Tarceva产品简介及不良反应处理课件

1、02 十月 20221Tarceva产品简介及不良反应处理02 十月 20221Tarceva产品简介及不良反应处理特罗凯概况分子结构与药代动力学特征特罗凯产品信息作用机理特罗凯概况分子结构与药代动力学特征特罗凯产品信息作用机理特罗凯药物成分通用名：厄洛替尼化学结构属于喹唑啉类EGFR选择性酪氨酸激酶抑制剂分子式：C22H23N3O4.HCI分子量：429.90IC50 = 0.002 MMoyer JD, et al. Cancer Res 1997;57:483848ONNHCIHNOOO特罗凯药物成分通用名：厄洛替尼分子式：C22H23N3O4特罗凯药代动力学特点 吸收，分布，代谢，清除

2、1.Tarceva (erlotinib) summary of product characteristics, F. Hoffmann-La Roche Ltd., 2005. 2. Tarceva (erlotinib) full prescribing information, OSI Pharmaceuticals, Inc., 2005.口服特罗凯的生物利用度为59%1 。 与食物同服可将生物利用度提高至近100%2。用药后4小时达到血浆峰浓度1。特罗凯通过肝脏代谢，主要依靠CYP3A4代谢1。中位半衰期约18小时1。达到稳态血浆浓度需要7- 8天1。清除率同年龄、体重以及性别无明

3、显联系1。吸烟者清除率较不吸烟者提高24%2。特罗凯药代动力学特点 吸收，分布，代谢，清除1.Tar特罗凯更强的药代动力学特征特罗凯1( 150mg/d )吉非替尼2( 225mg/d )吉非替尼2( 525mg/d )吉非替尼2( 700mg/d )Cmax(ng/ml)2,1203079032,146AUC0-24(nghour/mL)38,4205,04114,72736,0771. Hidalgo M, et al. J Clin Oncol 2001;19:32673279.2. Ranson M, et al. J Clin Oncol 2002;20:22402250.在推荐剂量

4、下，特罗凯的血药浓度远高于吉非替尼。吉非替尼要达到等同于特罗凯的血药浓度，需要服用3倍以上推荐剂量。特罗凯更强的药代动力学特征特罗凯1吉非替尼2吉非替尼2特罗凯血药浓度能有效抑制EGFR突变和野生型BR.21 研究中患者服用特罗凯 150mg/天之后随时间变化的血药浓度1. PK data from BR.21study and plasma . protein binding study OSI-774-TILL-01; 2. K Carey et al, Cancer Res 2006, 66, 8166 1,000100100特罗凯血药浓度 (ng/mL)285684112140168天

5、IC50 EGFR野生型2IC50 EGFR突变2特罗凯 1特罗凯血药浓度能有效抑制BR.21 研究中患者服用特罗凯特罗凯概况分子结构与药代动力学特征特罗凯产品信息作用机理特罗凯概况分子结构与药代动力学特征特罗凯产品信息作用机理EGFR信号通路配体与EGFR结合形成二聚体酪氨酸激酶结构域改变 13 细胞内信号传导通路被激活4,5 特定的配体与细胞外的EGFR结合受体结构的改变形成了二聚体细胞内酪氨酸激酶结构域 磷酸化 细胞增殖，迁移，黏附等PPATPATP=adenosinetriphosphatePP1.Cohen S, et al. J Biol Chem 1980;255:483442;

6、 2.Soderquist AM, et al. Fed Proc 1983;42:2615203.Chinkers M, et al. Nature 1981;290:5169; 4.Carey et al. Cancer Res 2006;66:8163715.Wells A. Int J Biochem Cell Biol 1999;31:63743EGFR信号通路配体与形成二聚体酪氨酸激酶结构域改变 13酪氨酸激酶结构域改变 13 EGFR 失活 细胞内酪氨酸激酶结构域磷酸化，下游信号通路激活，肿瘤细胞发生增殖，迁移，黏附等特罗凯与ATP 竞争性结合在酪氨酸酶结构域，抑制磷酸化，从而阻

7、断细胞内信号通路的传导PPATP1.Cohen S, et al. J Biol Chem 1980;255:483442; 2.Soderquist AM, et al. Fed Proc 1983;42:2615203.Chinkers M, et al. Nature 1981;290:5169; 4.Carey et al. Cancer Res 2006;66:8163715.Wells A. Int J Biochem Cell Biol 1999;31:63743EGFR信号通路酪氨酸激酶结构域改变 13 EGFR 失活 细胞内酪氨酸激特罗凯概况分子结构与药代动力学特征特罗凯产品

8、信息作用机理特罗凯概况分子结构与药代动力学特征特罗凯产品信息作用机理20092010201120132012特罗凯上市历程2009中国获批 二线适应症2006 中国获批 三线适应症 2011中国获批 维持治疗适应症2013计划中国获批 一线突变适应症2005欧洲获批 二线/三线治疗适应症2010欧洲美国获批 一线维持适应症 欧洲申请 一线突变适应症OPTIMAL研究结果发表2004FDA批准二线/三线适应症20092010201120132012特罗凯上市历程20特罗凯中国适应症特罗凯单药适用于既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移的非小细胞肺癌(NSCLC)。两个多中心、随机、安慰

9、剂对照的III期试验中，结果显示特罗凯联合铂化疗方案(卡铂+杉醇；或者吉西他滨+顺铂)作为局部晚期或转移性NSCLC患者一线治疗，相对单用铂化疗增加临床获益，因此不推荐用于上述情况的一线治疗。本品用于EGFR突变人群一线治疗的临床研究正在进行中。建议经治医生根据本品和同类药物研究进展以及患者自身状况综合考虑治疗选择。特罗凯单药可用于经4个周期以铂类为基础的一线化疗后处于疾病稳定的局部晚期或转移的非小细胞肺癌患者的维持治疗。该适应症是基于一项随机、双盲、安慰剂对照研究(BO18192)结果见(临床试验)。目前尚获得比较一线化疗后进展和进展后使用特罗凯治疗的临床研究数据。特罗凯中国适应症特罗凯单药

10、适用于既往接受过至少一个化疗方特罗凯用法、用量特罗凯的推荐剂量为每日150mg特罗凯应在餐前1小时或餐后2小时服用特罗凯规格有两种：150mg, 100mg特罗凯用法、用量特罗凯的推荐剂量为每日150mg特罗凯特罗凯注意事项及剂量调整策略注意事项1育龄妇女用药期间应避免妊娠。因吸烟可减少血中药物浓度，应推荐戒烟。1.Tarceva (erlotinib) summary of product characteristics, F. Hoffmann-La Roche Ltd., 2005.2.Shepherd FA et al. N Engl J Med. 2005;353:123-132.3

11、. Data on file, OSI Pharmaceuticals, Inc.剂量调整策略1必要时可按每50mg一级的梯度减药。6%患者因皮疹需要减量，1%患者因腹泻而需减药。在特罗凯关键性临床试验中详细说明了难以控制的3级以上皮疹或腹泻患者的剂量调整指南2, 3 暂时停药直至症状1级2 减量50mg1特罗凯注意事项及剂量调整策略注意事项11.Tarceva特罗凯不良反应的处理特罗凯不良反应的处理不良反应胃肠道异常腹泻恶心呕吐口腔炎腹痛肝功能异常皮肤和皮下组织异常皮疹瘙痒皮肤干燥全身不适和用药部位情况乏力感染和侵染感染*代谢和营养异常食欲下降眼疾结膜炎干燥性角结膜炎罕见角膜溃疡呼吸道、胸部

12、和纵隔异常呼吸困难咳嗽肝毒性罕见间质性肺病*严重感染，伴有或不伴有中性粒细胞缺乏，包括肺炎、脓血症和蜂窝织炎。不良反应胃肠道异常皮肤和皮下组织异常全身不适和用药部位情况感表皮生长因子受体抑制剂引起的皮肤不良反应中国临床治疗指导原则EGFRIs相关皮肤毒性的发病机制临床表现及发生率分级治疗预防表皮生长因子受体抑制剂引起的皮肤不良反应中国临床治疗指导原EGFRIs相关皮肤不良反应的机制相关皮肤不良反应的发生机制尚未完全明确通常认为对滤泡以及滤泡间细胞表皮生长信号传导通路的干扰是关键的原因EGFR在表皮中起着重要作用:刺激表皮细胞生长、抑制其分化、保护细胞抵抗紫外线相关损伤、抑制炎症并加速创面愈合药

13、物抑制EGFR后可影响角质化细胞的增生，分化，迁移以及黏附，这一理论有助于解释丘疹脓疱及干燥病的形成Lacouture M. Nat Rev Cancer 2006;6:80312EGFRIs相关皮肤不良反应的机制相关皮肤不良反应的发生机制表皮生长因子受体抑制剂引起的皮肤不良反应中国临床治疗指导原则EGFRIs相关皮肤毒性的病因及发病机制临床表现及发生率分级治疗预防表皮生长因子受体抑制剂引起的皮肤不良反应中国临床治疗指导原EGFRIs相关皮肤不良反应的临床表现脱发丘疹脓疱型 皮疹干燥病搔痒症眼或睫毛异常指甲改变EGFRIs相关皮肤不良反应的临床表现脱发丘疹脓疱型 皮疹干EGFRIs相关的皮肤不

14、良反应的临床表现及发生率肺癌生物靶向治疗 周彩存EGFRIs相关的皮肤不良反应的临床表现及发生率肺癌生物靶向皮疹发展的进程01周皮肤红斑及水肿伴感觉障碍13周丘疹脓疱样皮疹35周皮疹结痂58周红斑，毛细血管扩张症皮疹发展的进程01周皮肤红斑及水肿伴感觉障碍13周丘疹脓皮疹的临床表现皮疹的临床表现EGFRIs相关的皮肤不良反应的临床表现及发生率EGFRIs相关的皮肤不良反应的临床表现及发生率Erbitux 治疗后的甲沟炎甲沟炎的临床表现Iressa 治疗后的甲沟炎Erbitux 治疗后的甲沟炎甲沟炎的临床表现Iressa EGFRIs相关的皮肤不良反应的临床表现及发生率EGFRIs相关的皮肤不良

15、反应的临床表现及发生率毛发的毒性临床表现毛发的毒性临床表现EGFRIs相关的皮肤不良反应的临床表现及发生率EGFRIs相关的皮肤不良反应的临床表现及发生率皮肤干燥的临床表现皮肤干燥的临床表现表皮生长因子受体抑制剂引起的皮肤不良反应中国临床治疗指导原则EGFRIs相关皮肤毒性的病因及发病机制临床表现及发生率分级治疗预防表皮生长因子受体抑制剂引起的皮肤不良反应中国临床治疗指导原EGFRIs相关皮肤不良反应分级NCI-CTCAE标准(3.0版)EGFRIs相关皮肤不良反应分级NCI-CTCAE标准(局限于头面和上躯干部几乎无主观症状对日常生活无影响 无继发感染范围比较广泛主观症状轻对日常生活有轻微的

16、影响无继发感染的征象范围广泛主观症状严重对日常生活影响较大有继发感染的可能Grade 1Grade 2Grade 3/4Lynch TJ, et al. Oncologist 2007;12:61021中度轻度重度痤疮样皮疹的分级局限于头面和上躯干部范围比较广泛范围广泛Grade 1Gr表皮生长因子受体抑制剂引起的皮肤不良反应中国临床治疗指导原则EGFRIs相关皮肤毒性的病因及发病机制临床表现及发生率分级治疗预防表皮生长因子受体抑制剂引起的皮肤不良反应中国临床治疗指导原治 疗病人教育：皮肤毒性与生存的关系药物治疗：局部、全身剂量调整与停药治 疗病人教育：皮肤毒性与生存的关系皮疹与疗效、生存的相

17、关性皮疹的严重程度同疗效正相关皮疹患者的生存期显著优于未出现皮疹的患者BR21，TRUST，PA 3试验均证实了在EGFR-TKI中，特罗凯有较高的皮疹发生率，且皮疹可以作为临床获益的信号皮疹与疗效、生存的相关性皮疹的严重程度同疗效正相关特罗凯II期临床试验: 2/3度皮疹明显改善生存Survival distribution functionTime (月)Grade 2/3 (n=17)Grade 1 (n=26)No rash (n=14)0510152025301.000.750.500.250*vs no rashPrez-Soler R, et al. J Clin Oncol 2

18、004;22:323847 中位生存期 (95% CI) (months) No rash 1.5 (12.2) Grade 1 8.5 (4.814.8), p0.0001* Grade 2/3 19.6 (10.822.1+), p0.0001* 特罗凯II期临床试验: 2/3度皮疹明显改善生存SurvivBR.21研究中特罗凯生存期与皮疹的关系除去入组试验28日内死亡的患者两者间相互关系数据源自多变量分析生存概率1.00.750.500.250061218243036生存期 (月)0度 (n=86)中位: 3.3个月1度 (n=135)中位: 7.1个月2+度 (n=223)中位: 11

19、.1个月级别HR95% CIp 值2+ vs 00.290.220.380.0011 vs 00.410.310.550.0012+ vs 10.700.540.900.005 Wacker B, et al. Clin Cancer Res 2007;13:391321BR.21研究中特罗凯生存期与皮疹的关系除去入组试验28日TRUST亚洲：PFS与皮疹严重程度的关系Mok TS et al, J Clin Oncol, 2008; 26 (Suppl.): abstr 19001.P 15的广谱防晒用品若患者出现皮疹，则按以上共识进行处理 预防及教育有趾甲倒刺（逆剥）的患者用药过程中可能出

20、现甲沟炎及局部增生反应，EGFRIs治疗期间需改变足部受力习惯、穿宽松、透气鞋EGFRIs治疗前一周即热温水泡足（在用药中继续）或食用盐+水+白萝卜片 （或花椒）（煮沸） 泡足后涂抹护肤物或硅霜可预防足部皮疹的发生积极治疗足癣肺癌生物靶向治疗 周彩存 合理的预防性措施是控制EGFRIs皮肤不良反应的重要步骤病人教育加强与患者的沟通交流，用药前医护人员即告之可能发生的皮肤不良反应合理解释皮疹严重程度与疗效和生存期的关系协同家属给予患者各方面的支持指导患者采取正确的预防措施肺癌生物靶向治疗 周彩存病人教育加强与患者的沟通交流，用药前医护人员即告之可能发生的如何处理特罗凯引起的腹泻发生率为50-60

21、%，通常是轻或中度只有6的患者是3级或4级中位发生时间: 12 天通常是暂时性的只有1的患者因腹泻需要减量肺癌生物靶向治疗 周彩存如何处理特罗凯引起的腹泻肺癌生物靶向治疗 周彩存腹泻的处理多数患者可用洛哌丁胺(易蒙停)控制推荐方案在症状出现时应用4mg洛哌丁胺，然后每2-4小时应用2mg，直到患者腹泻停止12小时适当补充水分在严重腹泻患者(洛哌丁胺治疗无效)，特罗凯应减量或停药肺癌生物靶向治疗 周彩存腹泻的处理多数患者可用洛哌丁胺(易蒙停)控制推荐方案适当补充间质性肺炎(ILD) 的发生机制所有试验中（包括无对照组试验和有同时化疗的试验）共4900 例厄洛替尼治疗患者ILD总的发生率约为0.6

22、%可能的危险因素：男性；吸烟；合并间质性肺炎；接受过胸部放疗或化疗的患者肺癌生物靶向治疗 周彩存间质性肺炎(ILD) 的发生机制所有试验中（包括无对照组试验间质性肺炎(ILD) 的临床表现呼吸困难咳嗽发热症状迅速恶化特罗凯发生ILD的中位发病时间为47天TKI引起的ILD预后差，死亡率高达33-44%肺癌生物靶向治疗 周彩存间质性肺炎(ILD) 的临床表现呼吸困难肺癌生物靶向治疗 间质性肺炎(ILD) 的处理怀疑出现ILD时，立即停用药物并给予吸氧及全身应用激素支持治疗：机械通气，采用低潮气量的通气方式限制输液肺癌生物靶向治疗 周彩存间质性肺炎(ILD) 的处理怀疑出现ILD时，立即停用药物肺

23、有关EGFRIs减量或停药的专家建议EGFRIs减量或停药须作为III度皮肤不良反应治疗失败后的最后选择，只有皮肤反应持续2-4周仍无法消除时才中断治疗EGFRIs停药期间，对皮疹的治疗不能停止，因为可能持续很长时间部分患者仅需暂时停药，待皮疹改善后即可继续用药当患者怀疑ILD时，应停药，排除诊断后可继续使用，一旦确诊ILD，将永久停用出现严重肝功能受损时应停药，待肝功能恢复后应减量使用出现3度以上腹泻时应停药，待腹泻停止后减量使用有关EGFRIs减量或停药的专家建议EGFRIs减量或停药须必须根据肝毒性的严重程度及其对患者造成的影响，对每位患者进行个体化管理1管理原则监测方案必须严密监测肝毒性2启用TKI治疗前进行监测1，TKI治疗2周后监测肝毒性，频率每月一次3存在肝功能异常的患者应加强监测（必要时一周一次）2Yohann Lori