meta分析和系统评价

Meta分析和系统评价（Metaanalysisandsystematicreview）流行病学教研室窦贵旺Meta分析和系统评价流行病学教研室窦贵旺1

叙述性文献综述文献综述

系统评价叙述性文献综2性质

是由作者根据特定的目的和兴趣，围绕某一题目收集相关的医学文献，采用定性分析的方法，对论文的研究目的、方法、结果、结论和观点等进行分析和评价，结合自己的观点和临床经验进行阐述和评论，总结成文。叙述性文献综述（narrativereview）性质叙述性文献综述（narrativereview）3基本步骤

确定综述目的收集相关的原始文献资料阅读和评价文献撰写文献综述叙述性文献综述（narrativereview）基本步骤叙述性文献综述（narrativereview）4局限性综合结果依赖于综述者的主观分析是对每项研究结果的逐一描述综合结果时采用定性分析方法（不论文献质量好坏、样本含量大小均一视同仁）选择文章有倾向性（感兴趣、观点一致）未对文献质量进行科学评价不同作者对同一问题的结论可能不一致叙述性文献综述（narrativereview）局限性叙述性文献综述（narrativereview）5全世界每年-200多万篇-2万余种生物医学杂志内科医师每天-19篇本专业文献Sackett的调查

内科医师每周阅读时间＜90min；住院医师以上的高年医师中15%～40%过去一周内未阅读过任何文献。产生背景1：信息时代的挑战全世界每年-200多万篇-2万余种生物医学杂志产生背景1：信6产生背景2：研究成果的及时转化和应用临床治疗方法的评估需要大样本临床试验现阶段评估能力和质量较低的小样本研究多研究成果的转化和应用花费太长时间产生背景2：研究成果的及时转化和应用临床治疗方法的评估需要大7产生背景3：合并研究的统计质量大量结果不一的同质性研究大量设计和实施不一致的同质性研究叙述性文献综述的局限性产生背景3：合并研究的统计质量大量结果不一的同质性研究8含义是近年来发展起来的一种全新的文献综述形式。指针对某一具体临床问题，全面、系统地收集全世界已发表或未发表的临床研究结果，采用临床流行病学严格评价文献的原则和方法，逐个进行严格评价和分析，筛选出符合质量标准的文献，进行定性或定量合成，得出综合可靠的结论。同时，随着新的临床研究的出现进行及时更新，随时提供最新的知识和信息作为决策依据。目的：是为医疗实践和卫生决策提供科学依据，

系统评价（systematicreview）含义系统评价（systematicreview）9特征叙述性文献综述系统评价研究的问题涉及的范畴常较广泛常集中于某一临床问题原始文献来源常未说明、不全面明确，常为多渠道检索方法常未说明有明确的检索策略原始文献的选择常未说明、有潜在偏倚有明确的选择标准原始文献的评价评价方法不统一有严格的评价方法结果的合成多采用定性方法多采用定量方法结论的推断有时遵循研究依据多遵循研究依据结果的更新未定期更新定期根据新试验进行更新表1叙述性文献综述与系统评价的区别特征叙述性文献综述系统评价研究的问题涉及的范畴常较广泛10分类根据研究的临床问题不同分类根据纳入的原始研究类型不同分类根据纳入原始研究的方式不同分类根据资料分析时是否采用统计学方法分类

系统评价（systematicreview）分类系统评价（systematicreview）11系统评价选题的“三有一无”原则有意义：所选题目要具有临床意义。有争议：对所选题目目前普遍认识上尚有争议或疑虑有研究：已经有大量的原始研究可供评价无重复：尚无这方面的系统评价，避免重复劳动。系统评价选题的“三有一无”原则有意义：所选题目要具有临床意义12基本步骤与一项原始研究过程类似。明确研究目的、制订系统评价计划书

题目确定后，需要制订计划书（题目、背景、目的、收集文献的方法与策略、选择合格文献的标准、评价文献质量的方法、收集和分析数据的方法、结果的分析和报告等。）选择文献的依据：需要明确四个要素（研究对象的类型、研究的干预措施或暴露因素、研究的设计方案、主要结局指标）系统评价（systematicreview）基本步骤与一项原始研究过程类似。系统评价（systema13检索和收集文献系统、全面地收集所有相关的文献资料是系统评价区别于叙述性文献综述的重要特点。要按照计划书中的检索策略，采用多渠道检索。除发表的文献外，还应收集其他尚未发表的内部资料以及多语种的相关资料。资料来源：①计算机检索；②人工检索；③从临床试验报告论文或综述的参考文献中追踪查阅；④查阅学术会议论文集；⑤请国内外的临床试验资料库提供资料；⑥请药厂提供资料；⑦从其他研究人员处获得资料。系统评价（systematicreview）检索和收集文献系统评价（systematicrevie14选择文献

根据事先制订的纳入标准与排除标准对每一篇文献进行分析与评价（四要素），以确定是否能够入选。一般采用三步曲进行选择为避免评价者的偏倚，可以进行多人评价。系统评价（systematicreview）选择文献系统评价（systematicreview）15例如：例如：静脉硫酸镁能否降低急性心肌梗死患者的近期死亡率？围绕这一临床问题，如果确定研究对象为急性心肌梗死患者，不考虑梗死的部位、患者性别、年龄，干预措施为静脉使用硫酸镁与安慰剂比较，主要研究结果为35天内的死亡率，设计方案为RCT，则所选临床研究必须符合上述条件，而口服硫酸镁或静脉硫酸镁与其它药物进行比较，结果为梗死后12个月的死亡率或者非RCT的文献资料均不能纳入。例如：例如：静脉硫酸镁能否降低急性心肌梗死患者的近期16评价文献

对入选的文献，应用临床流行病学/循证医学评价文献质量的原则和方法，进一步进行质量评估。这是区别于一般综述的又一重要特点。评价的主要内容：①文献的真实性②影响结果解释的因素（研究因素施加情况）③结果的实用性系统评价（systematicreview）评价文献系统评价（systematicreview）17偏倚类型选择性偏倚实施偏倚随访偏倚测量偏倚偏倚类型选择性偏倚18资料抽提

对按照计划书的要求，从入选的合格文献中摘取需要的数据信息。包括下面三方面的资料（1）一般资料

（2）研究特征（3）结果测量

系统评价（systematicreview）资料抽提系统评价（systematicreview）19分析资料和报告结果

可采用定性或定量的方法进行分析。其中定量分析包括三个方面：同质性检验、meta-分析以及敏感性分析失安全数如结果有统计学意义时，为排除发表偏倚的可能，需要多少个阴性试验的结果才能使结论逆转。

系统评价（systematicreview）分析资料和报告结果系统评价（systematicrevi20结果解释1.系统评价的论证强度；2.推广应用性；3.对干预措施的利弊和费用进行卫生经济学分析；4.对医疗和研究的意义。结论主要说明：①是否能够得出某一疗法有效或无效的结论，是否可以在临床实践中推广？②如果现有资料尚不足以下结论，那么对今后研究工作的指导价值如何？是否需要进一步进行临床试验？更新

系统评价（systematicreview）结果解释系统评价（systematicreview）21系统评价的原则真实性重要性实用性系统评价的原则真实性22系统评价的应用临床医疗的需要科研工作的需要反映学科新动态医学教育的需要卫生决策的需要系统评价的应用临床医疗的需要23第二节

Meta分析（Meta-analysis）第二节24

一、Meta分析概念

Meta分析（meta-analysis）又叫荟萃分析，是系统评价的一种，通过综合多个相同目的研究的结果，用定量合成的方法提供一个量化的平均效果或联系强度，从而来回答所研究问题。Meta-分析不是一个简单的统计方法，它是集数据收集和相关信息处理为一体的一系列分析和统计过程。它包括提出研究问题、制定纳入排除标准、检索相关文献、汇总基本信息、综合分析并报告结果等系统性研究过程。Meta-分析最大的优点是通过综合各原始文献的研究结果，增大了研究的样本量，从而增加了研究结果的把握度，并可解决各单项研究结果不一致的问题。一、Meta分析概念25二、Meta分析的基本步骤

1、提出问题，确定研究目的2、检索相关文献3、选择文献并进行严格评价4、收集数据5、对每个研究的特点等情况进行汇总描述6、确定综合分析效应值的种类及统计分析计划7、描述纳入研究的结果及其特征8、异质性检验（heterogeneitytest）9、计算合并效应量10、敏感性分析二、Meta分析的基本步骤26三、Meta-分析的异质性检验

针对相同问题进行的多项单个研究，其研究结果间肯定存在差异，这种差异的来源为两方面：①抽样误差；②研究间存在异质性：设计类型、试验条件、测量方法等方面不同导致研究结果的不一致。进行异质性检验的目的就是要确定“差异”的原因。三、Meta-分析的异质性检验27

（一）异质性检验的方法

1、Q统计量检验法（1）建立无效假设H0:θ1=θ2=θ3=……=θk（即纳入研究的效应量均相同）（2）计算统计量Q值

式中：Wi为第i个研究的权重值；Ti为第i个研究的效应量；为所有研究的平均效应量；（一）异质性检验的方法式中：28

（3）Q服从于自由度为df=k–1的χ2分布，根据df查表求得P值。若P>0.05则接受H0；若P<0.05则接受H1。

Q检验法的检验效能较低。当纳入研究的数目较少时，Q检验出现假阴性错误的机会较大；当纳入研究的数目过多，则可能出现假阳性错误，使本不具异质性的资料出现Q检验P<0.05的结果。所以，利用Q检验时下结论应该慎重。（3）Q服从于自由度为df=k–1的χ229

2、森林图法(forestplot)

森林图是以每个单项研究的效应值及其95%可信区间作图，从而展示各研究间的差异情况。当各研究的OR值趋势一致，其可信区间相互包含，则可判定无异质性。

例：英国流行病学家ArchieCochrane发现，1972-1979年间，针对“早产孕妇使用氢化可的松以降低早产儿死亡率”的RCT研究共7项，按各研究的OR值及其95%可信区间依次作图（如下）12345672、森林图法(forestplot)30CochranecollaborationArchieCochrane(1909-1988)/CochranecollaborationArchieC31（二）异质性的来源

如果通过分析各研究间确实存在异质性，则应进一步考虑产生异质性的原因。引起异质性的原因很多，归结起来主要与研究设计和实施方法不统一有关。例如：

1、设计质量上的差异；2、干预措施施加方法的差异；3、测定结局的方法与时间不统一；4、研究对象纳入、排除标准有差异；5、统计模式或分析方法上的差异。（二）异质性的来源32（三）异质性的处理

1、进行亚组分析

根据导致异质性的主要矛盾，将纳入分析的所有研究分为不同亚组，然后对各亚组结果进行分析、讨论，探讨有关因素对总效应值影响的有无及程度。

2、进行敏感性分析

将严重影响异质性的异常项排除，然后重新进行Meta-分析，并将结果与排除前进行比较，探讨该异常项对总效应的影响及程度。

3、利用随机效应模型估计合并效应量的分析

当异质性不明显时，采用随机效应模型估计合并效应量，结果较可靠。

4、采用Meta回归及混合效应模型进行效应量的分析

这样可有效控制混杂因素的影响，得到多种因素共同作用下的合并效应量。

5、放弃Meta-分析

当资料异质性过大，则应放弃Meta-分析，改为对资料做描述性评价。（三）异质性的处理33

四、Meta-分析中资料的统计分析

根据所收集的资料异质性的大小、效应量的性质、种类等不同，所采用的统计分析方法也不同。

Meta-分析计算合并效应量的主要方法有：固定效应模型随机效应模型Meta-回归模型混合效应模型四、Meta-分析中资料的统计分析34

（一）固定效应模型（fixedeffectsmodel）

应用条件

应用该模型的前提是假设各项研究无异质性，其间效应量的差别是由于抽样误差所致。该模型的主要统计分析方法有：Peto法Mantel-Haenszel法方差倒数权重法对连续变量的统计法（一）固定效应模型（fixedeffects35

1、Peto法及其计算过程

（1）编制计算过程表及整理四格表资料观察阳性数理论频数方差观察与理论频数差每个研究—研究汇总阳性结果阴性结果总人数试验组ai

bi

N1i对照组CidiN0i合计M1iM0iTi1、Peto法及其计算过程观察阳性数理论频数方差36meta分析和系统评价37实例分析：为评价阿司匹林治疗心肌梗死的疗效，收集了5个多中心临床试验研究的资料，见下表：表25个随机试验研究的结果研究阿司匹林组对照组合计死亡存活死亡存活1495666755712392447146470715293272903227762641027301267241682585725523541216实例分析：为评价阿司匹林治疗心肌梗死的疗效，收集了5个多中心38研究观察阳性数理论频数方差a-E(a-E)2/VOR14957.5826.30-8.582.800.7224453.5425.11-9.543.630.6832729.8813.38-2.880.620.814102112.7849.30-10.782.360.8058591.2627.06-6.261.450.79合计307345.03141.15-38.0310.850.76表3Peto法计算过程及结果则Q=10.79-[(_37.78)2/140.48]=0.63，v=5-1=4，p>0.05，异质性检验无统计学意义，说明研究间效应量是同质的。研究观察阳性数理论频数方差a-E(a-E)2/VOR14939

2、Mantel-Haenszel法及其计算过程

（1）编制计算过程表项目观察理论方差ad/Tbc/TOR阳性数频数每个研究aiEaiViaidi/tibici/tiaidi/bici所有研究汇总（∑）∑ai∑Eai∑Vi∑aidi/ti∑bici/ti∑aidi/bici其中，Eai与Vi的计算方法与Peto法相同。2、Mantel-Haenszel法及其计算过程项目40（2）计算合并效应值

∑aidi/ti122.97ORMH=——————=————=0.76∑bici/ti161.01（3）计算ORMH95%可信区间

①计算ORMH的对数方差∑PiRi∑(PiSi+QiRi)∑QiSiVar(㏑ORMH)=————+——————+————2(∑Ri)22(∑Ri)(∑Si)2(∑Si)2其中：Ri=aidi/ti;Si=bici/ti;Pi=(ai+di/ti);Qi=(bi+ci)/ti

②计算ORMH95%可信区间ORMH95%CI:exp(㏑OR±1.96√∑Var)（2）计算合并效应值41（4）合并效应值ORM-H的显著性检验H0:ORM-H=1;H1:ORM-H≠1计算Χ2：

Χ2=Χ2服从df=1的Χ2分布,查表，求P值，作出判断。(㏑ORM-H

)2Var(㏑ORM-H)（4）合并效应值ORM-H的显著性检验(㏑ORM-H)242（5）异质性检验

H0:OR1=OR2=OR3=……=ORiH1:OR1≠OR2≠OR3……≠OriQ=Q服从df=k-1的Χ2分布，查表，求P值，判断。m∑i=1Wi[㏑ORi-㏑ORM-H]2（5）异质性检验mWi[㏑ORi-㏑ORM-H]243研究观察阳性数理论频数方差Ad/Tbc/tORi14957.5826.3022.0330.610.7224453.5425.1120.3529.890.6832729.8813.3811.9514.820.814102112.7849.3043.9054.680.8058591.2627.0624.7531.000.79合计307345.03141.15122.97161.010.76表3Mantel-Haenszel法计算过程ORMH=0.76，95%可信区间为（0.67，0.86）;异质性检验结果Q=0.63，p>0.05，无统计学意义。研究观察阳性数理论频数方差Ad/Tbc/tORi1495744

Peto法是M-H法的改良方法。它的特点（与M-H法比较）：

（1）解决了有时M-H卡方与ORMH结果不一致的问题；（2）主要用于固定效应中OR值的估计；（3）表达上较M-H法简洁，但对于观察性研究Peto法的统计效能较M-H法低；（4）系统评价数据库软件(RevMan)进行Meta分析时推荐采用Peto法。

方差倒数权重法，其实质与M-H法一样（略）。Peto法是M-H法的改良方法。它的特点（453、对连续变量的统计分析（1）计算各研究的标准均数差值di

相当于试验组（t）与对照组（c）均数差值的标化处理过程。3、对连续变量的统计分析46meta分析和系统评价47实例：某研究者为了分析某降血脂药物的疗效，纳入分析了5个临床随机对照研究，具体结果如下表：合并标准化均数差值为0.355，其95%可信区间为（0.095，0.615）；异质性检验Q=3.96，p>0.05，无统计学意义。实例：某研究者为了分析某降血脂药物的疗效，纳入分48（二）随机效应模型（randomeffectmodel）

1、分类变量的随机效应模型（D-L法）

该统计方法又叫“DerSimionianandLaird方法”，简称D-L法。该方法的特点是允许有一定程度的异质性，因为它考虑进了各研究间可能存在的变异。在计算各研究的权重时，同时纳入了组内变异（组内方差）与组间变异（组间方差），它适用于各研究效应值存在异质性的资料。

利用该方法进行分析时，一般要求收集9篇以上的研究结果，才能得到较稳定的结果。具体计算过程：（二）随机效应模型（randomeffectmo49（1）将资料整理为四格表（2）计算各ORiORi=aidi/bici

（3）计算方差(Var㏑ORi)若资料直接给出Var㏑ORi，则可省去这一步；否则需根据四格表数据进行计算。①计算的Ei方差(Vi)Vi=m1im0in1in0iTi2(Ti-1)②计算Var㏑ORiVar㏑ORi=[]2㏑(ORi)-㏑(ORL)1.96（1）将资料整理为四格表Vi=m1im0in1in0iTi250表4四格表资料的计算过程OR方差权重权重ln(OR)异质性每个研究研究汇总表4四格表资料的计算过程OR方差权重权重ln(OR)异质51meta分析和系统评价52表5黑素瘤与日照关系的7个病例对照研究的meta分析研究OR95%CI方差权重权重ln(OR)异质性11.300.90,1.800.0332.868.364.3921.200.60,2.300.128.501.551.7333.702.30,6.100.0616.1421.127.3542.400.80,7.300.323.142.750.1856.503.40,12.300.119.2917.4014.2561.490.97,2.320.0520.208.061.1171.601.00,2.600.0616.837.910.45合计1.881.56,2.28105.9767.1429.47表5黑素瘤与日照关系的7个病例对照研究的meta分析研53meta分析和系统评价54表6黑素瘤与日照关系的7个病例对照研究的随机效应模型研究OR95%CI方差调整权重权重ln(OR)11.300.90,1.800.030.273.330.84721.200.60,2.300.120.272.560.46733.702.30,6.100.060.273.033.96442.400.80,7.300.320.271.691.48056.503.40,12.300.110.272.634.92361.490.97,2.320.050.273.131.24871.601.00,2.600.060.273.031.424合计1.881.56,2.2819.414.353表6黑素瘤与日照关系的7个病例对照研究的随机效应模型研55注意：当异质性不明显时，Peto与D-L两种方法的结果类似；若异质性明显时，则应选择D-L法。注意：562、计量资料的随机效应模型2、计量资料的随机效应模型57合并标准化均数差值为0.368，其95%的可信区间为0.133，0.603。合并标准化均数差值为0.368，其95%的可58（三）Meta回归及混合效应模型1.Meta回归模型

当研究者能准确地收集并测量所有影响合成效应的异质性来源时，可用回归模型去排除这些变异因素的影响，从而估计到校正合并效应量。β０＋β１Ｘｉ１

＋．．．＋βｐＸｉｐ＋Ｔｉ＝ｅｉ

其中Ｘｉ１

．．．Ｘｉｐ为影响变异的混杂因素，β０为常数项，β１．．βｐ为偏回归系数。如果能完全控制异质性来源，则β１….βp=0,回归模型就等于固定效应模型。（三）Meta回归及混合效应模型β０＋β１Ｘｉ１＋．．．592.混合效应模型β０＋β１Ｘｉ１

＋．．．＋βｐＸｉｐ＋Ｔｉ＝Ui＋ｅｉ当纳入模型中的混杂因素不能完全解释研究间的变异，需要在模型中加入随机效应项时，模型就成为混合效应模型。当资料不齐或纳入模型中的研究数目较少时，不能进行Meta回归及混合效应模型分析。2.混合效应模型β０＋β１Ｘｉ１＋．．．＋βｐＸｉｐ＋Ｔ60meta分析和系统评价61WMD：加权均数差值WMD：加权均数差值62五、Meta-分析的结果评价1、统计分析是否包括了与题目相关的所有文献数据2、纳入研究的数据质量如何，是否完整?3、发表性偏倚是否存在，并影响了统计分析结果4、是否报告了异质性检验结果5、统计分析方法的选用是否合适6、合并效应量有无统计学意义，临床意义及外部真实性如何五、Meta-分析的结果评价63纳入研究质量评价

（1）设计方案的评价

设计方案的论证强度如何？是否随机，样本含量是否足够？有无盲法及是否采取隐藏措施，病人的依从性如何，有无混杂和偏倚，有无失访，在数据录八、资料整理过程中有无质量控制措施，统计方法是否合适，结果解释是否合理等方面。

纳入研究质量评价64

（2）数据信息来源的评价

主要有个体病人资料(individualpatientdata，IPD)、公开发表数据、及图表等，其中IPD资料最佳。数据的表述格式有时会不一致，如对于连续性变量资料，有的研究统计描述用均数（标准差），而有的研究用均数(标准误)；有时数据不完整，如只报告了均数，没有报告例数(样本含量)和标准差等，应尽量与作者联系，并收集详细资料。

（3）结果终点观察指标的评价

可以为长效观察指标(如病死率，脑血管意外发生率等)，也可以是短效观察指标(如血压、血脂改变情况等)，均可对每一个终点观察指标进行Meta-分析、因此在一个系统评价中，可以包含多个Meta统计分析。（2）数据信息来源的评价65发表性偏倚的识别与控制

（1）概念

并非所有进行的研究都可以发表，往往那些认为干预措施与传统治疗有明显差别的研究（阳性结果的研究）很容易发表，而阴性结果的研究论文，通常会被忽略，这种由研究结果的方向性和强度来决定研究论文是否被发表，就会导致发表性偏倚。发表性偏倚的识别与控制66（2）发表性偏倚产生原因

①杂志编辑偏倚有统计学意义的结果比无统计学意义的结果更容易发表。某些地区的研究者或编辑从不报道阴性结果的研究。

②作者偏倚这是产生发表性偏倚的主要因素。多数情况下，愿意将阳性结果向国际知名的医学杂志用英文发表，而对阴性结果的研究多投于那些非英语性、不被数据库收录、不知名的地方性杂志。③研究资金来源偏倚制药公司资助的研究绝对不可能接受阴性结果的研究项目。④一稿多投或作为多中心研究的参研单位，分别报告同一研究的各自结果。⑤阳性研究与阴性研究被引用频率差别过高

（2）发表性偏倚产生原因67（3）发表性偏倚的识别：第一、图像法（绘制漏斗图funnelgraph）第二、分析法1、计算“失安全数”（失败-安全数）2、敏感性分析（3）发表性偏倚的识别：68WMD：加权均数差值修剪—填充法漏斗图（FunnelPlot）以每个研究的效应值为横坐标，以每个研究的样本量或效应值方差的倒数为纵坐标做成的散点图。WMD：加权均数差值修剪—填充法漏斗图（FunnelPlo69“失安全数”的计算——量化发表性偏倚“失安全数”代表可能需要用来使Meta-分析结果发生改变的,未被发现的阴性研究的数量,如果此值小,意味着只需要较少数量的阴性研究便可以改变此Meta-分析结果。提示Meta-分析的结果受到发表性偏倚的影响较大。设：m为“失安全数”.k为纳入分析的研究个数.w为纳入分析的研究的平均权数.

m=×w-k

1.96klnOR2“失安全数”的计算——量化发表性偏倚m=70敏感性分析

敏感性分析是指在排除异常结果的研究(比如低质量、小样本、或样本含量过大的研究）后，重新进行Meta-分析的结果并与未排除异常结果研究的结果进行比较，探讨异常结果研究对合并效应量的影响程度。若敏感性分析的前后结果没有本质上改变，说明Meta-分析结果较为可信；若敏感性分析得到不同结果，提示存在与干预措施效果有关的、潜在的重要因素，在解释结果和下结论时应非常慎重。敏感性分析71临床意义

若结果仅有统计学意义，但合并效应量小于最小的有临床意义的差值时，结果不可取；若合并效应量有临床意义，但无统计学意义时，不能定论，需进一步收集资料。不能推荐没有Meta-分析证据支持的建议。在无肯定性结论时，应注意区别两种情况，是证据不充分而不能定论，还是有证据表明确实无效。临床意义72Meta分析和系统评价（Metaanalysisandsystematicreview）流行病学教研室窦贵旺Meta分析和系统评价流行病学教研室窦贵旺73

叙述性文献综述文献综述

系统评价叙述性文献综74性质

是由作者根据特定的目的和兴趣，围绕某一题目收集相关的医学文献，采用定性分析的方法，对论文的研究目的、方法、结果、结论和观点等进行分析和评价，结合自己的观点和临床经验进行阐述和评论，总结成文。叙述性文献综述（narrativereview）性质叙述性文献综述（narrativereview）75基本步骤

确定综述目的收集相关的原始文献资料阅读和评价文献撰写文献综述叙述性文献综述（narrativereview）基本步骤叙述性文献综述（narrativereview）76局限性综合结果依赖于综述者的主观分析是对每项研究结果的逐一描述综合结果时采用定性分析方法（不论文献质量好坏、样本含量大小均一视同仁）选择文章有倾向性（感兴趣、观点一致）未对文献质量进行科学评价不同作者对同一问题的结论可能不一致叙述性文献综述（narrativereview）局限性叙述性文献综述（narrativereview）77全世界每年-200多万篇-2万余种生物医学杂志内科医师每天-19篇本专业文献Sackett的调查

内科医师每周阅读时间＜90min；住院医师以上的高年医师中15%～40%过去一周内未阅读过任何文献。产生背景1：信息时代的挑战全世界每年-200多万篇-2万余种生物医学杂志产生背景1：信78产生背景2：研究成果的及时转化和应用临床治疗方法的评估需要大样本临床试验现阶段评估能力和质量较低的小样本研究多研究成果的转化和应用花费太长时间产生背景2：研究成果的及时转化和应用临床治疗方法的评估需要大79产生背景3：合并研究的统计质量大量结果不一的同质性研究大量设计和实施不一致的同质性研究叙述性文献综述的局限性产生背景3：合并研究的统计质量大量结果不一的同质性研究80含义是近年来发展起来的一种全新的文献综述形式。指针对某一具体临床问题，全面、系统地收集全世界已发表或未发表的临床研究结果，采用临床流行病学严格评价文献的原则和方法，逐个进行严格评价和分析，筛选出符合质量标准的文献，进行定性或定量合成，得出综合可靠的结论。同时，随着新的临床研究的出现进行及时更新，随时提供最新的知识和信息作为决策依据。目的：是为医疗实践和卫生决策提供科学依据，

系统评价（systematicreview）含义系统评价（systematicreview）81特征叙述性文献综述系统评价研究的问题涉及的范畴常较广泛常集中于某一临床问题原始文献来源常未说明、不全面明确，常为多渠道检索方法常未说明有明确的检索策略原始文献的选择常未说明、有潜在偏倚有明确的选择标准原始文献的评价评价方法不统一有严格的评价方法结果的合成多采用定性方法多采用定量方法结论的推断有时遵循研究依据多遵循研究依据结果的更新未定期更新定期根据新试验进行更新表1叙述性文献综述与系统评价的区别特征叙述性文献综述系统评价研究的问题涉及的范畴常较广泛82分类根据研究的临床问题不同分类根据纳入的原始研究类型不同分类根据纳入原始研究的方式不同分类根据资料分析时是否采用统计学方法分类

系统评价（systematicreview）分类系统评价（systematicreview）83系统评价选题的“三有一无”原则有意义：所选题目要具有临床意义。有争议：对所选题目目前普遍认识上尚有争议或疑虑有研究：已经有大量的原始研究可供评价无重复：尚无这方面的系统评价，避免重复劳动。系统评价选题的“三有一无”原则有意义：所选题目要具有临床意义84基本步骤与一项原始研究过程类似。明确研究目的、制订系统评价计划书

题目确定后，需要制订计划书（题目、背景、目的、收集文献的方法与策略、选择合格文献的标准、评价文献质量的方法、收集和分析数据的方法、结果的分析和报告等。）选择文献的依据：需要明确四个要素（研究对象的类型、研究的干预措施或暴露因素、研究的设计方案、主要结局指标）系统评价（systematicreview）基本步骤与一项原始研究过程类似。系统评价（systema85检索和收集文献系统、全面地收集所有相关的文献资料是系统评价区别于叙述性文献综述的重要特点。要按照计划书中的检索策略，采用多渠道检索。除发表的文献外，还应收集其他尚未发表的内部资料以及多语种的相关资料。资料来源：①计算机检索；②人工检索；③从临床试验报告论文或综述的参考文献中追踪查阅；④查阅学术会议论文集；⑤请国内外的临床试验资料库提供资料；⑥请药厂提供资料；⑦从其他研究人员处获得资料。系统评价（systematicreview）检索和收集文献系统评价（systematicrevie86选择文献

根据事先制订的纳入标准与排除标准对每一篇文献进行分析与评价（四要素），以确定是否能够入选。一般采用三步曲进行选择为避免评价者的偏倚，可以进行多人评价。系统评价（systematicreview）选择文献系统评价（systematicreview）87例如：例如：静脉硫酸镁能否降低急性心肌梗死患者的近期死亡率？围绕这一临床问题，如果确定研究对象为急性心肌梗死患者，不考虑梗死的部位、患者性别、年龄，干预措施为静脉使用硫酸镁与安慰剂比较，主要研究结果为35天内的死亡率，设计方案为RCT，则所选临床研究必须符合上述条件，而口服硫酸镁或静脉硫酸镁与其它药物进行比较，结果为梗死后12个月的死亡率或者非RCT的文献资料均不能纳入。例如：例如：静脉硫酸镁能否降低急性心肌梗死患者的近期88评价文献

对入选的文献，应用临床流行病学/循证医学评价文献质量的原则和方法，进一步进行质量评估。这是区别于一般综述的又一重要特点。评价的主要内容：①文献的真实性②影响结果解释的因素（研究因素施加情况）③结果的实用性系统评价（systematicreview）评价文献系统评价（systematicreview）89偏倚类型选择性偏倚实施偏倚随访偏倚测量偏倚偏倚类型选择性偏倚90资料抽提

对按照计划书的要求，从入选的合格文献中摘取需要的数据信息。包括下面三方面的资料（1）一般资料

（2）研究特征（3）结果测量

系统评价（systematicreview）资料抽提系统评价（systematicreview）91分析资料和报告结果

可采用定性或定量的方法进行分析。其中定量分析包括三个方面：同质性检验、meta-分析以及敏感性分析失安全数如结果有统计学意义时，为排除发表偏倚的可能，需要多少个阴性试验的结果才能使结论逆转。

系统评价（systematicreview）分析资料和报告结果系统评价（systematicrevi92结果解释1.系统评价的论证强度；2.推广应用性；3.对干预措施的利弊和费用进行卫生经济学分析；4.对医疗和研究的意义。结论主要说明：①是否能够得出某一疗法有效或无效的结论，是否可以在临床实践中推广？②如果现有资料尚不足以下结论，那么对今后研究工作的指导价值如何？是否需要进一步进行临床试验？更新

系统评价（systematicreview）结果解释系统评价（systematicreview）93系统评价的原则真实性重要性实用性系统评价的原则真实性94系统评价的应用临床医疗的需要科研工作的需要反映学科新动态医学教育的需要卫生决策的需要系统评价的应用临床医疗的需要95第二节

Meta分析（Meta-analysis）第二节96

一、Meta分析概念

Meta分析（meta-analysis）又叫荟萃分析，是系统评价的一种，通过综合多个相同目的研究的结果，用定量合成的方法提供一个量化的平均效果或联系强度，从而来回答所研究问题。Meta-分析不是一个简单的统计方法，它是集数据收集和相关信息处理为一体的一系列分析和统计过程。它包括提出研究问题、制定纳入排除标准、检索相关文献、汇总基本信息、综合分析并报告结果等系统性研究过程。Meta-分析最大的优点是通过综合各原始文献的研究结果，增大了研究的样本量，从而增加了研究结果的把握度，并可解决各单项研究结果不一致的问题。一、Meta分析概念97二、Meta分析的基本步骤

1、提出问题，确定研究目的2、检索相关文献3、选择文献并进行严格评价4、收集数据5、对每个研究的特点等情况进行汇总描述6、确定综合分析效应值的种类及统计分析计划7、描述纳入研究的结果及其特征8、异质性检验（heterogeneitytest）9、计算合并效应量10、敏感性分析二、Meta分析的基本步骤98三、Meta-分析的异质性检验

针对相同问题进行的多项单个研究，其研究结果间肯定存在差异，这种差异的来源为两方面：①抽样误差；②研究间存在异质性：设计类型、试验条件、测量方法等方面不同导致研究结果的不一致。进行异质性检验的目的就是要确定“差异”的原因。三、Meta-分析的异质性检验99

（一）异质性检验的方法

1、Q统计量检验法（1）建立无效假设H0:θ1=θ2=θ3=……=θk（即纳入研究的效应量均相同）（2）计算统计量Q值

式中：Wi为第i个研究的权重值；Ti为第i个研究的效应量；为所有研究的平均效应量；（一）异质性检验的方法式中：100

（3）Q服从于自由度为df=k–1的χ2分布，根据df查表求得P值。若P>0.05则接受H0；若P<0.05则接受H1。

Q检验法的检验效能较低。当纳入研究的数目较少时，Q检验出现假阴性错误的机会较大；当纳入研究的数目过多，则可能出现假阳性错误，使本不具异质性的资料出现Q检验P<0.05的结果。所以，利用Q检验时下结论应该慎重。（3）Q服从于自由度为df=k–1的χ2101

2、森林图法(forestplot)

森林图是以每个单项研究的效应值及其95%可信区间作图，从而展示各研究间的差异情况。当各研究的OR值趋势一致，其可信区间相互包含，则可判定无异质性。

例：英国流行病学家ArchieCochrane发现，1972-1979年间，针对“早产孕妇使用氢化可的松以降低早产儿死亡率”的RCT研究共7项，按各研究的OR值及其95%可信区间依次作图（如下）12345672、森林图法(forestplot)102CochranecollaborationArchieCochrane(1909-1988)/CochranecollaborationArchieC103（二）异质性的来源

如果通过分析各研究间确实存在异质性，则应进一步考虑产生异质性的原因。引起异质性的原因很多，归结起来主要与研究设计和实施方法不统一有关。例如：

1、设计质量上的差异；2、干预措施施加方法的差异；3、测定结局的方法与时间不统一；4、研究对象纳入、排除标准有差异；5、统计模式或分析方法上的差异。（二）异质性的来源104（三）异质性的处理

1、进行亚组分析

根据导致异质性的主要矛盾，将纳入分析的所有研究分为不同亚组，然后对各亚组结果进行分析、讨论，探讨有关因素对总效应值影响的有无及程度。

2、进行敏感性分析

将严重影响异质性的异常项排除，然后重新进行Meta-分析，并将结果与排除前进行比较，探讨该异常项对总效应的影响及程度。

3、利用随机效应模型估计合并效应量的分析

当异质性不明显时，采用随机效应模型估计合并效应量，结果较可靠。

4、采用Meta回归及混合效应模型进行效应量的分析

这样可有效控制混杂因素的影响，得到多种因素共同作用下的合并效应量。

5、放弃Meta-分析

当资料异质性过大，则应放弃Meta-分析，改为对资料做描述性评价。（三）异质性的处理105

四、Meta-分析中资料的统计分析

根据所收集的资料异质性的大小、效应量的性质、种类等不同，所采用的统计分析方法也不同。

Meta-分析计算合并效应量的主要方法有：固定效应模型随机效应模型Meta-回归模型混合效应模型四、Meta-分析中资料的统计分析106

（一）固定效应模型（fixedeffectsmodel）

应用条件

应用该模型的前提是假设各项研究无异质性，其间效应量的差别是由于抽样误差所致。该模型的主要统计分析方法有：Peto法Mantel-Haenszel法方差倒数权重法对连续变量的统计法（一）固定效应模型（fixedeffects107

1、Peto法及其计算过程

（1）编制计算过程表及整理四格表资料观察阳性数理论频数方差观察与理论频数差每个研究—研究汇总阳性结果阴性结果总人数试验组ai

bi

N1i对照组CidiN0i合计M1iM0iTi1、Peto法及其计算过程观察阳性数理论频数方差108meta分析和系统评价109实例分析：为评价阿司匹林治疗心肌梗死的疗效，收集了5个多中心临床试验研究的资料，见下表：表25个随机试验研究的结果研究阿司匹林组对照组合计死亡存活死亡存活1495666755712392447146470715293272903227762641027301267241682585725523541216实例分析：为评价阿司匹林治疗心肌梗死的疗效，收集了5个多中心110研究观察阳性数理论频数方差a-E(a-E)2/VOR14957.5826.30-8.582.800.7224453.5425.11-9.543.630.6832729.8813.38-2.880.620.814102112.7849.30-10.782.360.8058591.2627.06-6.261.450.79合计307345.03141.15-38.0310.850.76表3Peto法计算过程及结果则Q=10.79-[(_37.78)2/140.48]=0.63，v=5-1=4，p>0.05，异质性检验无统计学意义，说明研究间效应量是同质的。研究观察阳性数理论频数方差a-E(a-E)2/VOR149111

2、Mantel-Haenszel法及其计算过程

（1）编制计算过程表项目观察理论方差ad/Tbc/TOR阳性数频数每个研究aiEaiViaidi/tibici/tiaidi/bici所有研究汇总（∑）∑ai∑Eai∑Vi∑aidi/ti∑bici/ti∑aidi/bici其中，Eai与Vi的计算方法与Peto法相同。2、Mantel-Haenszel法及其计算过程项目112（2）计算合并效应值

∑aidi/ti122.97ORMH=——————=————=0.76∑bici/ti161.01（3）计算ORMH95%可信区间

①计算ORMH的对数方差∑PiRi∑(PiSi+QiRi)∑QiSiVar(㏑ORMH)=————+——————+————2(∑Ri)22(∑Ri)(∑Si)2(∑Si)2其中：Ri=aidi/ti;Si=bici/ti;Pi=(ai+di/ti);Qi=(bi+ci)/ti

②计算ORMH95%可信区间ORMH95%CI:exp(㏑OR±1.96√∑Var)（2）计算合并效应值113（4）合并效应值ORM-H的显著性检验H0:ORM-H=1;H1:ORM-H≠1计算Χ2：

Χ2=Χ2服从df=1的Χ2分布,查表，求P值，作出判断。(㏑ORM-H

)2Var(㏑ORM-H)（4）合并效应值ORM-H的显著性检验(㏑ORM-H)2114（5）异质性检验

H0:OR1=OR2=OR3=……=ORiH1:OR1≠OR2≠OR3……≠OriQ=Q服从df=k-1的Χ2分布，查表，求P值，判断。m∑i=1Wi[㏑ORi-㏑ORM-H]2（5）异质性检验mWi[㏑ORi-㏑ORM-H]2115研究观察阳性数理论频数方差Ad/Tbc/tORi14957.5826.3022.0330.610.7224453.5425.1120.3529.890.6832729.8813.3811.9514.820.814102112.7849.3043.9054.680.8058591.2627.0624.7531.000.79合计307345.03141.15122.97161.010.76表3Mantel-Haenszel法计算过程ORMH=0.76，95%可信区间为（0.67，0.86）;异质性检验结果Q=0.63，p>0.05，无统计学意义。研究观察阳性数理论频数方差Ad/Tbc/tORi14957116

Peto法是M-H法的改良方法。它的特点（与M-H法比较）：

（1）解决了有时M-H卡方与ORMH结果不一致的问题；（2）主要用于固定效应中OR值的估计；（3）表达上较M-H法简洁，但对于观察性研究Peto法的统计效能较M-H法低；（4）系统评价数据库软件(RevMan)进行Meta分析时推荐采用Peto法。

方差倒数权重法，其实质与M-H法一样（略）。Peto法是M-H法的改良方法。它的特点（1173、对连续变量的统计分析（1）计算各研究的标准均数差值di

相当于试验组（t）与对照组（c）均数差值的标化处理过程。3、对连续变量的统计分析118meta分析和系统评价119实例：某研究者为了分析某降血脂药物的疗效，纳入分析了5个临床随机对照研究，具体结果如下表：合并标准化均数差值为0.355，其95%可信区间为（0.095，0.615）；异质性检验Q=3.96，p>0.05，无统计学意义。实例：某研究者为了分析某降血脂药物的疗效，纳入分120（二）随机效应模型（randomeffectmodel）

1、分类变量的随机效应模型（D-L法）

该统计方法又叫“DerSimionianandLaird方法”，简称D-L法。该方法的特点是允许有一定程度的异质性，因为它考虑进了各研究间可能存在的变异。在计算各研究的权重时，同时纳入了组内变异（组内方差）与组间变异（组间方差），它适用于各研究效应值存在异质性的资料。

利用该方法进行分析时，一般要求收集9篇以上的研究结果，才能得到较稳定的结果。具体计算过程：（二）随机效应模型（randomeffectmo121（1）将资料整理为四格表（2）计算各ORiORi=aidi/bici

（3）计算方差(Var㏑ORi)若资料直接给出Var㏑ORi，则可省去这一步；否则需根据四格表数据进行计算。①计算的Ei方差(Vi)Vi=m1im0in1in0iTi2(Ti-1)②计算Var㏑ORiVar㏑ORi=[]2㏑(ORi)-㏑(ORL)1.96（1）将资料整理为四格表Vi=m1im0in1in0iTi2122表4四格表资料的计算过程OR方差权重权重ln(OR)异质性每个研究研究汇总表4四格表资料的计算过程OR方差权重权重ln(OR)异质123meta分析和系统评价124表5黑素瘤与日照关系的7个病例对照研究的meta分析研究OR95%CI方差权重权重ln(OR)异质性11.300.90,1.800.0332.868.364.3921.200.60,2.300.128.501.551.7333.702.30,6.100.0616.1421.127.3542.400.80,7.300.323.142.750.1856.503.40,12.300.119.2917.4014.2561.490.97,2.320.0520.208.061.1171.601.00,2.600.0616.837.910.45合计1.881.56,2.28105.9767.1429.47表5黑素瘤与日照关系的7个病例对照研究的meta分析研125meta分析和系统评价126表6黑素瘤与日照关系的7个病例对照研究的随机效应模型研究OR95%CI方差调整权重权重ln(OR)11.300.90,1.800.030.273.330.84721.200.60,2.300.120.272.560.46733.702.30,6.100.060.273.033.96442.400.80,7.300.320.271.691.48056.503.40,12.300.110.272.634.92361.490.97,2.320.050.273.131.24871.601.00,2.600.060.273.031.424合计1.881.56,2.2819.414.353表6黑素瘤与日照关系的7个病例对照研究的随机效应模型研127注意：当异质性不明显时