度伐利尤单抗联合铂类-依托泊苷一线治疗广泛期小细胞肺癌的IIlb期研究

度伐利尤单抗联合铂类-依托泊苷一线治疗广泛期小细胞肺癌的IIlb期研究(CANTABRICO)：化疗联合度伐利尤单抗的治疗模式PhaselIIbstudyofdurvalumabplusplatinum-etoposideinfirst-linetreatmentofextensive-stagesmall-celllungcancer(CANTABRICO):treatmentpatternsofchemotherapycombinationphasewithdurvalumab142PCliffordRobinson,1

LigangXing,2HiroshiTanaka,3

SadatomoTasaka,4ShahedN.Badiyan,1

HaitamNasrallah,5

TithiBiswas,6MikhailShtivelband,7WolfgangSchuette,8AnhuiShi,9AdrianaHepner,10KarenBarrett,11JamesR.Rigas,10

HaiyiJiang,10StevenH.Lin121DepartmentofRadiationOncology,WashingtonUniversityinSt.Louis/SitemanCancerCenter,St.Louis,MO,USA;2DepartmentofRadiationOncology,ShandongCancerHospital,ShandongFirstMedicalUniversity,Jinan,ShandongProvince,China;3NiigataCancerCenterHospital,Niigata,Japan;4HirosakiUniversitySchoolofMedicineandHospital,Hirosaki,Japan;5RambamHealthCareCampus,Haifa,Israel;6DepartmentofRadiationOncology,UniversityHospitalsClevelandMedicalCenter,CaseWesternReserveUniversity,Cleveland,OH,USA;7IronwoodCancerandResearchCenters,Chandler,AZ,USA;8StädtischesKrankenhausMartha-MariaHalle-Dölau

gGmbH,Halle,Germany;9BeijingCancerHospital,Beijing,China;10AstraZeneca,Gaithersburg,MD,USA;11AstraZeneca,Cambridge,UK;12DepartmentofRadiationOncology,DivisionofRadiationOncology,TheUniversityofTexasM.D.AndersonCancerCenter,Houston,TX,USA背景小细胞肺癌（SCLC）约占所有新诊断肺癌的13%。大多数患者在诊断时是广泛期（ES），而且预后差，尽管接受了标准化疗（4-6个周期的依托泊苷（ET）联合卡铂或顺铂（PT）），5年生存率仍不到2%。CASPIAN研究显示Durvalumab（D）联合铂类-依托泊苷一线治疗ES-SCLC能提高总生存期（Paz-Ares，Lancet2019）。对于ECOGPS2分、伴有特定合并症、合并非活动期自身免疫性疾病或研究者评估能从预防性颅脑照射中获益的SCLC患者来说数据有限。因此，Durvalumab联合铂类-依托泊苷一线治疗真实临床条件下、未经选择患者的数据是一项临床未被满足的需求。研究目的这项研究将评估Durvalumab联合铂类-依托泊苷治疗广泛期小细胞肺癌在西班牙真实世界中的疗效和安全性。主要终点：durvalumab联合铂类-依托泊苷用于一线治疗的安全性；次要终点：Durvalumab联合铂类-依托泊苷用于一线治疗的疗效；Durvalumab联合铂类-依托泊苷用于一线治疗的影响；Durvalumab联合铂类-依托泊苷用于治疗广泛期小细胞肺癌的健康护理资源使用；Durvalumab联合铂类-依托泊苷用于一线治疗给患者的疾病相关症状以及健康相关生活质量（HRQoL）和PROs带来的影响；在基线、维持治疗的初期和进展期，人群的免疫和生物学特性。研究设计度伐利尤单抗+铂类-依托泊苷一线治疗广泛期小细胞肺癌患者的IIIb期、单臂、多中心临床试验（NCT04712903）原本预计在6个月内，在西班牙的30个中心招募85例患者。实际在最终参与的35个中心中的31个中心，纳入了101例患者作为样本NCT04712903/EudraCT：2020-002328-35在4-6周期间度伐利尤单抗(1500mg)，d1，q3w；然后q4w直到PD顺铂(75-80mg/m2)或卡铂(AUC5)，d1，q3w，4-6周期依托泊苷(80-100mg/m2)，d1，q3w，4-6周期主要终点：安全性(≥3级AE的发生率，imAE)次要终点：PFS、OS、ORR、DOR、6/12个月PFS、6/12/18个月OS、12个月DOR、TTD、安全性和耐受性、PRO&健康护理资源的使用初治ES-SCLC，包括至少6个月未接受治疗后疾病进展的LS-SCLCWHOPS0-2可以接受含铂一线治疗允许无症状或经治后稳定的脑转移患者足够的血液学和器官功能预期寿命>12周体重>30kg度伐利尤单抗+PT-ET，q3w，4-6周期度伐利尤单抗q4w，直至疾病进展随访总生存期血液样本：1,2&3肿瘤样本：1&3123患者疾病特征2020年12月-2021年4月期间，入组101例患者。在数据截止日期(2022年2月28日)22例患者仍在接受度伐利尤单抗治疗患者疾病特征CANTABRICON(%)CASPIAN（N=265）N(%)年龄，中位值(最小，最大)<65岁≥65岁65（48-84）44（44）57（56）62（58-68）167（62）101（38）性别女性男性33（33）68（67）78（29）190（71）吸烟情况当前既往从未46（46）53（52）2（2）120（45）126（47）-ECOG体能状态01231（31）64（63）6（6）99（37）169（63）-CNS转移11（11）28（10）肝转移33（33）108（40）治疗暴露情况治疗暴露CANTABRICON(%)CASPIANN(%)接受铂类治疗卡铂顺铂90（87）13（13）208（78）65（25）铂-依托泊苷的周期，中位值（IQR）4（4-6）4（4-4）患者接受≥4周期85（84）230（87）患者接受≥5周期40（40）3（1）度伐利尤单抗剂量，中位值（IQR）8（5-11）7（6-11）*33例患者(33%)在CANTABRICO研究接受6周期的PT-ET化疗结束原因N(%)完成化疗77（76）死亡8（8）研究者决定7（7）不可接受的毒性5（5）非相关的不良事件2（2）疾病进展1（1）知情撤回1（1）治疗修改及原因N（%）中断推迟减少度伐利尤单抗NHTHTNR8（100）8（100）--89（100）51（57.3）16（18.0）22（24.7）----依托泊苷NHTHTNR10（100）7（70.0）1（10.0）2（20.0）97（100）19（19.6）55（56.7）23（23.7）28（100）4（14.3）18（64.3）6（21.4）铂类NHTHTNR2（100）2（100）--93（100）18（19.4）52（55.9）23（24.7）37（100）5（13.5）22（59.5）10（27.0）NHT：非血液学毒性；HT：血液学毒性；NR:不相关的原因客观缓解最佳缓解CANTABRICO*，#N(%)CASPIANN(%)完全缓解4（4）6（2）部分缓解48（48）176（66）疾病稳定s33（33）20（7）疾病进展8（8）32（12）未评估8（8）3（1）客观缓解52（52）182（68）未确认的客观缓解72（71）213（79）临床获益率85（84）196（83）*肿瘤评估是按照当地标准做法进行的，但最长间隔为12周sCANTABRICO仅包括未确认的PR；CASPIAN所有显示的缓解均已确认#4例患者死亡，3例未评估所有病灶，1例因AE停药不良事件AEs*（N，%）全部3-4级乏力61（60）4（4）贫血47（47）22（22）中性白细胞减少33（33）20（20）呼吸困难28（28）3（3）便秘25（25）1（1）脱发24（24）-腹泻20（20）-咳嗽15（15）-血小板减少14（14）9（9）背痛14（14）-发热14（14）1（1）恶心14（14）-关节痛12（12）-甲状腺功能减退11（11）-呕吐11（11）2（2）食欲下降11（11）1（1）*发生频率为>10%的AEs；5级AEs：肺炎(1例)，呼吸道感染(1例)，脓毒症(2例)，颅内出血(1例)，免疫介导神经系统紊乱(1例)，心脏呼吸骤停(1例)和咯血免疫介导的不良事件IMAE（N，%）全部3-5级甲状腺功能减退10（10）-肺炎4（4）3（3）甲状腺功能亢进2（2）-皮疹1（1）1（1）垂体炎1（1）-肾炎1（1）-神经系统紊乱1（1）1（1）神经系统副肿瘤综合征1（1）1（1）5级IM