临床试验设计研究生

1、151临床试验设计研究生第一页，共一百二十四页。1. 临床试验的特点伦理性社会性主观性具体表现为：研究对象的同质性差依从性差可控性差第二页，共一百二十四页。1.1 临床试验与临床治疗的区别临床治疗是根据每一位患者的具体情况对症施治，无需统一的方案，目的是将患者治好；临床试验是为了探索某药物是否安全、有效，所以必须有一个共同遵循的试验方案，对所有参与试验的受试者均按同一方案进行治疗或处理，不得因人而异。 第三页，共一百二十四页。2 临床试验的有关法律、法规(1)中华人民共和国药品管理法指导原则若干规定质量管理规范办法、规定第四页，共一百二十四页。2.1 法律、法规中华人民共和国药品管理法中华人民

2、共和国药品管理法实施条例药品注册管理办法中药、天然药物分类及申报资料要求化学药品注册分类及申报资料要求 生物制品注册分类及申报资料项目要求 药品补充申请注册事项及申报资料要求 第五页，共一百二十四页。GLP (Good Laboratorial Practice): 药品非临床研究质量管理规范 GCP (Good Clinical Practice): 药品临床试验质量管理规范GMP (Good Manifactorial Practice): 药品生产质量管理规范GAP (Good Agriculture Practice): 中药材生产质量管理规范GSP (Good Supply Prac

3、tice): 药品经营质量管理规范2.2 新药研究的有关管理规范第六页，共一百二十四页。2.3 各类指导原则生物统计学指导原则第七页，共一百二十四页。2.4 主要技术参考国家食品药品监督管理局(SFDA：State Food and Drug Administration)美国食品与药品监督管理局 (FDA: Food and Drug Administration)人用药品注册技术规定国际协调会议 (ICH: International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Phar

4、maceuticals for Human Use)第八页，共一百二十四页。3. 临床试验的基本流程试验方案知情同意书临床试验监视与督促质量控制收集数据研究报告申请上市新药发展计划批准上市数据管理统计分析SDA批准EC 批准研究基地研究人员第九页，共一百二十四页。4. 新药的临床试验分期I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，

5、采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。第十页，共一百二十四页。III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。IV期临床试验：新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。第十一页，共一百二十四页。5. 新药临床试验的设计5.1 试验设计方案(Protocol)5.2 常用的试验设计方法5.3 样本含量的要求5.4 对照组的设置第十

6、二页，共一百二十四页。5.1 试验设计方案的基本格式首页方案摘要研究背景立题依据试验目的和目标试验的场所试验总体设计适应症入选标准和排除标准样本含量估计治疗方案观察指标药品管理制度临床试验步骤质量控制不良事件有效性评估安全性评估统计分析计划伦理学要求数据管理资料保存主要研究者签名和日期各参加单位主要研究者签名附录(参考文献等) 第十三页，共一百二十四页。入组标准和排除标准例目的：控制试验对象的同质性。实例： 在研究国家一类新药神经生长因子(NFG)对中毒性周围神经病患者的安全性及有效性时，其III期临床试验的适应症确定为：正已烷中毒性周围神经病，病程6个月以内。其试验方案中规定入组标准和排除标

7、准为： 第十四页，共一百二十四页。入组标准 年龄1660岁，性别不限； 有密切接触化学品正已烷史，接触前无任何周围神经病的临床表现； 有以下周围神经病临床表现其中两项者： (a) 双侧肢体远端主观感觉异常(包括：发麻、冷/热感 和/或感觉过敏、自发疼痛等) (b) 双侧肢体远端客观感觉减退(包括痛、触觉和/或振动觉) (c) 肢体远端肌力减退，伴或不伴肌肉萎缩 (d) 肌腱反射减退或消失。 电生理改变：肌电图显示神经源性损害或神经电图显示有两支神经以上的神经波幅降低或传导速度减慢； 患者在知情同意书上签字。第十五页，共一百二十四页。排除标准 其他原因所致周围神经病(如糖尿病,GBS等); 亚临

8、床神经病; 心、肝、肾等重要脏器有明显损害或功能不全及中枢神经病变者; 其他原因所致的肌无力、肌萎缩; 过敏体质或有过敏病史者; 正参加其他临床研究的病例; 妊娠期妇女。第十六页，共一百二十四页。5.2 常用的试验设计方法平行组设计(parallel group design) 交叉设计(cross-over design) 析因设计(factorial design) 成组序贯设计(group sequential design) 第十七页，共一百二十四页。5.2.1 平行组设计最常用的临床试验设计方案可为试验药设置一个或多个对照组试验药也可按若干种剂量设组 (剂量对照)18第十八页，共一百

9、二十四页。19筛选研究对象试验组A对照组B剔除不合格者合格的研究对象随机分组5.2.1 平行组设计第十九页，共一百二十四页。平行组对照设计分析思路 试验组：疗前 疗后 = 差值 同质性比较 组间比较 对照组：疗前 疗后 = 差值20第二十页，共一百二十四页。是指每个受试者随机地在两个或多个不同试验阶段分别接受指定的处理(试验药或对照药)。这是一种将自身对照和成组设计相结合的试验设计方法，可以控制个体间的差异，同时减少受试者人数。5.2.2 交叉设计21第二十一页，共一百二十四页。准备阶段 时期1 清洗期 时期2 (run in) 处理A (wash out) 处理B准备阶段 时期1 清洗期 时

10、期2 (run in) 处理B (wash out) 处理A 22交叉设计示意22第二十二页，共一百二十四页。5.2.2 交叉设计23筛选研究对象剔除不合格者合格的研究对象AB组试验组A对照组BBA组对照组B试验组A随机分组第一阶段第二阶段第二十三页，共一百二十四页。例：22交叉设计盐酸托烷司琼是1992年是由诺华公司上市的5-HT3受体拮抗剂。用于缓解化疗所致的恶心和呕吐。某制药公司生产了国产的盐酸托烷司琼。采用双盲双模拟随机交叉对照设计。受试对象：化疗中接受顺铂、阿霉素、吡喃阿霉素或表阿霉素者。两个序列： 国产进口 进口国产于化疗前15分钟静滴。两阶段间间隔15天。24第二十四页，共一百二

11、十四页。两个处理的交叉试验(1)2序列，2阶段 (two-sequence, two-period) 第一阶段 第二阶段 序列1 R T序列2 T R25第二十五页，共一百二十四页。两个处理的交叉试验(2)2序列，3阶段 (the two-sequence dual design) 第一阶段 第二阶段 第三阶段序列1 R T T序列2 T R R26第二十六页，共一百二十四页。两个处理的交叉试验(3)2序列，4阶段(two-sequence, four-period) 一阶段 二阶段 三阶段 四阶段 序列1 R T TR序列2 T R R T27第二十七页，共一百二十四页。例：24交叉试验双盲

12、、随机、安慰剂交叉试验A double-blind, randomized, placebo-controlled ,crossover trial Period 1Period 2Period 3Period 4A:airoxygenoxygenairB:oxygenairairoxygen28JAMA. 2009;302(22):2451-2457第二十八页，共一百二十四页。carry over effect(延滞效应)每个阶段的处理对后一阶段的影响称为延滞效应。采用交叉设计时应避免延滞效应，资料分析时需检测是否有延滞效应存在。在22的交叉试验中,统计学上难以区别延滞效应还是处理与时期的交

13、互作用(interaction)，在高阶交叉试验中这一问题虽不严重,但仍不能完全消除。即延滞效应的存在足以使结论无效。足够长的洗脱期或有效的洗脱手段。间歇期的长短视处理因素的半衰期而定，一般至少为56个半衰期。29第二十九页，共一百二十四页。正确应用交叉设计交叉设计是成组设计与自身配对设计的综合运用。临床上适用于目前尚无特殊治疗而病情缓慢的慢性病患者的对症治疗。不适宜有自愈倾向，或病程较短的疾病的治疗研究。在药代动力学研究中被指定为标准方法之一。常用于生物等效性(bioequivalence)或临床等效性(clinical equivalence)试验。30第三十页，共一百二十四页。正确应用交

14、叉设计交叉设计应尽量避免受试者的失访(lost of follow up)。特别是I期临床试验。如果交叉设计中缺失值不是太多(小于5%)，则ITT数据集中，可以采用imputation 、hot deck等方法估计，但不宜用LOCF方法估计。资料分析中，同样要考虑基线的影响。31第三十一页，共一百二十四页。是一种多因素的交叉分组试验，通过处理的不同组合，对两个或多个处理同时进行评价。作用检验药物间是否有交互作用(拮抗、协同)。寻找药物配伍的最佳组合。32析因设计第三十二页，共一百二十四页。22析因设计A因素B因素不用A药用A药不用B药OA用B药BA+B33第三十三页，共一百二十四页。析因设计3

15、4筛选研究对象剔除不合格者合格的研究对象随机分组ABAB安慰剂第三十四页，共一百二十四页。例：析因设计多中心、随机、双盲双模拟、析因设计 激素替代疗法和抗氧化维生素保健品广泛应用于绝经后妇女的冠心病的二级预防，但尚无临床试验证明其效果。35第三十五页，共一百二十四页。例：析因设计采用22析因设计探讨单独或联合使用：激素替代疗法(HRT)抗氧化维生素保健品(Vitamins)是否影响绝经后冠心病妇女的冠状动脉造影定量测量值，从而推断其对冠心病的二级预防作用。36第三十六页，共一百二十四页。例：析因设计双盲双模拟技术，研究分为4个组：A组：安慰剂对照组，HRT安慰剂+Vitamins安慰剂B组：H

16、RT组， HRT +Vitamins安慰剂C组：Vitamins组， HRT安慰剂+VitaminsD组：联合用药组， HRT +Vitamins主要研究指标：最小管腔直径的年平均变化值。37第三十七页，共一百二十四页。正确应用析因设计析因设计主要用于联合用药、交互作用的评价析因设计各处理组间在均衡性方面的要求与完全随机设计一致；析因设计可以提供三方面的重要信息：各因素不同水平的效应大小各因素间的交互作用通过比较各种组合，找出最佳组合38第三十八页，共一百二十四页。5.2.4 成组序贯设计group sequential design相对于固定样本的试验而言，成组序贯设计是每一批受试对象试验后

17、，及时对主要指标(包括有效性和安全性)进行分析，一旦可以作出结论(无论是有统计学意义还是无统计学意义)即停止试验。因此既可避免盲目加大样本而造成浪费，又不致于因样本过小而得不到应有的结论。39第三十九页，共一百二十四页。一般试验的基本思想N个患者接受治疗试验开始试验结束进行统计分析=0.0540第四十页，共一百二十四页。成组序贯试验的基本思想n个患者试验开始试验结束进行统计分析第一阶段结束n个患者n个患者第二阶段结束第一次统计分析=0.0158第二次统计分析=0.0158第k次统计分析=0.015841第四十一页，共一百二十四页。例：成组序贯试验NGF用于治疗正己烷中毒引起的周围神经病。采用成

18、组序贯试验。共240例，分5阶段，每阶段48例。第一阶段 第二阶段安慰剂组 2.88 3.18 5.81 6.75NGF组 24.1312.21 27.3312.26 t 4.37670 6.74495 P 0.0000708 0.00000042第四十二页，共一百二十四页。成组序贯试验成组序贯设计是期中分析的扩展，常用于大型的观察期较长的，或事先不能确定样本含量的临床试验。成组序贯设计的盲底要求一次产生，分批揭盲。每一批受试对象中试验组与对照组的例数相等或比例相同，且不宜太少，批次以不大于5为宜，以减少多次揭盲带来的信息损耗。由于多次重复运用假设检验，故需要对每次检验的(名义)水准 进行调整

19、，以控制总的检验水准为=0.05。43第四十三页，共一百二十四页。5.2.5 多阶段设计44第四十四页，共一百二十四页。单阶段设计的样本含量及临界值(p1-p0= 0.20) p0p1rN0.050.252160.100.305250.150.357280.200.4011350.250.4513360.300.5016390.350.5519410.400.6022420.450.6524420.500.7023370.550.7525370.600.8026360.650.8524310.700.9023280.750.95202345第四十五页，共一百二十四页。二阶段设计的样本含量及临界

20、值(p1-p0= 0.15) p0p1Optimal Designr1/n1r2/NENPET10.050.200/103/2917.620.5990.100.252/187/4324.660.7340.150.303/1912/5530.370.6840.200.354/2017/6235.550.6300.250.405/2023/7139.520.6170.300.459/2730/8141.710.7280.350.5010/2733/7743.510.6700.400.5511/2640/8444.930.6740.450.6012/2641/7745.090.6260.500.65

21、15/2848/8343.720.7140.550.7015/2648/7642.020.6800.600.7517/2746/6739.350.6910.650.8012/1849/6735.390.6450.700.8514/1946/5930.290.7180.750.9010/1340/4824.640.6670.800.957/926/2917.720.56446第四十六页，共一百二十四页。二阶段设计的样本含量及临界值(p1-p0= 0.20) p0p1Optimal Designr1/n1r2/NENPET10.050.250/92/1711.960.6300.100.30 1/1

22、05/2915.010.7360.150.351/98/3419.010.5990.200.403/1312/4320.580.7470.250.455/1714/4122.630.7650.300.505/1518/4623.630.7220.350.555/1420/4424.780.6410.400.607/1623/4624.520.7160.450.657/1524/4324.700.6540.500.708/1526/4323.500.6960.550.759/1528/4322.300.7390.600.807/1130/4320.480.7040.650.8510/1425/3

23、318.190.7800.700.904/622/2714.820.5800.750.952/319/2211.020.57847第四十七页，共一百二十四页。例：二阶段设计据估计，每年全世界有50万人被诊断为头颈部鳞状细胞癌。为初步评价顺铂(sunitinib)治疗头颈部鳞状细胞肿瘤(squamous cell carcinoma of the head and neck)的有效性和安全性，采用多中心二阶段设计。 48第四十八页，共一百二十四页。例：二阶段设计设计参数如果疾病控制率25%，则有进一步研发的价值。p0=10%，p1=25%。取 =0.15，=0.1。Simon的优化设计共需要观察

24、37例。由此算得界值分别为： 1/17 和 5/3749第四十九页，共一百二十四页。例：二阶段设计:研究结果2007年3月2008年8月，比利时2个中心,法国5个中心筛选42例，进入研究38例(最后2例是同一天不同中心同时纳入的，因此保留在研究中)。在第一阶段试验结束时疾病控制的人数超过1人，故进行第二阶段的试验；试验结束时，疾病控制的总人数达到19人，疾病控制率为50%。故从疾病控制率这一个指标考虑，可以认为，该药物有进一步探索的前景。50第五十页，共一百二十四页。5.3 样本含量的要求药品注册管理办法(试行)第二十七条 药物临床研究的受试例数应当根据临床研究的目的，符合相关统计学的要求和本

25、办法所规定的最低临床研究病例数要求。 罕见病、特殊病种及其他情况，要求减少临床研究病例数或者免做临床试验的，必须经国家药品监督管理局审查批准。第五十一页，共一百二十四页。药品注册管理办法中样本含量的最低要求期：试验组2030例期：试验组100例期：试验组300例期：试验组2000例。生物利用度试验：1925例；等效性试验：100对。第五十二页，共一百二十四页。药品注册管理办法中样本含量的最低要求避孕药期2030例期100对6个月经周期的随机对照试验；期1000例12个月经周期的开放试验；期临床试验应当充分考虑该类药品的可变因素，完成足够样本量的研究工作。第五十三页，共一百二十四页。药品注册管理

26、办法中样本含量的最低要求已获境外上市许可的药品，应当进行人体药代动力学研究和至少100对随机临床试验。多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于60对。 第五十四页，共一百二十四页。5.4 临床试验中对照组的设置安慰剂对照(placebo control) 阳性药物对照(active / positive control) 多剂量对照(dose-response control) 空白对照(no-treatment control) 外部对照(external / historical control) 第五十五页，共一百二十四页。5.4.1 安慰剂对照(placebo control)优点(

27、advantage)： 1. 能够最大限度地减少受试者和研究者的主观期望 效应和偏倚； 2. 能够直接量度试验药物和安慰剂之间的疗效和安 全性,从而以较小的样本给予试验药物合适的结论。缺点(disadvantage)： 1. 伦理方面 2. 延误病情第五十六页，共一百二十四页。5.4.2 阳性药物对照(Active control)优点(advantage)： 1. 符合伦理性，易取得受试者知情同意; 2. 如果结果表明试验药物优于阳性对照药物， 更能肯定试验药物的疗效和安全性。缺点(disadvantage)： 需要做等效性检验，故需较大的样本。第五十七页，共一百二十四页。5.4.3 剂量-

28、反应对照(Dose-response Control)优点(advantage)：符合伦理，易被接受；盲法比安慰剂对照试验容易实施；可以提供最优剂量或适应范围。缺点(disadvantage)：在大剂量组可能出现较大的毒性(不良反应)；从反映试验药物的疗效来看，剂量-反应对照的效率(Power)不及安慰剂对照(特别是各组剂量均较小时)。第五十八页，共一百二十四页。5.4.4 空白对照(No-treatment Control)优点(advantage)：能够最大限度地减少受试者和研究者的主观期望效应和偏倚；能够直接量度试验药物和安慰剂之间的疗效和安全性,从而以较小的样本给予试验药物合适的结论。

29、缺点(disadvantage)：伦理方面延误病情第五十九页，共一百二十四页。5.4.5 外部对照(external control)优点(advantage)： 所有的受试者都接受同一个试验药物， 所以试验设计更趋简单，易行。缺点(disadvantage)： 可比性差，不是随机入组，也不是盲法观察， 仅适用于极个别(特殊)情况。第六十页，共一百二十四页。5.4.6 加载试验 在用安慰剂对照时，试验组和对照组均采用常规治疗，试验组再用试验药，对照组再用对照药。第六十一页，共一百二十四页。6 临床试验的实施随机化盲法多中心临床试验第六十二页，共一百二十四页。6.1 随机化：避免偏性的常用方法随

30、机：机会均等。三方面的含义：抽样的随机：每一个符合条件的研究对象被收入研究范畴的机会相同，即总体中每个个体有相同的机会被抽到样本中来。(代表性)分组的随机：每个研究对象被分配到不同处理组的机会相同。(均衡性)实验顺序的随机：每个研究对象先后接受处理的机会相同。(平衡实验顺序的影响)分层随机化(stratified randomization) 第六十三页，共一百二十四页。常用的随机化方法非限制性随机完全随机(completely randomization)有限制的随机区组随机(block randomization)分层随机(stratified randomization)中心化随机(ce

31、ntral randomization)改变分组概率的随机动态随机(adaptive randomization)64第六十四页，共一百二十四页。分层与分段分层 (stratified)随机化按中心分层分段(block)随机化方法季节因素，等65第六十五页，共一百二十四页。常用的随机化方法:分层与中心随机化中心化随机使分层因素在各组的分布达到均衡！计算机中心随机化系统。66第六十六页，共一百二十四页。6.2 盲法：避免主观性的有效措施观察者方：研究者 参与试验效应评价的研究人员 数据管理人员 统计分析人员被观察者方：受试对象 亲属或监护人 第六十七页，共一百二十四页。6.2.1 设盲水平双盲(

32、double blind) 观察方与被观察方均处于盲态单盲(single blind) 被观察方均处于盲态开放试验(Open label)、非盲 不设盲第六十八页，共一百二十四页。6.2.2 必须使用双盲设计 当一个临床试验，反映疗效和安全性的主要变量是一个受主观因素影响较大的变量时，为科学，客观地评价疗效和安全性也应该使用双盲设计。 第六十九页，共一百二十四页。6.2.3 双盲临床试验的盲态保持病人入组 研究者对病人的观察治疗 登录病例报告表 研究人员对病人疗效和安全性的评价 监查员的检查 数据的录入计算机和管理 统计分析 第七十页，共一百二十四页。6.2.4 破盲任何非规定情况所致的盲底泄

33、露，称为破盲(breaking of blindness) 疗效破盲不良反应破盲破盲率超过20时，双盲试验失败。第七十一页，共一百二十四页。6.2.5 紧急揭盲技术应急信件为每一位患者准备一个应急信件。第七十二页，共一百二十四页。6.2.6 安慰剂技术安慰剂是指在外观、颜色、气味、口感、溶解度等方面与试验药物完全相同的模拟药品；但不含有药物的有效成分。试验药品试验药品安慰剂第七十三页，共一百二十四页。6.2.7 胶囊技术如果试验药物和对照药物都是胶囊，则用同一种胶囊罐装。注意，对照药物所用胶囊不能改变原来的溶解度。第七十四页，共一百二十四页。6.2.8 双盲双模拟技术试验药品阳性对照药品第七十

34、五页，共一百二十四页。6.2.8(续) 双盲双模拟例试验药品阳性对照药品试验药品安慰剂阳性对照药品安慰剂第七十六页，共一百二十四页。6.2.8(续) 双盲双模拟例试验组：试验药对照药的安慰剂对照组：阳性对照药品试验药安慰剂第七十七页，共一百二十四页。6.3 多中心临床试验多中心试验是由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验。各中心同期开始与结束试验。多中心试验由一位主要研究者总负责，并作为临床试验各中心间的协调研究者。 新药的II，III，IV期临床试验都是多中心试验。 第七十八页，共一百二十四页。6.3.1 多中心临床试验的特点多中心临床试验由多位研究者合作完成，能集思广

35、益，提高了试验设计、试验的执行和结果的解释水平。试验规模大，病例样本更具代表性。可以在较短的时间内招募到足够的病例。 第七十九页，共一百二十四页。6.3.2 多中心试验中易发生的问题 1 统一步调，绝不能各做各 2 保证质量，统一标准 3 数据的搜集、保管、与处理 4 中心间差异：中心数不宜过多 5 小样本偏倚：各中心不能少与20对第八十页，共一百二十四页。6.3.3 多中心试验的规范要求试验方案及其附件由各中心的主要研究者共同讨论后制定，经申办者同意，伦理委员会批准后执行。在临床试验开始时及进行的中期应组织研究者会议。各中心同期进行临床试验。各中心临床试验样本量大小应符合统计学要求。保证在不

36、同中心以相同程序管理试验用药品，包括分发和储藏。第八十一页，共一百二十四页。6.3.3(续) 多中心试验的规范要求根据同一试验方案培训参加该试验的研究者。建立标准化的评价方法，试验中所采用的实验室和临床评价方法均应有统一的质量控制，或由中心实验室进行。数据资料应集中管理与分析，建立数据传递与查询程序。保证各试验中心研究者遵从试验方案，包括在违背方案时终止其参加试验。加强监查员的职能。临床试验结束后，起草总结报告。第八十二页，共一百二十四页。7 临床试验的数据管理基本要求完全、准确、有效地建立统计分析所要求的数据库。由统计学专业人员与数据管理员负责忠实于原始数据方便统计分析第八十三页，共一百二十

37、四页。7.1 责任负责临床试验的统计学家及有资格的数据管理员确保资料的完整性和准确性统计学家应该知道： 建立数据库的方法 原始CRF资料与数据库文件的一致性第八十四页，共一百二十四页。7.2 数据管理计划指定一有资格的数据管理员CRF在数据管理前的检查详细的编码表方便记忆的变量名与文件名按需产生的派生变量(合计、平均、中位数等)录入数据的自动控制与逻辑检查CRF中文字信息的处理缺失数据的处理(主要疗效指标和安全性指标)数据质疑方法及日志每个阶段数据管理的报告质量控制的细节，数据管理计划的修改或补充时间表时间管理软件与硬件数据格式的转换数据管理的中期报告第八十五页，共一百二十四页。7.3 资料传

38、输的轨迹原始数据及CRF的传交轨迹质疑数据的处理过程错误数据的更正、说明数据库交给统计学家后，发现错误如何处理不在数据库中的信息说明第八十六页，共一百二十四页。7.4 软件与程序软件数据录入软件数据文件的结构及格式核查数据的软件及方法程序的检查录入数据程序的检查(包括屏幕设计)核查数据程序的检查数据格式转换程序的检查第八十七页，共一百二十四页。7.5 技术问题双份录入人工核查(执行人、变量、容许错误率、处置办法)数据编码的检查错误数据的更正方法与说明第八十八页，共一百二十四页。7.6 数据的安全性问题数据锁定，确保安全，备份数据稽查时间、轨迹的文件说明使用数据库的权限存档第八十九页，共一百二十

39、四页。7.7 其他相关问题确认病例是否违背方案的临床大夫、数据管理员、统计学专业人员数据列表揭盲时间第九十页，共一百二十四页。7.8 关于数据库的报告需提供如下信息：关于数据库结构、域名的详细报告实验室数据的参考值范围用于建立、核查数据库的软件清单及简单说明各阶段数据核查的错误率的详细报告未解决的质疑数据清单未在数据库更正的质疑数据或错误的说明电子版本数据库的存放位置说明第九十一页，共一百二十四页。7.9 统计学家与数据管理员数据管理计划必须得到统计学家的认可；数据管理计划及后继的任何修改均需交统计学家；统计学家须在数据锁定前对数据进行检查；统计学家在数据分析阶段发现任何数据库的问题 应及时告

40、知数据管理员；统计学家有责任在统计分析报告中说明数据库管 理中遇到的问题。第九十二页，共一百二十四页。8 临床试验的统计分析统计学人员必须自始至终参与整个临床试验；参与临床试验的统计学人员必须是有资格的；必须使用成熟的、国际公认的统计分析方法；必须使用合法的、国际通用的统计分析软件；第九十三页，共一百二十四页。8.1 统计分析计划必须在揭盲之前先制定统计分析计划，然后按照计划对数据进行分析。统计分析计划在揭盲后一般不得更改。例 注射用人尿激肽原酶对急性脑梗塞疗效的 多中心、随机、双盲、2:1、安慰剂平行对照II期临床试验 统计分析计划第九十四页，共一百二十四页。统计分析计划例 注射用人尿激肽原

41、酶对急性脑梗塞疗效的 多中心、随机、双盲、2:1、安慰剂平行对照 II期临床试验统计分析计划病例数及脱落情况人口统计学基线情况有效性分析安全性分析(安全性数据集)根据II期临床试验结果估计 III期临床试验的样本含量2.1 性别分布的比较(确切概率)2.2 年龄的比较(t检验)2.3 体重的比较(分性别)(t检验)2.3 身高的比较(分性别) (t检验) 3.1 既往史积分的比较(t检验)3.2 开始用药距发病时间的比较(t检验)3.3 梗塞面积的比较(t检验)3.4 疗前ESS评分的比较(t检验)3.5 疗前ADL评分的比较(t检验)第九十五页，共一百二十四页。9 临床试验总结报告全面地、真

42、实地、客观地、准确地报告临床试验结果。资料的可靠性药物的安全性、有效性第九十六页，共一百二十四页。9.1 原则用词准确、表达清晰行文规范、符合要求层次清晰、便于审读相互衔接、没有矛盾排版美观、图文并茂第九十七页，共一百二十四页。9.2 临床试验报告的结构(ICH E3)首页临床试验报告简介临床试验报告目录术语的定义及缩略语表伦理学临床试验的组织管理前言试验目的试验计划研究对象有效性评价安全性评价讨论与结论附图与附表参考文献附录第九十八页，共一百二十四页。CONSORTCONsolidated Standards of Reporting Trials临床试验结果报告规范初 稿：1996第一次修

43、订：2001第二次修订：2010We suggest that researchers begin trials with their end publication in mind.99第九十九页，共一百二十四页。The website of CONSORT/home/100第一百页，共一百二十四页。Updated Guidelines101第一百零一页，共一百二十四页。论文部分/主题项目编号应检查的项目文题和摘要1a标题中须有“随机化”字样1b 采用结构式摘要，包括试验的设计、方法、结果和结论引言 背景和目的2a科学背景和原理的阐释2b阐明研究目的

44、或假说方法 试验设计3a描述试验的设计(例如平行组设计、析因设计)，包括分组比例3b试验开始后的重要变更(如纳入和排除标准)及其理由 受试者4a受试者的纳入和排除标准4b资料收集的设置条件（如受试者的来源，卫生保健机构的社会、经济、文化环境等）和地点 干预措施5应充分、详细地描述各组的干预措施,便于重复，包括如何及何时实施干预 结局6a明确定义预先指定的主要和次要结局变量的测量方法，包括如何及何时进行评价测量6b试验开始后结局指标的任何变更及其理由 样本量7a样本量是如何确定的7b如涉及，解释期中分析和终止试验的准则 随机化 8a产生随机分配序列的方法 顺序产生8b随机化方法；各种限制条件的细

45、节(例如区组和区组大小) 分配保密机制 9用于实施随机分配序列的装置（如编好号的容器），说明分配干预实施前采取的任何保密措施 实施 10谁产生的分配顺序，谁登记的受试者，谁将受试者分组 盲法11a如果采用盲法，分组后干预过程中谁处于盲态(例如，受试者、实施治疗者、评估结果者) ，如何实施的11b如可能，描述不同干预间的相似性（如安慰剂和试验药物在味道、颜色、剂型等方面的相似性） 统计分析方法12a主要、次要结局变量组间比较的统计学方法12b附加分析的方法，如亚组分析和调整分析结果 受试者流程13a各组随机分配、接受意向治疗及参与主要结果分析的受试者人数 (强力推荐采用流程图)13b随机化分组后

46、，各组失访和剔除人数及其理由 招募14a界定招募和各次随访的时间14b试验结束和终止的理由 基线资料15用统计表列出各组的基线人口统计学和临床特征 分析的人数16各组各分析集的受试者人数（分母），分析是否基于原分配 结果和估计17a各组每个主要和次要结果指标评估效应大小和精确度（如95%可信区间）17b对二分类指标，建议同时给出绝对和相对的效应大小 辅助分析18其他分析的结果，包括亚组分析和调整分析，指出哪些是预定的，哪些是探索性的 不良事件19各组的所有重要的不良事件或非预期的效应讨论 局限性20试验的局限性；说明潜在的偏倚来源；测量误差以及多重比较问题（如涉及） 可推广性21试验结果的可推

47、广性（外部有效性，适用性） 解释22解释应与结果一致，权衡利弊，并综合考虑其他证据其他信息 注册23注册号和注册名 方案24如果可能的话，哪里可以溯源方案 资助25基金来源和其他资助(例如，药品供应)，资助者在本研究中的角色102第一百零二页，共一百二十四页。例：统计分析方法Kaplan-Meier方法用于估计总生存时间，log-rank检验用于比较生存曲线。The Kaplan-Meier method was used to calculate survival curves for time-to-event variables, and the logrank test was use

48、d for treatment comparisons. 103第一百零三页，共一百二十四页。例：统计分析方法对两组的疾病控制率采用CochranMantelHaensze方法进行分析，以校正中心效应，检验水准为0.05。对不良事件的分析采用Fisher确切概率法。所有报告的值均为双侧的。We compared disease-control rates in the two study groups using the CochranMantelHaenszel test with a two-sided alpha level of 0.05. Adverse events were co

49、mpared with the use of Fishers exact test. All reported P values are two-sided.N Engl J Med 2008;359:378-90.104第一百零四页，共一百二十四页。例：统计分析方法结果变量为二分来的，利用广义线性模型和logistic回归比较处理间的效应，同时考虑处理的顺序、性别、丛集性头痛的类型等的影响。由于患者自身的头痛不是严格独立的，因此考虑采用多水平模型进行分析。多水平模型采用MLwiN (2.0)软件进行分析。 Outcome data were treated as binary. Our pl

50、anned analysis specifically allowed for the dichotomous outcome and used a generalized linear model and logistic regression approach to determine the effect of active treatment and treatment order, sex, and cluster headache type, ie, episodic vs chronic cluster headache. Considering that the attacks

51、 are not strictly independent because the patients remain the same, a multilevel multivariate analysis was performed using the software that has been developed by the Multilevel Project, MLwiN (version 2.0, University of Bristol, Bristol, England). 105High-Flow Oxygen for Treatment of Cluster Headac

52、he. JAMA. 2009;302(22):2451-2457105第一百零五页，共一百二十四页。例：统计分析所有的假设检验之P值均为双侧检验，P小于等于0.05认为所检验的差别有统计学意义。所有分析用SAS(9.2版本)编程完成。All reported p values were two-sided. A two-sided p-value 0.05 was considered to be statistically significant. Data analyses were done by use of SAS software (version 9.2). 106第一百零六页，

53、共一百二十四页。例：关于多个主要疗效指标的评价两个主要疗效指标为：总生存时间和至疾病进展时间。两组总生存时间和至疾病进展时间的比较分别采用0.02和0.005的单侧检验水准，以维护总的一类错误为单侧0.025。The primary outcomes of the study were overall survival (OS) and the time to symptomatic progression (TTP). For the primary analysis of overall survival and the time to symptomatic progression, w

54、e compared the two study groups using a one-sided overall alpha level of 0.02 or 0.005, respectively, thus maintaining the overall type I error rate for the trial at a one-sided alpha level of 0.025. N Engl J Med 2008;359:378-90.107第一百零七页，共一百二十四页。9.3 存在问题标题过于简单缺乏背景资料或临床试验方案对资料的可靠性缺乏说明对失访病例缺乏解释误用统计方法误解统计术语没有相应的统计分析计划书不提供相应的统计分析报告第一百零八页，共一百二十四页。9.3(续) 存在问题 在判断药物的有效性时未考虑因无效而退出试验的病例在判断药物的安全性时未考虑因不