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文档简介

1、小儿获得性中枢神经系统脱髓鞘疾病的诊治进展*保健院 小儿神经科病因、发病机理临床表现、辅助检查治疗与预后 诊断、鉴别诊断 急性播散性脑脊髓炎 脱髓鞘疾病简介 髓鞘: 包绕在有髓神经轴索外面的细胞膜 周围神经髓鞘: 来源于雪旺细胞 中枢神经髓鞘: 来源于少突胶质细胞 保护轴索 传导冲动 绝缘作用髓鞘组成&生理功能髓鞘的生理功能 脱髓鞘疾病简介 脱髓鞘疾病(demyelinative diseases): 一组脑&脊髓髓鞘破坏或脱髓鞘病变为主要 特征的疾病, 脱髓鞘是特征性病理表现分布于CNS白质,沿小静脉周围炎症细胞浸润病灶呈多发性、播散性神经纤维髓鞘破坏,但神经细胞、轴突及支持组织保持相对完整

2、。病理特点脱髓鞘疾病概念 神经脱髓鞘示意图破坏的神经髓鞘神经纤维损伤的髓鞘神经细胞正常的神经神经脱髓鞘示意图 正常髓鞘的脱髓鞘病原发性继发性 播散性脑脊髓炎多发性硬化 视神经脊髓炎 同心圆硬化 缺血性卒中 CO中毒 脑桥髓鞘中央溶解症 其他因素(脑外伤肿瘤等) 髓鞘形成障碍性疾病 异染性脑白质营养不良 肾上腺脑白质营养不良免疫介导的炎细胞浸润中枢神经系统脱髓鞘病分类 是广泛累及脑&脊髓白质的急性炎症性脱髓鞘疾病 ADEM也称为感染后、出疹后&疫苗接种后脑脊髓炎概念急性播散性脑脊髓炎2000年以前以个例报道为主,2000年之后出现10例以上病例报道。 分子拟态:用脑组织&弗氏完全佐剂免疫动物可造

3、成实验动物模型EAE(实验性自身免疫性脑脊髓炎 )与人类MS小静脉周围脱髓鞘&炎性病灶特征相同。推测为T细胞介导的免疫反应。细胞因子:研究资料较少自身抗体:髓鞘碱性蛋白 、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体 滴度明显升高(急性期不能鉴别ADEM、CIS(MS的首次发作),但在ADEM快速下降,而MS持续存在。) 与(麻疹、水痘)病毒感染有关,亦有无明确诱因者病因&病理 脱髓鞘病变散布于脑&脊髓小、中等静脉周围 病灶自0.1mm数mm(融合时), 脱髓鞘区可见小 神经胶质细胞, 淋巴细胞形成血管袖套 常见多灶性脑膜浸润淋巴细胞袖套小静脉周围脱髓鞘病因&病理国内资料:多数报道为四季散发。儿童和青壮年发病。

4、美国报道:20岁以下人群年发病率0.4/100 000/年。5-8岁为高发年龄。发病率男女比例接近相同;冬春季节升高,夏季下降。流行病学1.感染、疫苗接种后、脑炎后12w急性起病,亚急性进展,多为单相病程。2.病情严重程度及具体表现依赖于病灶位置及病灶严重度。 单侧或双侧锥体束征(60% - 95%),急性偏瘫(76%),共济失调(18% - 65%),颅神经麻痹(22% - 45%),由于视神经炎视力丧失(7% - 23%),癫痫发作(13% - 35%),脊髓受累(24%),语音异常(慢,口齿不清,或失语)(5%-21%),和偏身感觉异常(2% - 3%),意识障碍可表现昏睡至昏迷(双侧丘

5、脑同时受累)。源于脑干受累的呼吸衰竭或意识严重受损发生在11%到16%的病例。脑膜受累者出现头痛、呕吐、脑膜刺激征阳性。临床表现1. 外周血WBC, 血沉加快 CSF压力或正常 MNC, Pr轻中度, IgG为主, 寡克隆带阳性率各家报道差别较大。 2. EEG常见q & d波, 亦可见棘波、棘慢复合波辅助检查3. 影像学检查:OB最早在1942年由哥伦比亚大学的Kabet等报道,其在脑脊液中发现了血液中不存在的球蛋白条带。1954年Yahr等证实这个现象并认为其由产生。随着电泳技术的发展,逐渐明确这些条带的性质。Link于1967年发现这些条带的成分主要为,但也有 以及轻链等成分。因认为这些

6、条带来源于这样的炎性疾病中的少数细胞克隆,故被命名为:这些细胞在和脑脊液腔中被激活并转化成为能够分泌免疫球蛋白的浆细胞,每个克隆产生的免疫球蛋白在电泳上仅显示少数条带。世纪年代在欧美已经用于的诊断。寡克隆带(OB)正常CSF 免疫球蛋白含量很少,其中IgG 约为1040 mg/L,IgA 约为 12.5 mg/L ,一般不含IgM。脑脊液寡克隆区带有两个来源:一是在某些疾病情况下,由于血脑屏障遭破坏,可导致活化的B 细胞由血液进入中枢神经系统,血清和脑脊液中拥有相同的寡克隆区带;二是鞘内合成,正常情况下,脑脊液中有许多特异性抗体存在,如麻疹、风疹等病毒抗体,但没有一种B 细胞能克隆产生足够的抗

7、体在血和脑脊液中单独显示出区带。由于内源性B 细胞遗传的异常,选择性地使得某一B 细胞克隆增强转录,引起增殖并导致免疫球蛋白失衡,产生OB。OB 阳性指的是脑脊液的鞘内合成。寡克隆带(OB)在西方人群中,采用等电聚焦电泳加IgG免疫印迹法检测在MS诊断的特异性为95。发现脑脊液中的IgG型OB提示CNS脑脊液腔中一直存在炎性反应。在怀疑MS的患者,脑脊液中发现OB高度提示MS的可能。在CIS患者,脑脊液中发现OB提示发展成MS的可能性较大。早期报道显示,糖皮质激素或促肾上腺皮质激素(ACTH)治疗MS后脑脊液IgG指数可以下降,但OB持续存在。寡克隆带(OB)4 5 6CSF S CSF S

8、CSF S图1 脑脊液、血清寡克隆免疫固定电泳注:4、5、6 为不同病人;CSF 为脑脊液电泳条带;S 为同病人的血清电泳条带;箭头所示为非连续区带寡克隆带(OB)图1 MRI: 大脑、小脑、脑干、脊髓白质T1WI低信号, T2WI 、FLAIR高信号病灶 。 特点:多呈现较大的球状、多发、双侧受累,但不对称。 (与代谢性疾病特点不同)CTT2FLAIR3. 影像学检查辅助检查Figure 2 (A-B) Axial T2-weighted images demonstrate multifocal, asymmetric lesions of acute disseminated encep

9、halomyelitis. (C) Coronal fluid-attenuated inversion recovery image (FLAIR)demonstrates asymmetric involvement of thalami(灰质) in addition to white matter lesions in acute disseminated encephalomyelitis.3. 影像学检查影像学检查3. 影像学检查图3不同MRI技术显示的病灶Figure 4 (A) Axial T2-weighted image demonstrates white matter

10、involvement in acute disseminated encephalomyelitis. The lesions are (B)hyperintense on表观弥散成像 and (C)等信号弥散加权图像符合血管源性水肿 3. 影像学检查3. 影像学检查(示例)图5MRI Patternssmall lesions (less than 5 mm)large, confluent and tumefactive lesions with frequent extensive perilesional edema and mass effect 大的,融合的、肿块样,常见广泛的病

11、变周围水肿和质量效应 additional bithalamic involvementAcute hemorrhagic encephalomyelitis急性出血性脑脊髓炎3. 影像学检查文献报道的几种不常见的影像模式急性出血性白质脑炎:链球菌感染后急性播散性脑脊髓炎: 由Dale等人提出。基底节区病变,常出现锥体外系运动障碍 。70%出现行为综合征。肿瘤样脱髓鞘病变:罕见的脑脊髓炎,通过活检诊断。此病变在MS中也可见到。急性播散性脑脊髓炎局限于脑干:已有报道。局部型急性播散性脑脊髓炎?3. 影像学检查新的磁共振技术的应用Diffusion-Weighted Imaging 弥散加权成像(

12、DWI) Magnetic Resonance Spectroscopy磁共振波谱 (MRS)Diffusion Tensor Imaging and Magnetization Transfer Imaging (扩散张量成像及磁化传递成像) 3. 影像学检查MRI随访 The International Study Group建议: MRI 正常后于5年内复查2次MRI。 ADEM 病灶最终完全消失或显著resolution, MS typically demonstrate ongoing accrual of asymptomatic lesions.(无症状的病灶) 3. 影像学检查

13、1. 诊断 诊断&鉴别诊断2007国际共识标准 :首发多灶脑病(必要的)的临床表现,急性或亚急性起病,局灶或多灶主要累及CNS白质的病变。 -Tenembaum S, Chitnis T, Ness J, et al. for the International Pediatric MS Study Group. Neurology. 2007;68(16 suppl 2):S23-S36. Although consensus criteria might be restrictive for the diagnosis of acute disseminated encephalomyel

14、itis, it s very useful to identify patients with a higher risk for multiple sclerosis. Many studies published following consensus definitions showed that the risk of multiple sclerosis is higher in patients with no encephalopathy in comparison to those associated with encephalopathy.诊断&鉴别诊断1. 诊断 The

15、 patients with polyfocal onset but no encephalopathy are categorized under clinically isolated syndrome (CIS) by the Study Group to better identify the children at high risk for multiple sclerosis。诊断&鉴别诊断1. 诊断 再发性(recurrent)ADEM(4W后、3月内,激素减量过程中出现症状反复)多相性ADEM:非终身性疾病(呈自限性) 诊断&鉴别诊断1. 诊断 典型病例诊断不难。 但临床表现

16、的多样性、缺乏特定的生物学标志物使鉴别诊断较为困难。 临床表现不典型者的鉴别:(临床、CSF、MRI)2. 鉴别诊断 诊断&鉴别诊断 与CNS非脱髓鞘疾病鉴别:脑白质营养不良脑膜脑炎 SLE中枢神经系统血管炎线粒体疾病(MELAS,POLG) 桥本脑病自身免疫性脑炎累及内侧颞叶NMDA receptor encephalitis累及基底节区的感染性脑炎。 2. 鉴别诊断 诊断&鉴别诊断 脑脊液不典型者(细胞数升高以中性为主、蛋白升高):中枢神经系统感染性疾病肿瘤样脱髓鞘广泛的脊髓炎怀疑横贯性脊髓炎中枢神经系统狼疮(可引起中性粒细胞为主)2. 鉴别诊断 诊断&鉴别诊断MRI patterns D

17、iseases :散在多发病灶多发性硬化(MS)原发CNS血管炎(持续性头痛,局灶性或多灶性神经功能缺损 ,病变累及灰质和白质;早期小的血管炎MRI造影可无异常发现,要确诊,需要脑组织活检。)继发CNS血管炎(风湿性疾病、CNS狼疮(25%于1年内累及CNS,66%头痛,MRI表现多样)、炎症性肠病)神经类肉瘤病(儿童罕见)、桥本脑病(儿童发病率较低) MELAS (乳酸性酸中毒和卒中样发作,发作通常是一种毁灭性的,病变多在枕叶和顶叶,类似于缺血灶)医源性中毒性脑病(也称可逆性脑病综合征:PRES。他克莫司和环孢菌素 ,精神状态的改变,癫痫发作,头痛,脑失明 )。2. 鉴别诊断 诊断&鉴别诊断

18、MRI patterns Diseases :双侧大片状弥漫性脑白质病变 脑白质营养不良(大多数的脑白质营养不良症是很容易区分的:属于退行性疾病,慢性进展,弥漫对称的白质病变)见图6(ADEM),图7(脑白质营养不良)中毒性脑白质病(病灶双侧对称,最常见药物是氨甲喋呤 )噬血细胞综合征(一组危及生命的原发性免疫缺陷病 ,弥漫性脑白质异常和坏死区,有脑萎缩)大脑胶质瘤病 MRI patterns Diseases :肿块样脱髓鞘病变 :(正确的诊断往往是在活检 ,见图8)星形细胞瘤2. 鉴别诊断 诊断&鉴别诊断Figure6. (A)AxialT2-weightedimageand(B)Coro

19、nalT2-weigthedimagedemonstratediffuse,large,bilateral,and asymmetric white matterLesions in acute disseminate dencephalomyelitis.图7图8 右侧大脑半球推髓鞘病变呈占位效应 (活检证实).MRI patterns Diseases :双侧丘脑/纹状体病变:系统性疾病和代谢异常往往涉及双侧基底节或丘脑,可结合影像学特征和实验室数据。急性坏死性脑病(日本、台湾有报道,病情严重,流感感染后,肝功能异常、丘脑少量出血、CSF正常) 常染色体显性遗传急性坏死性脑病双侧丘脑胶质瘤

20、(发病率低,预后差,T1信号无增强,无白质病灶,临床呈亚急性进展) 脑深静脉血栓形成(患者出现急性头痛,恶心,呕吐,抽搐,精神状态改变;局灶性神经功能缺损,昏迷, 严重病例死亡 )日本脑炎(黄病毒属,乙脑。MRI T2加权序列显示高信号,病变在丘脑和基底神经节是最常见的发现。肌张力障碍与帕金森病特点是常见的) 西尼罗河病毒性脑炎 、EB病毒性脑炎(CSF检测。意识水平下降、发热、EP发作)Leigh病(肌张力异常,发育倒退或停止,眼肌麻痹、延髓功能障碍,共济失调。 基底神经节壳核T2高信号。血清、CSF乳酸高) 脑桥外髓鞘溶解症(获得性代谢性 )2. 鉴别诊断 诊断&鉴别诊断MRI鉴别ADEM

21、与MS :以下标准符合2项及以上者预测多发性硬化的风险 (1)无弥漫性双侧病变,(2) “黑洞”征象,(囊性变;长T1、长T2信号)(3)2个或更多的脑室周围病灶 敏感性81%;特异性95% 2. 鉴别诊断 诊断&鉴别诊断 -Verhey LH, Branson HM, Shroff MM, et al.; Canadian Pediatric Demyelinating Disease Network. MRI parameters for prediction of multiple sclerosis diagnosis in children with acute CNS demyel

22、ination: a single center prospective study. Lancet Neurol. 2011;10:363-370. 首次脱髓鞘后预测MS的危险因素:2. 鉴别诊断 诊断&鉴别诊断早诊断、早治疗将缩短中枢神经系统的炎症反应,尽快加快临床恢复 缺乏RCT证据,被广泛接受的一线治疗选择:急性期大剂量静脉注射甲基强的松龙大多数医生使用MP2030mg/kg/d3d(最多1000毫克/天)3至5天,后拖尾疗法结果往往是戏剧性的改善临床症状. IVIg :目前主张1g/kg/d2d) 血浆交换可能有效(国外) 对症治疗治疗还没有前瞻性随机试验比较不同减量方案。病后3个月在激素减量过程中可能有症状的复发激素平均疗程复发组3.2周与无复发组6.3周-Dale RC, de Sousa C, Chong WK,

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