经验性抗菌药物治疗的原则与策略

2022/11/29GONGLU1经验性抗菌药物治疗的原则与策略天津医科大学总医院巩路

感染！诊断！治疗！感染性疾病的诊断仍然是一个难题病原学诊断是最重要的依据但是临床经常是没有病原学之前就开始治疗----经验性抗菌药物治疗推断病原体--迫不得已，但是非常重要推断感染部位--同样重要----社区获得性感染----医院获得性感染----时机性感染

Evolvingbacterialtherary2022/11/29GONGLU4肠球菌属MRSAMRSE万古霉素VREVRSAVRSE使用增加G+球菌问题产ESBLs克雷白菌属大肠杆菌碳青霉烯类使用增加金属酶卡巴配能酶绿脓杆菌耐药不动杆菌耐药G-杆菌问题真菌感染过去10年抗生素应用变化所带来的严重的耐药问题2022/11/29GONGLU5阻断耐药性的“恶性循环〞感染合理治疗临床治愈细菌消除不合理

治疗细菌未消除传播选择耐药菌耐药性

增加2022/11/29GONGLU6什么是经验性抗菌药物治疗

〔empirictherapy〕根据某类〔种〕疾病感染病原谱及其流行病学分布规律以及临床病情的严重程度、患者的免疫状态，感染所发生的区域，结合当地细菌耐药情况、抗菌药物的作用原理及药代动力学知识、临床循征医学证据等对患者在没有获得病原学诊断之前所进行的抗菌药物治疗2022/11/29GONGLU7为什么要采取经验性抗菌药物治疗临床微生物诊断技术开展滞后某些部位的感染非创伤性手段难以获得无污染或有价值的诊断标本临床感染本身的复杂性和某些不确定性为改善预后，任何感染(尤其重症感染)应尽可能及早给与经验性抗菌治疗2022/11/29GONGLU8病原学诊断中存在的问题不重视，送检率低标本采集不标准实验室设备和技术落后，观念陈旧临床与实验室缺少沟通临床医师不会分析细菌培养和药敏报告不能区分定植与感染2022/11/29GONGLU9经验治疗理想抗生素的要求广泛覆盖相关的致病菌在缺乏明确的病原学诊断的情况下尽可能覆盖病原菌杀菌而不是抑菌靶组织治疗浓度高细胞内杀菌的治疗浓度高耐受性和平安性好应用方便2022/11/29GONGLU10掌握每一种抗菌药物的特性正确评价每一个临床应用的抗菌药物包括最新的抗菌药物熟悉每一抗菌药物的抗菌活性依赖于抗菌药物的PK/PD－组织穿透性脂溶性/蛋白结合率/分子量组织分布/细胞内体内特殊生理屏障耐药性－参考细菌流行病学资料/依靠当地资料平安性－药物本身/制剂/工艺/杂质费用/效益－因治疗失败或副作用导致重新治疗费用更高2022/11/29GONGLU11抗菌药物的分类

青霉素类头孢菌素类

β-内酰胺类------单环菌素类抗生素-----------氨基糖苷类头霉素类大环内酯类碳青霉烯类四环素类酶抑制剂类抗菌药---利福霉素类糖肽类合成抗细菌药------喹诺酮类合成抗菌药-------

合成真菌药---------氟康唑2022/11/29GONGLU12熟悉不同部位感染的病原菌与病原体有关的感染分类社区获得性感染--传染性疾病医院获得性感染--耐药性细菌、多重耐药菌免疫功能低下患者感染--时机性感染社区常见细菌感染性疾病2022/11/29GONGLU15社区常见细菌感染性疾病

急性细菌性上呼吸道感染急性细菌性下呼吸道感染消化道感染及腹腔感染尿路感染皮肤及软组织感染败血症及感染性心内膜炎细菌性脑膜炎及脑脓肿2022/11/29GONGLU16

CAP初始经验性抗感染治疗建议不同人群常见病原体初始经验性治疗的抗菌药物选择青壮年、无基础疾病患者肺炎链球菌、肺炎支原体、流感嗜血杆菌、肺炎衣原体等（1）青霉素类（阿莫西林、青霉素等）；（2）多西环素（强力霉素）；（3）大环内酯类；（4）第一代或第二代头孢菌素（头孢克洛）；（5）呼吸喹诺酮类（如左旋氧氟沙星、莫昔沙星等）老年人或有基础疾病患者肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、需氧革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌等（1）第二代头孢菌素（头孢克洛、头孢呋辛、头孢丙烯、等）单用或联合大环内酯类；（2）β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂（如阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦）单用或联合大环内酯类；（3）呼吸喹诺酮类需入院治疗、但不必收住ICU的患者肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、混合感染、需氧革兰阴性菌、金黄色葡萄球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、呼吸道病毒等（1）第二代头孢菌素单用或联合静脉注射大环内酯类；（2）呼吸喹诺酮类；（3）β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂（如阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦）单用或联合静脉注射大环内酯类；（4）头孢噻肟、头孢曲松单用或联合静脉注射大环内酯类2022/11/29GONGLU17不同人群常见病原体初始经验性治疗的抗菌药物选择需入住ICU的重症患者A组：无铜绿假单胞菌感染危险因素肺炎链球菌、需氧革兰阴性杆菌、嗜肺军团菌、肺炎支原体、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌等（1）头孢曲松或头孢噻肟联合静脉注射大环内酯类；（2）静脉注射呼吸喹诺酮类联合氨基糖苷类；（3）静脉注射β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂（如阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦）联合静脉注射大环内酯类；（4）厄他培南联合静脉注射大环内酯类B组：有铜绿假单胞菌感染危险因素A组常见病原体+铜绿假单胞菌（1）具有抗假单胞菌活性的β-内酰胺类抗生素（如头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦，亚胺培南、美罗培南等）联合静脉注射大环内酯类，必要时还可以同时联用氨基糖苷类；（2）具有抗假单胞菌活性的β-内酰胺类抗生素联合静脉注射喹诺酮类；（3）静脉注射环丙沙星或左旋氧氟沙星联合氨基糖苷类CAP初始经验性抗感染治疗建议社区获得性和手术后腹腔感染的病原学比较社区获得性(203)术后(100)大肠埃希菌78%53%克雷伯菌属13%14%铜绿假单孢菌13%21%变形杆菌属6%25%肠杆菌属4%10%不动/枸橼酸/沙雷菌属3%7%MRSA1%24%肠球菌faecalis13%19%肠球菌faecium13%19%类杆菌属73%13%念珠菌属2%20%IDSA/SIS/ASM/SIDP

指南推荐腹腔感染的抗感染治疗轻中症感染(社区/医院早期）重症（医院中晚期）头孢菌素为基础头孢唑林或头孢呋新＋甲硝唑三代头孢＋甲硝唑碳青霉烯为基础厄他培南亚胺培南美罗培南喹诺酮为基础左氧,环丙,莫西＋甲硝唑*环丙+甲硝唑-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂氨苄西林/舒巴坦哌拉西林/他坐巴坦*

Ongoingtrialswithmoxifloxacinalonenoted免疫功能低下感染〔时机性感染〕2022/11/29GONGLU22二重感染高危患者在增多AIDS人口老龄化自身免疫性疾病的增多恶性肿瘤和血液系统疾病患者生存期的延长器官移植技术的开展干细胞移植技术的开展与应用免疫抑制剂和放、化疗的广泛应用抗菌药物的广泛应用病例2-免疫功能低下获得性感染患者男，20岁，SLE3年，发热伴右侧胸痛1月于2021年3月24日入院入院前1月患者无明显诱因出现发热，以中高热为主，伴右侧胸痛，无咳嗽、咳痰及喘憋入院前3周发现皮下硬结，进行性增多，以上背部、右上肢及左膝关节外上侧为著，硬结逐渐软化、破溃，形成窦道就诊于北京某医院，行胸部X线检查，提示右肺大叶性肺炎。给予强的松60mg/日、骁悉750mg2次/日，及静脉头孢曲松钠抗感染治疗1周〔具体剂量不详〕，体温逐渐降至正常，胸痛减轻，停药3天后，患者再次出现发热，体温最高达40℃，伴有明显畏寒、寒战，且右侧胸痛加重，为求进一步诊治收住我科病例2-免疫功能低下获得性感染入院查体：体温37.3℃，右上肢三角肌处可及8×6㎝皮下硬结，质硬，压痛明显，外表皮肤无破溃；左膝关节外上皮肤破溃，外表少量脓性分泌物，皮下窦道深约2.5㎝双肺呼吸音低，以右侧为著，心脏〔-〕，腹部〔-〕抗核抗体1：400斑点型，抗Sm抗体〔+〕，抗双链-DNA抗体〔-〕，抗SSA抗体〔+〕，抗U1-RNP抗体〔+〕，抗Acl〔-〕,抗ANCA〔-〕胸部CT：①右肺门周围大片实变影，考虑感染性病变；②两侧胸腔积液，胸膜增厚，右侧叶间包裹性积液；③少量心包积液。病例2-免疫功能低下获得性感染诺卡菌感染病例3-免疫功能低下获得性感染患者，女性，58岁，主因发热、头痛、流脓血涕、咳痰、血尿2月，多关节痛1月于第一次入院。入院前2月无明显诱因出现发热，体温波动于38.5℃左右，最高体温40℃，午后为著，伴头痛、鼻塞、流脓血涕、咳嗽、咯白痰，痰中带血，伴尿色红，不伴关节疼痛、皮疹、口腔溃疡、盗汗等。鼻内窥镜检查并取组织活检示“慢性炎症〞，胸CT报告“双肺结节影〞，尿常规示：潜血3+，血c-ANCA(+)、抗PR3(+)，予以甲强龙40mg/d治疗14天后改为美卓乐40mg/d服用1月，逐渐减量为美卓乐24mg/d、强的松10mg/d×1周，病症明显好转。病例3-免疫功能低下获得性感染患者因“右季肋部疼痛半月〞于第二次入院。激素+环磷酰胺治疗约3个月后无明显诱因出现右季肋部疼痛，吸气时为著，伴咳嗽、咳黄痰，量少，无痰中带血；伴活动后喘息；泡沫尿、尿急；左髋关节疼痛，行走时明显，关节部位无明显红、肿、热；右季肋部无压痛，无发热等。1周前，双足出现散在斑片状皮疹，与皮面相平，按压褪色，无疼痛及瘙痒。病例3-免疫功能低下获得性感染2021-6-22胸CT2021-8-19胸CT病理：霉菌性肺炎伴广泛干酪样坏死：异物肉芽肿形成伴纤维化，可见坏死性血管炎伴小脓肿形成，六胺银和PAS染色可见较多大小不等阳性圆形小体，考虑为Wegener肉芽肿，继发球孢子菌性肺炎。病例3-免疫功能低下获得性感染病例4-免疫功能低下获得性感染

艾滋病合并卡氏肺孢子菌感染病例4-免疫功能低下获得性感染HIV的并发症与淋巴细胞数值的关系医院常见细菌感染性疾病2022/11/29GONGLU34医院常见细菌感染性疾病急性细菌性下呼吸道感染呼吸机相关性肺炎手术切口感染血流及导管相关性感染消化道感染尿路感染中枢神经系统感染二重感染2022/11/29GONGLU35无危险因素患者抗生素的经验性治疗可能病原体肺炎链球菌流感嗜血杆菌甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌G-肠杆菌(敏感)

肠杆菌属 大肠杆菌 克雷伯菌属 变形杆菌属 沙雷氏菌属推荐抗生素头孢三嗪或左氧、莫西、环丙或氨苄西林/舒巴坦或厄他培南ATS.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-4162022/11/29GONGLU36可能病原体铜绿假单胞菌ESBL(+)肺炎克雷伯菌不动杆菌属耐甲氧西林的金黄色葡球菌嗜肺军团菌治疗具抗假单胞活性的头孢菌素(头孢吡肟,头孢他定)

或具抗假单胞活性的碳青霉烯类抗生素(亚胺培南,美罗培南)或哌拉西林/他唑巴坦+环丙沙星/左氧氟沙星或氨基糖苷类利奈唑林或万古霉素MDR病原体感染高危患者

抗生素的初始经验治疗ATS.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-4162022/11/29GONGLU37医院获得性肺炎的病原早期中期晚期135101520链球菌流感杆菌金葡菌MRSA肠杆菌肺克，大肠绿脓杆菌不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌入院天数血流感染血流感染是第13位引起死亡的原因血流感染的死亡率为78%〔过去20年〕美国医院血流感染的发病率为25000/年ICU血流感染的影响死亡率为35%，延长住院天数?24天，每治疗1例患者需要支付医疗费用?40000美元MonthlyVitalStatisticsReport1995;43:5-7.PittetD.Prevention&ControlofNosocomialInfections,3rded.1997:711-769.PittetDetal.JAMA1994;271:1598-1601.败血症的主要病原菌及其伴随情况病原感染源及可能的入侵途径发病场所备注表葡等凝固酶阴性葡萄球菌静脉留置导管，体内人工装置医院医院内获得者多为甲氧西林耐药金葡菌外科伤口，蜂窝织炎疖烧伤创面感染医院或社区医院内获得者多为甲氧西林耐药肠球菌属尿路感染，留置导尿管腹膜透析伴腹膜炎泌尿生殖系统手术或操作后医院或社区肺炎链球菌社区获得性肺炎社区败血症的主要病原菌及其伴随情况病原感染源及可能的入侵途径发病场所备注大肠埃希菌尿路感染，腹腔，胆道感染，生殖系统感染社区多于医院肺炎克雷伯菌等克雷伯菌属下呼吸道感染，腹腔，胆道感染医院多于社区医院感染者耐药程度高肠杆菌属、柠檬酸菌属、沙雷菌属等肠杆菌科下呼吸道感染，人工呼吸装置，泌尿生殖系统，腹腔，胆道感染医院多于社区医院感染者耐药程度高不动杆菌属、铜绿假单胞菌医院获得肺炎，人工呼吸装置，复杂性尿感，留置导尿管，烧伤创面感染医院脆弱拟杆菌腹腔，盆腔感染社区或医院念珠菌属免疫缺陷（如中性粒细胞减少），广谱抗菌药物，免疫抑制剂应用，静脉留置导管，严重烧伤创面感染医院03060Time(min)Temp体温Chills寒战BloodCultures血培养BACTEREMIALEVEL菌血症的水平感染性心内膜炎由细菌、真菌、立克次体和病毒等所致的心瓣膜、心内膜炎症，也包括动脉内膜炎根据临床病程分为急性与亚急性两类目前主张按患者的暴露因素和病原体分类感染性心内膜炎的主要病原菌感染性心内膜炎的治疗治疗原那么:治愈本病的关键在于杀灭心内膜或心瓣膜赘生物中的病原菌尽早进行病原学检查，在给予抗菌药物前即应送血培养，获病原菌后进行药敏试验，按药敏试验结果调整抗菌治疗。根据病原选用杀菌剂，应选择具协同作用的两种抗菌药物联合应用应采用最大治疗剂量静脉给药疗程宜充足，一般4～6周；人工瓣膜心内膜炎、真菌性心内膜炎疗程需6～8周或更长，以降低复发率局部患者尚需配合外科手术治疗导管相关性血流感染(CRBSI)指留置血管内装置患者出现细菌血症或真菌血症，经外周静脉抽取血液培养至少一次结果阳性，同时伴有感染病症(如发热、寒颤和低血压)且除导管外，无其他明显的血行感染源。

O’GraduNP,AlexanderM,DellingerEPetal.Guidelinesforthepreventionofintravascularcatheterrelatedinfections.Pediatrics.2002;110(5):e51导管相关性血流感染(CRBSI)表皮葡萄球菌感染主要是由于皮肤污染引起，约占CRBSI的30%。金黄色葡萄球菌曾是CRBSI最常见的病原菌，目前约占院内血行感染的13.4%。在过去的20年里，而耐万古霉素肠球菌〔VRE〕感染的发生率也在增加。JarvisWR,EdwardsJR,CulverDHetal.NosocomialinfectionratesinadultandpediatricintensivecareunitsintheUnitedStates.NationalNosocomialInfections.SurveillanceSystem.AmJMed.1991Sep16;91(3B):185S-91SCRBSI诊断--拔除导管后培养半定量培养结果：≥15CFU定量培养结果：≥1000CFU当疑心CRBSI而拔除导管时，应同时对导管尖端及导管皮下段进行培养对于多腔导管，由于每一个导管腔都可能是CRBSI的可能的感染源，为提高阳性检出率，需对每一个导管腔进行培养，即使该导管腔为空置，也应对其进行培养CRBSI诊断--不拔除导管培养推荐意见：对所有新发生可疑中心静脉导管相关血行感染患者应取两份血标本进行培养，其中至少1份来自外周血推荐意见：同时从外周静脉和导管抽血培养，阴性结果可排除导管相关感染血管内导管相关感染的预防与治疗指南(2007)中华医学会重症医学专业委员会CRBSI诊断--不拔除导管培养外周静脉血与导管内同时取血定量培养法较为可靠假设中心静脉导管血样本菌落数>外周静脉血培养的菌落数的5倍及以上时，可诊断CRBSI由外周静脉和中心静脉导管获得的血标本，培养阳性结果时间差超过120min，推荐为特殊情况不能拔除的长期留置导管诊断导管相关性感染时使用血管内导管相关感染的预防与治疗指南(2007)中华医学会重症医学专业委员会CRBSI诊断--临床诊断具备下述任一项，提示导管极有可能为感染的来源：(1)具有严重感染的临床表现，并导管头或导管节段的定量或半定量培养阳性，但血培养阴性，除导管无其他感染来源可寻并在拔除导管48h内未用新的抗生素治疗，病症好转(2)菌血症或真菌血症病人有发热、寒战和(或)低血压等临床表现且至少两个血培养阳性(其中1个来源于外周血)，其结果为同一株皮肤共生菌(例如类白喉菌、芽孢杆菌、丙酸菌、凝固酶阴性的葡萄球菌、微小球菌和念珠菌等)，但导管节段培养阴性，且没有其他可引起血行感染的来源可寻。血管内导管相关感染的预防与治疗指南(2007)中华医学会重症医学专业委员会

我们的治疗策略？

难治性感染2022/11/29GONGLU52难治性感染诊断明确的感染诊断不明确的“感染〞2022/11/29GONGLU53感染性疾病的诊断与治疗的难点未能明确诊断的“感染〞－－是感染性疾病吗？－－感染部位？－－感染的病原体？确定的感染性疾病－－耐药病原体的感染－－特殊病原体的感染－－特殊部位的感染－－体内装置相关性感染

2022/11/29GONGLU54何谓难治性感染重症感染复杂性感染〔体内装置相关性感染〕特殊器官感染特殊病原体感染免疫功能低下合并感染器官功能障碍合并感染耐药菌感染耐药菌感染2022/11/29GONGLU562021年12家医院13259株肠杆菌科细菌耐药率抗菌药物耐药敏感亚胺培南0.899.0美罗培南0.999.0阿米卡星11.485.0头孢哌酮/舒巴坦5.881.7哌拉西林/他唑巴坦9.278.1头孢他啶2173.5头孢吡肟17.373.4庆大霉素42.555.9〔%〕抗菌药物耐药率抗菌药物耐药率产ESBL(2041株)非产ESBL(2892株)产ESBL(2041株)非产ESBL(2892株)阿米卡星23.97.9头孢吡肟38.77.7庆大霉素59.916.2头孢哌酮/舒巴坦17.65.9哌拉西林97.325.9头孢西丁23.06.3哌拉西林/他唑巴坦22.89.0亚胺培南2.13.1头孢唑林98.322.4美罗培南2.53.1头孢呋辛95.516.1厄他培南3.76.0头孢噻肟81.59.7环丙沙星42.316.6头孢他啶49.010.5复方磺胺甲噁唑71.225.7产ESBL株对β内酰胺类、FQ、氨基糖苷类、磺胺类的耐药率比非产ESBL株高，对碳青霉烯类耐药率较2021年高2021年14家医院克雷伯菌属的耐药率〔%〕

肠杆菌科细菌耐药ESBLs产ESBLs与AmpC的肠杆菌科细菌〔克雷白菌属、大肠杆菌及阴沟肠杆菌等〕---碳青霉烯类依然是强有力的药物AmpC酶2022/11/29GONGLU592021年12家医院10017株非发酵菌耐药率抗菌药物耐药敏感头孢哌酮/舒巴坦16.162.3美罗培南39.757.6阿米卡星40.056.6头孢他啶37.956.1头孢吡肟38.653.9哌拉西林/他唑巴坦41.553.8亚胺培南44.453.7环丙沙星41.152.1〔%〕2021年14家医院4912株铜绿假单胞菌耐药率2022/11/29GONGLU61非发酵菌耐药膜孔通道缺失、泵激活、产酶

能水解碳青霉烯类抗菌药物β-内酰胺酶A类获得性碳青霉烯水解酶〔2f群〕OXA23-27金属酶KPC酶到目前为止没有一类〔种〕抗菌药物对非发酵菌具100%有效2022/11/29GONGLU62细菌的多重耐药MDR(Multi-DrugResistant)PDR(Pan-drugResistant)XDR(ExtremeDrugResistant)2022/11/29GONGLU64新德里金属ß内酰胺酶-1，NDM-1

(NewDelhimetallo-ß-lactamase1)

最近英国Lancet.Inf.Dis报告，在印度、巴基斯坦和英国发现一些革兰氏阴性细菌，这些细菌由于含有“耐药基因-NDM-1〞而对多种抗菌素发生耐药，并可在细菌中广泛复制和转染，今后将可能在更多的细菌中播及，被称为“超级细菌〞。因此，引起世界的广泛和密切的注意现在全球已有170多人感染了这种超级细菌，并已漫延至美国、加拿大、澳大利亚、比利时和荷兰。在英国已有5人死亡，在比利时有1人死亡,在法国和我国香港亦有发生虽然，这种细菌对多种抗菌素耐药，目前也无特效药物。但有些抗菌素如替加环素、粘菌素，万古霉素可能有效。此外，几种抗菌素联合应用亦可能有效。由于这种细菌的产生和耐药基因突变与滥用抗菌素密切有关，因此合理使用抗菌素可能是更重要的2022/11/29GONGLU65KPC酶

〔Klebsiellaproducecarbapenem〕属于A类酶，可水解碳青霉烯类、青霉素类、头孢菌素类和氨曲南等抗生素。能够被克拉维酸抑制。1996年首先报道,在美国北卡罗来纳的肺炎克雷伯菌中发现KPC-1酶。1998-1999年在美国马里兰的肺炎克雷伯菌中发现KPC-2酶。此后KPC-2酶在世界各国的相继发现，涉及肠沙门菌、产酸克雷伯菌、阴沟、产气及其他等不同的肠杆菌科细菌。2004年在中国浙江别离到产KPC-2酶的肺炎克雷伯菌。2000