，如脂质体、毫微囊等。1)脂质体：将药物包封于类脂质双分子层形成的薄膜

6、中所制成的超微型球状载体制剂。脂质体可分单相脂质体和多相脂质体。2)毫微囊：又称纳米囊。系利用天然高分子物质，如明胶、白蛋白及纤维素类等制成的一种固态胶体微粒，粒径大小一般在10100nm。3)靶向给药乳剂：系指用乳剂为载体，传递药物定位于靶部位的微粒分散系统。包括一级乳剂、二级乳剂（又称复合型乳剂，简称复乳)等。（2)主动靶向制剂 系用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物浓集于靶区而发挥疗效。主动靶向制剂包括经过修饰的药物载体及前体药物两大类。修饰的药物载体主要有修饰的脂质体、修饰的微乳、修饰的微球、修饰的纳米球等。前体药物主要包括前体抗癌药物、脑部靶向前体药物和结肠靶向前体药物等。1)修饰的

7、药物载体：修饰的脂质体：修饰的微球：。其他：如修饰的微乳、修饰的纳米球等。2)前体药物靶向制剂：通过前体药物产生靶向性，必须具备的基本条件是：使前体药物转化成母体药物的反应物或酶均仅在靶部位才存在，且有足够的量并表现出活性；前体药物能够与药物作用的受体充分接近；产生的活性药物应能在靶部位滞留。（3)物理化学靶向制剂1)磁性制剂： 2)其他物理化学靶向制剂：主要有栓塞靶向制剂、热敏靶向制剂、pH敏感靶向制剂等。四、前体药物制剂前体药物制剂系指将一种具有药理活性的母体药物，导入另一种载体基团形成一种新的化台物，这种化合物在人体中经过生物转化，使活性的母体药物释放出来而发挥治疗效果。某些确有良好疗效

8、的药物，若其理化性质，如溶解度小而达不到所要求的制剂浓度；或稳定性、药物吸收不够理想；或有刺激性、有不适臭味、有毒副作用，以至无法用于临床；或需延长药物作用时间，延缓耐药性的产生；或需制成靶向性制剂等，均可考虑制成前体药物制剂。药物新技术一、-环糊精包合技术增加药物的稳定性 增加药物的溶解度 使液体药物粉末化，减少刺激性，降低毒副作用，掩盖不适气味 调节释药速度 包合技术环糊精的结构氟哌酸-羟丙基环糊精固体包合物 3、包合技术制备制备方法饱和水溶液法研磨法冷冻干燥法喷雾干燥法二、微囊化技术概述 微型包囊技术：系指利用天然的或合成的高分子材料（又称为囊材)作为囊膜，将固体或液体药物（又称为囊心物

9、)包裹成微小胶囊的过程，简称微囊化。 。微囊：系指固态或液态药物被囊膜包封成的微小胶囊。通常粒径在1250m之间的称微囊，而粒径在101000nm之间的称纳米囊。微囊微球三、微囊化技术优点优点掩味提高稳定性减少失活或刺激性液态药物固态化利于配伍缓释或控释靶向性生物相容性2.常用包囊材料包囊材料分为天然的、半合成和合成的高分子材料。囊材应性质稳定，有适宜的释药速率，无毒无刺激性，与药物无配伍禁忌，有适宜的强度和可塑性，且黏度、渗透性、吸湿性、溶解性等适宜。常用的有：天然的高分子材料，如明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、壳聚糖等；半合成的高分子材料，如羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、甲基纤维

10、素、羟丙基甲基纤维素等；合成高分子材料，如聚乙烯醇、聚酯类、聚酰胺等。三、微囊化技术制备工艺药物微囊化的常用制备工艺：单凝聚法 复凝聚法 系将药物分散于囊材的水溶液中，以电解质或强亲水性非电解质为凝聚剂，使囊材凝聚包封于药物表面而形成微囊。常用的囊材为明胶、醋酸纤维素酞酸酯、甲基纤维素、聚乙烯醇等。用强亲水性非电解质，如乙醇、丙酮等或强亲水性电解质如Na2S04、（NH4)2S04作凝聚剂。高分子物质的凝聚往往是可逆的，一旦解除形成凝聚的条件，就可发生解凝聚，使形成的囊消失。利用这种可逆性可使凝聚过程多次反复直到满意为止。凝聚囊最终需固化，使之较长久地保持囊形，成为不可逆的微囊。凝聚囊的固化视

11、囊材性质而定，如以醋酸纤维素酞酸酯为囊材，可利用醋酸纤维素酞酸酯在强酸性介质中不溶的特性，当凝聚囊形成后，立即倾入强酸性介质中进行固化。以明胶为囊材时，可加入37%甲醛进行固化。若囊心物不宜用碱性介质，可用15戊二醛、戊二醇等，在中性介质中即可完成明胶的交联。三、固体分散技术概述固体分散体：固体分散体是指药物与载体混合制成的高度分散的固体分散物。这种使难溶性药物以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在另外一种水溶性材料、难溶性或肠溶性材料中呈固体分散状态的技术称为固体分散技术。固体分散体进一步加工胶囊剂片剂软膏剂滴丸栓剂三、固体分散技术优点 固体分散技术使药物高度分散于固体基质中，增加了药物的比表面积，加快了药物的溶出速率，提高了药物的生物利用度。三、固体分散技术成型原理水溶性载体：高分子聚合物（如聚乙二醇类、聚乙烯吡咯烷酮类)、表面活性剂、有机酸及糖类（如山梨醇、蔗糖)等。 难溶性载体：纤维素（如乙基纤维素)