药物代谢动力学(0909)课件

第三章药物代谢动力学第三章药物代谢动力学1本章内容1、药物的吸收2、药物分布3、药物代谢4、药物排泄5、给药途径6、药物计量控制本章内容1、药物的吸收2与生物体内的靶点具有强烈相互作用的药物，并不能保证这些药物具有良好的临床活性，药物在进入生物体内的吸收、分布、代谢和消除也极大地影响药物活性的发挥。研究药物在生物体内这些过程的科学称为药物代谢动力学。与生物体内的靶点具有强烈相互作用的药物，并不能保证这些药物具35的原则多数口服有效的药物，相对分子量低于500，lgP<5,具有不多于5个氢键供体和10个氢键受体基团。在新药研究中，尽早地考虑药物代谢动力学性质是非常明智的，因为如果药物不能有效地到达作用靶点，那么要获得良好的疗效是不可能的。5的原则多数口服有效的药物，相对分子量低于500，lgP<4一、药物的吸收口服药物要达到特定的靶点必须经过肠壁才能进入血液。透皮吸收的药物通过皮肤直接进入血液系统，栓剂通过黏膜进入血液。肌肉注射通过扩撒进入肌肉组织的血管静脉注射直接进入血液系统。气雾剂通过肺部的毛细血管进入血液系统。一、药物的吸收口服药物要达到特定的靶点必须经过肠壁才能进入血5多数的口服药物是在小肠上被吸收的，必须经过肠壁才能进入血液。如果药物的分子量较低（<200），那么能够挤进肠壁间的小空隙中穿过；而对于分子量较大的药物（>200），则需要两次穿过肠道细胞膜才能进入血液。多数的口服药物是在小肠上被吸收的，必须经过肠壁才能进入血液。6细胞膜细胞膜：主要成份由磷脂，构成的双分子层，厚度约80A。磷脂酰胆碱细胞膜细胞膜：主要成份由磷脂，构成的双分子层，厚度约80A。7药物的疏水性由于细胞膜的表面是亲水性的，而内部是疏水性的，因此一种药物要通过肠道细胞膜，需要在亲水性和疏水性之间有一个平衡，这是”5”的原则的理论基础。药物的疏水性由于细胞膜的表面是亲水性的，而内部是疏水性的，因8少数强极性的药物能够被肠道吸收，是因为它们与体内载体蛋白的靶分子结构类似，而被偷运进入细胞。有时药物特意被设计成强极性的，以便留在肠道内，治疗肠道的细菌感染。少数强极性的药物能够被肠道吸收，是因为它们与体内载体蛋白的靶9二、药物的分布二、药物的分布101、进入血液：药物被吸收进入血液后，随血液进行循环，在很短时间内到达全身的各个器官和组织（一分钟左右）。虽然药物在血液中是平均分布的，但在全身的分布是不均匀的，因为某些器官的血液流量高于其他的器官。1、进入血液：112、分布到器官和组织药物从毛细血管离开，进入人体组织和器官周围的含水体液中。毛细血管壁非常薄，由单层密集排列的细胞构成，细胞间有90－150A的空隙，药物分子很易于通过。2、分布到器官和组织123、分布到细胞药物到达组织和器官周围的体液后，如果靶点位于细胞膜上，则马上产生作用；如果靶点位于细胞内，则还需要穿过细胞膜进入细胞，或者被载体蛋白转运进入细胞。3、分布到细胞134、其他因素的影响疏水性较强的药物容易被脂肪组织大量吸收而从血液中清除，带电荷的药物容易与各种大分子（蛋白质、核酸、多糖等）结合从血液中清除。药物也能够与血液中的血浆蛋白结合。因此服用的药物一般只有很小的部分到达目标靶点，产生治疗作用。4、其他因素的影响145、血－脑屏障向大脑供血的毛细血管壁由排列特别紧密的细胞构成，细胞间没有空隙，并且毛细血管的外部被一层脂肪覆盖。因此进入大脑的药物需要较高的脂溶性，才能穿过脂肪层和毛细血管的细胞膜。5、血－脑屏障156、胎盘屏障胎盘屏障将母亲的血液和胎儿分开，但母亲的血液为胎儿提供营养物质和运走废物。脂溶性的药物最容易通过此屏障。化学药物，如乙醇、烟碱或可卡因等均能够进入胎儿的供血系统。6、胎盘屏障16三、药物代谢和失活药物代谢是指药物在体内经历的化学变化。一般是经一些酶促化学反应，生成比原药具有较大的极性和水溶性的产物，利于被排泄或和与一些内源性物（如葡萄糖醛酸，谷胱甘肽）结合而促进排泄速率。

三、药物代谢和失活药物代谢是指药物在体内经历的化学变化17代谢并不全是去毒，有时代谢可使原药生成具有生物活性物质，从而发生更好的疗效或者产生更强的毒性。代谢并不全是去毒，有时代谢可使原药生成具有生物活性物质18参与药物代谢的酶主要存在于肝脏中，少数存在于肠道和供血系统中。药物的代谢反应可以分为I相代谢和II相代谢。参与药物代谢的酶主要存在于肝脏中，少数存在于肠道和供血系统中191、I相代谢

通常包括将极性的基团引入药物中，或者对现有的基团进行增加极性的修饰。氧化反应在I相代谢中特别重要，这些反应主要由肝脏中的P450氧化酶系所催化。1、I相代谢20氧化反应1.芳烃羟基化苯巴比妥引入羟基，得相应的酚类，优先发生在芳环的对位。地西泮氧化反应1.芳烃羟基化苯巴比妥引入羟基，得相应的酚类，优先212.侧链脂烃基羟基化甲丙胺酯3.O、S－去烃基作用可待因吗啡2.侧链脂烃基羟基化甲丙胺酯3.O、S－去烃基作用224.N－去烃基作用丙米嗪CH3CH2OHCH3CHOCH3COOH5.醇脱氢（氧化）4.N－去烃基作用丙米嗪CH3CH2OHCH323还原反应还原是生物体内十分重要的生物转化过程，在肝内存在许多酶，可以还原醛，酮、硝基、偶氮、碳碳双键等。1.醛酮还原成醇Cl3CCHO

Cl3CCH2OH醋磺已脲还原反应还原是生物体内十分重要的生物转化过程，在肝内存在许多243.偶氮还原断裂百浪多息磺胺氯霉素2.硝基还原成氨基3.偶氮还原断裂百浪多息磺胺氯霉素2.硝基还原成氨基25酯和酰胺在酶催化下水解，产生水溶性的羧酸、醇和氨。普鲁卡因青霉素类水解反应酯和酰胺在酶催化下水解，产生水溶性的羧酸、醇和氨。普鲁卡因青26在甲基化转移酶催化下进行，对一些儿茶酚胺的灭活代谢起着重大的作用，其它含N、O、S的基团都能进行甲基化在甲基化转移酶催化下进行，对一些儿茶酚胺的灭活代谢起着重大的27乙酰化芳伯胺药物在代谢时大都被乙酰化结合，一般药物经N-乙酰化代谢后，生成无活性或毒性较小的产物。磺胺嘧啶乙酰化芳伯胺药物在代谢时大都被乙酰化结合，一般药物经N-乙酰282、II相代谢II相代谢是将药物或药物经I相代谢生成的代谢产物与特定的内源性组分连接起来。参与这一反应的内源性物质经常是甘氨酸、谷氨酰胺、葡萄糖醛酸和硫酸。2、II相代谢II相代谢是将药物或药物经I相代谢生成的代谢产29II相代谢的产物一般具有很高的水溶性，更容易通过尿液和胆汁排泄出去。经胆汁排泄的轭合物在肠内易发生酶促水解，游离出的药物又可被肠重吸收，使药物在体内保持的时间较长。II相代谢的产物一般具有很高的水溶性，更容易通过尿液和胆汁排30（1）葡萄糖醛酸轭合：C6H9O6能与含羟基、羧基、氨基、巯基的小分子结合，成O-、N-、S-苷键（1）葡萄糖醛酸轭合：C6H9O6能与含羟基、羧基、氨基、31（3）硫酸轭合：H2SO4（2）甘氨酸轭合：H2NCH2COOH含酚羟基的内源性化合物（代谢物）的一个重要的代谢途经：（3）硫酸轭合：H2SO4（2）甘氨酸轭合：H2NCH2C32四、药物排泄肝脏肾Ⅰ相反应Ⅱ相反应药物(脂溶性)代谢物(水溶性)尿胆汁代谢物(水溶性)肠肝循环药物及其代谢产物能够通过一系列的途径从体内被清除，包括经肾脏、肺、皮肤和胆管，其中经肾脏以尿液的形式排除最为重要。四、药物排泄肝脏肾Ⅰ相反应Ⅱ相反应药物代谢物尿胆汁代谢物肠肝33肾脏排泄：肾脏是药物及其代谢产物的主要排泄途径。肾脏过滤出血液中的废弃化学物质，将它们排出到尿液中。肾脏排泄：肾脏是药物及其代谢产物的主要排泄途径。肾脏过滤出血34肾脏排泄肾脏排泄35肺部排泄：挥发性和气态的药物，经从肺部的毛细血管中被排出，扩散到气囊，然后被呼出。胆管排泄：少数药物能够通过胆汁被排入肠道，在此部分被重新吸收，进入血液循环。其他途径：药物有10％～15％的部分被汗液带走，也可以通过唾液和乳汁被排泄。肺部排泄：挥发性和气态的药物，经从肺部的毛细血管中被排出，扩36五.给药途径

给药是将一种药物引入人体内的方法。采用何种给药方法取决于药物的物理化学性质、在体内的药物动力学性质和靶器官的位置。五.给药途径给药是将一种药物引入人体内的方法。采用37常用的给药途径1、口服给药2、黏膜给药3、吸入给药4、局部给药5、直肠给药6、注射给药7、注射泵给药常用的给药途径1、口服给药38（1）口服给药最方便的给药方法，但是对药物的物理化学性质要求最高。口服的药物必须耐受胃酸的破坏、不被胃肠道的消化酶所分解、具有恰当的亲水/疏水比，以便穿过肠壁进入血液。（1）口服给药最方便的给药方法，但是对药物的物理化学性质要求39（2）黏膜给药药物直接通过口腔或舌下的黏膜被吸收避免消化道的破坏，并且能迅速进入血液。（3）吸入给药气态或低沸点的药物，如全身麻醉药物乙醚、氯仿等。部分靶点在肺部的药物，如抗哮的药物。（2）黏膜给药药物直接通过口腔或舌下的黏膜被吸收避免消化道的40（4）局部给药多数的皮肤用药或者一些高脂溶性药物。（5）注射给药有四种方法：静脉注射、肌肉注射、皮下注射、膜内注射。药物很快进入血液，药物的血液含量更易于控制。但药物副反应可能更强、更难于控制，并且要求严格的灭菌技术。（4）局部给药多数的皮肤用药或者一些高脂溶性药物。41六、药物剂量药物在靶点周围的浓度必须达到治疗剂量，同时又必须处于安全剂量以内，药物剂量的选择需要准确的药物代谢动力学的知识。一般血液中的药物浓度（血药浓度）被用于确定药物的治疗和安全剂量水平。六、药物剂量药物在靶点周围的浓度必须达到治疗剂量，同时又必须42药物的半衰期药物的半衰期是指药物的血药浓度降低到一半时所需的时间。药物的半衰期可以从几分钟－几个月。药物的半衰期药物的半衰期是指药物的血药浓度降低到一半时所需的43稳态浓度由于药物的代谢与消除与给药基本同步发生，因此维持体内的治疗剂量需要在一定的时间内重复给药。通常药物达到稳态浓度需要6个半衰期。稳态浓度由于药物的代谢与消除与给药基本同步发生，因此维持体内44规定剂量下药物浓度波动

给药次数时间（h)最大浓度（ug/ml)最小浓度（ug/ml)101.00.5241.50.75381.750.874121.870.945161.940.976201.970.987241.980.998281.990.99规定剂量下药物浓度波动

给药次数时间最大浓度（ug/ml)最45时间－血药浓度曲线时间－血药浓度曲线46药物耐受性某些药物在重复给药后，其药效会逐步降低或消失，为达到同样的治疗效力，必须增加药物的剂量，这种现象称为药物耐受性。药物耐受性某些药物在重复给药后，其药效会逐步降低或消失，为达47耐药性产生的机制（1）药物的使用诱导体内代谢酶的增量合成，导致药物的代谢速度加快。（2）一些受体拮抗剂占据靶受体，引起细胞合成更多的受体来对抗拮抗剂的作用，因此在后续给药时需要更高的剂量。耐药性产生的机制（1）药物的使用诱导体内代谢酶的增量合成，导48第三章药物代谢动力学第三章药物代谢动力学49本章内容1、药物的吸收2、药物分布3、药物代谢4、药物排泄5、给药途径6、药物计量控制本章内容1、药物的吸收50与生物体内的靶点具有强烈相互作用的药物，并不能保证这些药物具有良好的临床活性，药物在进入生物体内的吸收、分布、代谢和消除也极大地影响药物活性的发挥。研究药物在生物体内这些过程的科学称为药物代谢动力学。与生物体内的靶点具有强烈相互作用的药物，并不能保证这些药物具515的原则多数口服有效的药物，相对分子量低于500，lgP<5,具有不多于5个氢键供体和10个氢键受体基团。在新药研究中，尽早地考虑药物代谢动力学性质是非常明智的，因为如果药物不能有效地到达作用靶点，那么要获得良好的疗效是不可能的。5的原则多数口服有效的药物，相对分子量低于500，lgP<52一、药物的吸收口服药物要达到特定的靶点必须经过肠壁才能进入血液。透皮吸收的药物通过皮肤直接进入血液系统，栓剂通过黏膜进入血液。肌肉注射通过扩撒进入肌肉组织的血管静脉注射直接进入血液系统。气雾剂通过肺部的毛细血管进入血液系统。一、药物的吸收口服药物要达到特定的靶点必须经过肠壁才能进入血53多数的口服药物是在小肠上被吸收的，必须经过肠壁才能进入血液。如果药物的分子量较低（<200），那么能够挤进肠壁间的小空隙中穿过；而对于分子量较大的药物（>200），则需要两次穿过肠道细胞膜才能进入血液。多数的口服药物是在小肠上被吸收的，必须经过肠壁才能进入血液。54细胞膜细胞膜：主要成份由磷脂，构成的双分子层，厚度约80A。磷脂酰胆碱细胞膜细胞膜：主要成份由磷脂，构成的双分子层，厚度约80A。55药物的疏水性由于细胞膜的表面是亲水性的，而内部是疏水性的，因此一种药物要通过肠道细胞膜，需要在亲水性和疏水性之间有一个平衡，这是”5”的原则的理论基础。药物的疏水性由于细胞膜的表面是亲水性的，而内部是疏水性的，因56少数强极性的药物能够被肠道吸收，是因为它们与体内载体蛋白的靶分子结构类似，而被偷运进入细胞。有时药物特意被设计成强极性的，以便留在肠道内，治疗肠道的细菌感染。少数强极性的药物能够被肠道吸收，是因为它们与体内载体蛋白的靶57二、药物的分布二、药物的分布581、进入血液：药物被吸收进入血液后，随血液进行循环，在很短时间内到达全身的各个器官和组织（一分钟左右）。虽然药物在血液中是平均分布的，但在全身的分布是不均匀的，因为某些器官的血液流量高于其他的器官。1、进入血液：592、分布到器官和组织药物从毛细血管离开，进入人体组织和器官周围的含水体液中。毛细血管壁非常薄，由单层密集排列的细胞构成，细胞间有90－150A的空隙，药物分子很易于通过。2、分布到器官和组织603、分布到细胞药物到达组织和器官周围的体液后，如果靶点位于细胞膜上，则马上产生作用；如果靶点位于细胞内，则还需要穿过细胞膜进入细胞，或者被载体蛋白转运进入细胞。3、分布到细胞614、其他因素的影响疏水性较强的药物容易被脂肪组织大量吸收而从血液中清除，带电荷的药物容易与各种大分子（蛋白质、核酸、多糖等）结合从血液中清除。药物也能够与血液中的血浆蛋白结合。因此服用的药物一般只有很小的部分到达目标靶点，产生治疗作用。4、其他因素的影响625、血－脑屏障向大脑供血的毛细血管壁由排列特别紧密的细胞构成，细胞间没有空隙，并且毛细血管的外部被一层脂肪覆盖。因此进入大脑的药物需要较高的脂溶性，才能穿过脂肪层和毛细血管的细胞膜。5、血－脑屏障636、胎盘屏障胎盘屏障将母亲的血液和胎儿分开，但母亲的血液为胎儿提供营养物质和运走废物。脂溶性的药物最容易通过此屏障。化学药物，如乙醇、烟碱或可卡因等均能够进入胎儿的供血系统。6、胎盘屏障64三、药物代谢和失活药物代谢是指药物在体内经历的化学变化。一般是经一些酶促化学反应，生成比原药具有较大的极性和水溶性的产物，利于被排泄或和与一些内源性物（如葡萄糖醛酸，谷胱甘肽）结合而促进排泄速率。

三、药物代谢和失活药物代谢是指药物在体内经历的化学变化65代谢并不全是去毒，有时代谢可使原药生成具有生物活性物质，从而发生更好的疗效或者产生更强的毒性。代谢并不全是去毒，有时代谢可使原药生成具有生物活性物质66参与药物代谢的酶主要存在于肝脏中，少数存在于肠道和供血系统中。药物的代谢反应可以分为I相代谢和II相代谢。参与药物代谢的酶主要存在于肝脏中，少数存在于肠道和供血系统中671、I相代谢

通常包括将极性的基团引入药物中，或者对现有的基团进行增加极性的修饰。氧化反应在I相代谢中特别重要，这些反应主要由肝脏中的P450氧化酶系所催化。1、I相代谢68氧化反应1.芳烃羟基化苯巴比妥引入羟基，得相应的酚类，优先发生在芳环的对位。地西泮氧化反应1.芳烃羟基化苯巴比妥引入羟基，得相应的酚类，优先692.侧链脂烃基羟基化甲丙胺酯3.O、S－去烃基作用可待因吗啡2.侧链脂烃基羟基化甲丙胺酯3.O、S－去烃基作用704.N－去烃基作用丙米嗪CH3CH2OHCH3CHOCH3COOH5.醇脱氢（氧化）4.N－去烃基作用丙米嗪CH3CH2OHCH371还原反应还原是生物体内十分重要的生物转化过程，在肝内存在许多酶，可以还原醛，酮、硝基、偶氮、碳碳双键等。1.醛酮还原成醇Cl3CCHO

Cl3CCH2OH醋磺已脲还原反应还原是生物体内十分重要的生物转化过程，在肝内存在许多723.偶氮还原断裂百浪多息磺胺氯霉素2.硝基还原成氨基3.偶氮还原断裂百浪多息磺胺氯霉素2.硝基还原成氨基73酯和酰胺在酶催化下水解，产生水溶性的羧酸、醇和氨。普鲁卡因青霉素类水解反应酯和酰胺在酶催化下水解，产生水溶性的羧酸、醇和氨。普鲁卡因青74在甲基化转移酶催化下进行，对一些儿茶酚胺的灭活代谢起着重大的作用，其它含N、O、S的基团都能进行甲基化在甲基化转移酶催化下进行，对一些儿茶酚胺的灭活代谢起着重大的75乙酰化芳伯胺药物在代谢时大都被乙酰化结合，一般药物经N-乙酰化代谢后，生成无活性或毒性较小的产物。磺胺嘧啶乙酰化芳伯胺药物在代谢时大都被乙酰化结合，一般药物经N-乙酰762、II相代谢II相代谢是将药物或药物经I相代谢生成的代谢产物与特定的内源性组分连接起来。参与这一反应的内源性物质经常是甘氨酸、谷氨酰胺、葡萄糖醛酸和硫酸。2、II相代谢II相代谢是将药物或药物经I相代谢生成的代谢产77II相代谢的产物一般具有很高的水溶性，更容易通过尿液和胆汁排泄出去。经胆汁排泄的轭合物在肠内易发生酶促水解，游离出的药物又可被肠重吸收，使药物在体内保持的时间较长。II相代谢的产物一般具有很高的水溶性，更容易通过尿液和胆汁排78（1）葡萄糖醛酸轭合：C6H9O6能与含羟基、羧基、氨基、巯基的小分子结合，成O-、N-、S-苷键（1）葡萄糖醛酸轭合：C6H9O6能与含羟基、羧基、氨基、79（3）硫酸轭合：H2SO4（2）甘氨酸轭合：H2NCH2COOH含酚羟基的内源性化合物（代谢物）的一个重要的代谢途经：（3）硫酸轭合：H2SO4（2）甘氨酸轭合：H2NCH2C80四、药物排泄肝脏肾Ⅰ相反应Ⅱ相反应药物(脂溶性)代谢物(水溶性)尿胆汁代谢物(水溶性)肠肝循环药物及其代谢产物能够通过一系列的途径从体内被清除，包括经肾脏、肺、皮肤和胆管，其中经肾脏以尿液的形式排除最为重要。四、药物排泄肝脏肾Ⅰ相反应Ⅱ相反应药物代谢物尿胆汁代谢物肠肝81肾脏排泄：肾脏是药物及其代谢产物的主要排泄途径。肾脏过滤出血液中的废弃化学物质，将它们排出到尿液中。肾脏排泄：肾脏是药物及其代谢产物的主要排泄途径。肾脏过滤出血82肾脏排泄肾脏排泄83肺部排泄：挥发性和气态的药物，经从肺部的毛细血管中被排出，扩散到气囊，然后被呼出。胆管排泄：少数药物能够通过胆汁被排入肠道，在此部分被重新吸收，进入血液循环。其他途径：药物有10％～15％的部分被汗液带走，也可以通过唾液和乳汁被排泄。肺部排泄：挥发性和气态的药物，经从肺部的毛细血管中被排出，扩84五.给药途径

给药是将一种药物引入人体内的方法。采用何种给药方法取决于药物的物理化学性质、在体内的药物动力学性质和靶器官的位置。五.给药途径给药是将一种药物引入人体内的方法。采用85常用的给药途径1、口服给药2、黏膜给药3、吸入给药4、局部给药5、直肠给药6、注射给药7、注射泵给药常用的给药途径1、口服给药86（1）口服给药最方便的给药方法，但是对药物的物理化学性质要求最高。口服的药物必须耐受胃酸的破坏、不被胃肠道的消化酶所分解、具有恰当的亲水/疏水比，以便穿过肠壁进入血液。（1）口服给药最方便的给药方法，但是对药物的物理化学性质要求87（2）黏膜给药药物直接通过口腔或舌下的黏膜被吸收避免消化道的破坏，并且能迅速进入血液。（3）吸入给药气